Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
Глава 2. Материалы и методы исследования
Глава 3. Результаты рандомизации и сравнительная эффективность лечения ОЛЛ двух дозовых режимов применения L-аспарагиназы
Глава 4. Токсические проявления двух дозовых режимов применения L-аспарагиназы и их анализ
Глава 5. Ремиссионная летальность на двух дозовых режимах применения L-аспарагиназы
Глава 6. Обсуждение полученных результатов
Выводы
Практические рекомендации
Список сокращений
- Результаты рандомизации и сравнительная эффективность лечения ОЛЛ двух дозовых режимов применения L-аспарагиназы
- Токсические проявления двух дозовых режимов применения L-аспарагиназы и их анализ
- Ремиссионная летальность на двух дозовых режимах применения L-аспарагиназы
Введение к работе
L-аспарагиназа (ASP), получаемая из определённых штаммов кишечной палочки (COLI-ASP), - оригинальный препарат биологического происхождения, используемый в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей с 1970 г. (Riehm Н. et al., 1980; Sallan S. et al.,1983). COLI-ASP катализирует гидролиз L-аспарагина (ASN) до L-аспартата и аммония, в результате чего создаются низкие уровни ASN в плазме и спинномозговой жидкости. В свою очередь, дефицит ASN ингибирует синтез белка в лейкемических клетках и вызывает их гибель. При этом нормальные клетки менее чувствительны к дефициту ASN из-за своей способности синтезировать его путём активации фермента аспарагин-синтетазы (Broome J.D., 1963). Вызывая выраженный противоопухолевый эффект, COLI-ASP по своему механизму действия является ферментом, а не «настоящим» цитостатиком и обладает минимальной миелотоксичностью.
Начало интенсивному изучению аспарагиназы положил в 1953 г. J.G. Kidd (Kidd J.G., 1953), но первые работы по применению COLI-ASP в лечении лейкозов и лимфом у человека появились в 1967 г. (Jones B.et al., 1977). При этом COLI-ASP применялась вначале только при лечении рецидивов лейкоза (Jones B.et al., 1977; Oetgen H.F.et al, 1970), затем появились сообщения об успешном использовании её для лечения первичного ОЛЛ (Jones B.et al., 19775).
Первоначально COLI-ASP входила в состав индукционной терапии в виде коротких 2-3- недельных курсов с интервалом в 2-3 дня, что позволило увеличить частоту достижения полных ремиссий с 85-90 до 98% детей (Pui С.Н. et al., 2006). Так, в индукции ремиссии протоколов группы BFM (Берлин-Франкфурт-Мюнстер) COLI-ASP использовалась в разовой дозе 10000 ЕД/м2 1 раз в 3 дня в количестве 8 введений (Schrappe M.etal.,1995).
Значительные достижения в оптимизации терапии COLI-ASP были сделаны благодаря исследованиям Онкологического Института Дана-Фарбер США (Dana Farber
Cancer Institute - DFCI), когда в рамках протокола 77-01 был предложен режим длительного применения COLI-ASP. Разовые дозы препарата, используемые в протоколах DFCI, были высокими и составляли 50000 ЕД/м для детей младше б лет и 25000 ЕД/м - у более старших детей, при этом COLI-ASP вводили еженедельно до достижения кумулятивной дозы доксорубицина. Оказалось, что в группе детей, получавших длительную терапию COLI-ASP, 5-летняя бессобытийная выживаемость составила 72%, в то время как в группе детей, не получавших такого лечения , только 47 %. Высокую эффективность программы авторы связывали с режимом длительного применения и большой кумулятивной дозой COLI-ASP (Silverman L.B.et al., 2000). Однако рандомизированных исследований различных дозовых режимов COLI-ASP DFCI никогда не проводил.
При использовании высоких разовых доз COLI-ASP отмечаются такие тяжёлые побочные эффекты, как упорная рвота, панкреатиты, нарушение белково-синтетической функции печени и неврологические осложнения.
В 1994 г. при фармакокинетическом мониторировании COLI-ASP фирмы MEDAC в исследованиях группы BFM было показано, что полная деплеция ASN как в плазме, так и в ликворе наблюдалась при применении COLI-ASP в дозах 10000 ЕД/м2, 5000 ЕД/м2 и даже 2500 ЕД/м , но при использовании дозы 2500 ЕД/м терапевтическая активность COLI-ASP в плазме (> 100 ЕД/л) была достигнута лишь у половины пациентов, поэтому в индукции ремиссии протоколов BFM, начиная с 1995 г., COLI-ASP стала применяться в разовой дозе 5000 ЕД/м2 (Ahlke Е. et al.,1997). Необходимо отметить, что все фармакокинетические исследования проводились на небольших группах больных без учёта различных факторов риска. В подавляющем большинстве случаев глубина и длительность деплеции ASN не сопоставлялись с результатами терапии. Несмотря на это, никаких больших контролируемых мультицентровых исследований различных дозовых режимов ASP в мире до сих пор проведено не было.
В 1991 г. при создании первого отечественного протокола для лечения ОЛЛ у детей «Москва-Берлин-91» (ALL-MB-91) (Карачунский А.И., 1997; Мякова Н.В., 1997) был использован анализ результатов исследований терапии ОЛЛ, проводимых основными кооперативными группами мира. Было решено одним из основных терапевтических компонентов в периоде консолидации сделать режим длительного применения COLI-ASP. Первоначально в московском моноцентровом пилотном исследовании в 1991-1992 гг. COLI-ASP использовалась в дозе 25000 ЕД/м2. Однако из-за высокой частоты развития панкреонекрозов и других токсических осложнений доза COLI-ASP была снижена и в консолидации протокола ALL-MB-91 использовался режим еженедельного введения COLI-ASP в дозе 10000 ЕД/м2. Длительный режим применения COLI-ASP позволил полностью отказаться от элементов высокодозной химиотерапии, при этом в мультицентровом рандомизированном исследовании эффективность нового протокола ALL-MB-91 оказалась такой же, как и модифицированного оригинального протокола ALL-BFM-90m, и между двумя протоколами не наблюдалось различий по показателям выживаемости за 9 лет наблюдения (Румянцева Ю.В., 2007).
Целью дальнейшей оптимизации терапии по протоколам серии «Москва-Берлин» в России и Беларуси являлось снижение стоимости химиотерапии и уменьшение её токсичности. Сокращение дозы COLI-ASP может значительно снизить токсичность у определённых подгрупп больных, в частности, риск развития панкреатита, осложнений со стороны центральной нервной системы (ЦНС) и, возможно, аллергических реакций без потери эффективности терапии, а также уменьшить затраты на лечение. Поэтому в рандомизированном исследовании ALL-MB-2002 было решено снизить дозу COLI-ASP в 2 раза (с 10000 ЕД/м2 до 5000 ЕД/м2) у части больных группы стандартного риска (SRG) и сравнить 2 группы больных по токсическим проявлениям, частоте возникновения рецидивов, общей (overall survival - OS), бессобытийной (event-free-survival - EFS) и безрецидивной (relapse-free survival - RFS) выживаемости.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков путём сравнительного анализа эффективности двух дозовых режимов COLI-ASP на этапе консолидации ремиссии в мультицентровом рандомизированном исследовании ALL-MB-2002.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Провести мультицентровое рандомизированное исследование применения двух дозовых режимов COLI-ASP (5000 ЕД/м и 10000 ЕД/м еженедельно) в терапии консолидации детей и подростков, больных ОЛЛ стандартной группы риска при лечении по протоколу ALL-MB-2002.
Оценить результаты рандомизации и включения пациентов в анализ.
3. Провести сравнительный анализ эффективности и исходов лечения ОЛЛ в виде
бессобытийной и безрецидивной выживаемости в зависимости от различных
клинических характеристик больных на двух дозовых режимах использования COLI-ASP.
4. Провести сравнительный анализ ремиссионной летальности и токсических
проявлений двух дозовых режимов использования COLI-ASP.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в мире проведено рандомизированное многоцентровое клиническое исследование 2 дозовых режимов использования COLI-ASP в консолидации ремиссии острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков стандартной группы риска: COLI-ASP в дозе 10000 ЕД/м2 еженедельно против COLI-ASP в дозе 5000 ЕД/м2 еженедельно.
Впервые в России проведено сравнение эффективности и результатов лечения с применением 2 дозовых режимов COLI-ASP, проведен сравнительный анализ токсических осложнений. Показано, что снижение дозы COLI-ASP в 2 раза с 10000 ЕД/м2 до 5000 ЕД/м2
у части больных стандартной группы риска не привело к ухудшению общей, бессобытийной и безрецидивной выживаемости, однако позволило уменьшить летальность в ремиссии.
Определена подгруппа больных без факторов риска, для которых уменьшение дозы
COLI-ASP с 10000 ЕД/м до 5000 ЕД/м может привести к существенному улучшению выживаемости за счёт снижения токсичности и летальности в ремиссии.
Мультифакторный регрессивный анализ по Коксу показал, что доза COLI-ASP является фактором, не оказывающим влияния на выживаемость больных с ОЛЛ.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
В клиниках, участвующих в мультицентровом клиническом рандомизированном исследовании ALL-MB-2002, использование 2 дозовых режимов COLI-ASP в консолидации
(10000 ЕД/м еженедельно и 5000 ЕД/м еженедельно) позволило снизить токсичность и летальность в ремиссии, сократить длительность нахождения ребёнка в стационаре без изменения антилейкемического эффекта терапии у части детей на дозовом режиме COLI-ASP 5000 ЕД/м2.
Результаты рандомизации и сравнительная эффективность лечения ОЛЛ двух дозовых режимов применения L-аспарагиназы
Кривые выживаемости небольшой группы пациентов (N=68) с инициальным лейкоцитозом 20 и 30 тыс/мкл в зависимости от дозы COLI-ASP представлены на рис.19. 6-летняя EFS составила 71±9% и 70±11%; р=0,96 ( рис.19А) в двух рукавах исследования. OS для больных на рукаве рандомизации 10000 ЕД/м составила - 84±7% и 91±5% на рукаве 5000 ЕД/м2, р=0,46 ( рис. 19Б), RFS в контрольной группе за 6 лет наблюдения составила 91±5%, а в экспериментальной - 78±9%, р=0,47 (рис. 19В).
Кривые выживаемости пациентов с инициальным лейкоцитозом 30 тыс/мкл в зависимости от дозы COLI-ASP представлены на рис. 20. 6-летняя EFS составила 85±6% и 73±9%; р=0,57 ( рис.20А) в двух рукавах исследования. OS для больных на рукаве рандомизации 10000 ЕД/м2 составила - 73±7% и 70±5% на рукаве 5000 ЕД/м2, р=0,73 ( рис. 20Б), RFS в контрольной группе за 6 лет наблюдения составила 75±9%, а в экспериментальной - 70±11%, р=0,62 (рис. 20В).
Кривые выживаемости пациентов с инициальными размерами селезёнка 4 см в зависимости от дозы COLI-ASP представлены на рис 21. 6-летняя EFS составила 81±3% и 82±9%; р=0,34 ( рис.21 А) в двух рукавах исследования. OS для больных на рукаве рандомизации 10000 ЕД/м2 составила 85±3% и 87±3% на рукаве 5000 ЕД/м2, р=0,22 (рис. 21 Б), RFS в контрольной группе за 6 лет наблюдения составила 87±2%, а в экспериментальной - 85±3%, р=0,84 (рис. 21В).
Выживаемость пациентов с инициальными размерами селезёнка 4 см в исследовании ALL МВ-2002 в зависимости от рукава рандомизации: А - бессобытийная выживаемость; Б - общая выживаемость; В - безрецидивная выживаемость Кривые выживаемости пациентов с инициальными размерами селезёнка 4 см в зависимости от дозы COLI-ASP представлены на рис.22. 6-летняя EFS составила 71±6% и 69±6%; р=0,64 ( рис.22А) в двух рукавах исследования. OS для больных на рукаве рандомизации 10000 ЕД/м2 составила 84±4% и 77±6% на рукаве 5000 ЕД/м2, р=0,96 ( рис. 22Б), RFS в контрольной группе за 6 лет наблюдения составила 76±6%, а в экспериментальной - 70±6%, р=0,27 (рис. 22В).
Выживаемость пациентов с ответом на 8-й день 1000 бластных клеток в крови в исследовании ALL МВ-2002 в зависимости от рукава рандомизации: А -бессобытийная выживаемость; Б - общая выживаемость; В - безрецидивная выживаемость
Кривые выживаемости пациентов с ответом на 8-й день 1000 бластных клеток в крови в зависимости от дозы COLI-ASP представлены на рис.23. 6-летняя EFS составила 80±2% и 79±3%; р=0,74 ( рис.23А) в двух рукавах исследования. OS для больных на рукаве рандомизации 10000 ЕД/м2 составила 87±2% и 84±3% на рукаве 5000 ЕД/м2, p=0,78 (рис.23Б), RPS в контрольной группе за 6 лет наблюдения составила 86±2%, а в экспериментальной - 82±3%, р=0,26 (рис.23В).
Выживаемость пациентов с ответом на 8-й день 1000 бластных клеток в крови в исследовании ALL МВ-2002 в зависимости от рукава рандомизации: А -бессобытийная выживаемость; Б - общая выживаемость; В - безрецидивная выживаемость Кривые выживаемости пациентов с ответом на 8-й день 1000 бластных клеток в крови в зависимости от дозы COLI-ASP представлены на рис.24. Подгруппы представлены небольшим количеством пациентов (N=17 и N=13 ), в связи с чем затруднена их интерпретация.Достоверных различий по уровням EFS, OS и RFS не обнаружено (24 А,Б,В) 100%
Выживаемость пациентов с ответом на 15-й день 10% бластных клеток в КМ в исследовании ALL МВ-2002 в зависимости от рукава рандомизации: А -бессобытийная выживаемость; Б — общая выживаемость; В - безрецидивная выживаемость Кривые выживаемости пациентов с ответом на 15-й день 10% бластных клеток в КМ представлены на рис. 25. 6-летние кривые EFS и OS оказались идентичными: в обоих рукавах исследования можно наблюдать достижение плато и кривые двух групп на шестом году наблюдения для EFS и OS полностью совпали: 81±3 %, р=0,39 и 85±3-4 %, р=0,16 соответственно (рис.25 А,Б). RFS в контрольной группе за 6 лет наблюдения составила 87±3%, а в экспериментальной - 84±3%, р=0,58 (рис.25 В).
Выживаемость пациентов с ответом на 15-й день 10% бластных клеток в КМ в исследовании ALL МВ-2002 в зависимости от рукава рандомизации: А бессобытийная выживаемость; Б - общая выживаемость; В - безрецидивная выживаемость Кривые выживаемости пациентов с ответом на 15-й день 10% бластных клеток в КМ в зависимости от дозы COLI-ASP представлены на рис.26. EFS за 6 лет наблюдения составила 71±6% и 69±6%; р=0,74 ( рис.26А) в двух рукавах исследования. OS для больных на рукаве рандомизации 10000 ЕД/м2 составила 84±5% и 79±5% на рукаве 5000 ЕД/м2, р=0,78 ( рис.26Б), 6-летняя RFS в контрольной группе составила 87±3% против 84±3% в экспериментальной; р=0,58 (рис.26В).
Выживаемость пациентов, получавших дексаметазон в индукции, в исследовании ALL МВ-2002 в зависимости от рукава рандомизации: А - бессобытийная выживаемость; Б - общая выживаемость; В - безрецидивная выживаемость
Кривые выживаемости пациентов, получавших дексаметазон в индукции, в зависимости от дозы COLI-ASP представлены на рис.27. EFS за 6 лет наблюдения составила 80±3% и 79±4%; р=0,39 ( рис.27А) в двух рукавах исследования. OS для больных на рукаве рандомизации 10000 ЕД/м составила 86±3% и 87±5% на рукаве 5000 ЕД/м2, р=0,13 ( рис.27Б), 6-летняя RFS в контрольной группе составила 86±3% против 81±4% в экспериментальной; р=0,80 ( рис.27В).
Выживаемость пациентов, получавших медрол 60 мг/м в индукции, в исследовании ALL МВ-2002 в зависимости от рукава рандомизации: А - бессобытийная выживаемость; Б — общая выживаемость; В - безрецидивная выживаемость
Кривые выживаемости пациентов, получавших медрол 60 мг/м в индукции, в зависимости от дозы COLI-ASP представлены на рис. 28. EFS за 6 лет наблюдения составила 77±4% и 79±4%; р=0,62 ( рис.28А) в двух рукавах исследования. OS для больных на рукаве рандомизации 10000 ЕД/м составила 85±3% и 87±3% на рукаве 5000 ЕД/м2, р=0,13 ( рис.28Б), 6-летняя RFS составила 82±4% в обеих исследуемых группах; р=Ю,99 (рис.28В).
Кривые выживаемости пациентов, получавших медрол 120 мг/м в индукции, в зависимости от дозы COLI-ASP представлены на рис.29. Подгруппы представлены небольшим количеством пациентов (N=28 и N=13 ) в связи с чем их интерпретация затруднена. Достоверных различий по уровням EFS, OS и RFS в данной подгруппе не обнаружено.
Токсические проявления двух дозовых режимов применения L-аспарагиназы и их анализ
В случае относительно легких аллергических реакций по согласованию с руководителем протокола доза COLI-ASP могла быть снижена с 10000 ЕД/м2 до 5000 ЕД/м2. В случае невозможности дальнейшего применения ASP (анафилактические реакции, бронхоспазм), согласно протоколу, показано было применение PEG- аспарагиназы в дозе 1000 ЕД/м2 1 раз в 1 неделю. В случае аллергических реакций на PEG- аспарагиназу обсуждались 2 варианта:
1. Пациент получил 12 и более введений ASP (COLI + PEG) —» в этом случае дальнейшее применение PEG -аспарагиназы просто прекращается.
2. Пациент получил менее 12 введений ASP (COLI + PEG) -» в этом случае дальнейшее применение PEG - аспарагиназы также прекращается. Вместо оставшейся консолидации с ASP и реиндукциями больной получает консолидирующую терапию высокими дозами метотрексата, и далее получает поддерживающую терапию. При этом продолжительность поддерживающей терапии удлиняется таким образом, чтобы общая длительность лечения была не менее 2 лет.
Все случаи токсических осложнений на ASP, требующих замены препарата и изменение его дозы, обсуждались лично с руководителем протокола.
При проспективном анализе токсичности двух режимов COLI-ASP, нами учитывались следующие события терапии: отмена препарата, изменение дозы ASP по медицинским причинам, замена препарата: переход на PEG, переход на HD- МТХ. Также мы проанализировали число случаев наиболее значимых с клинической точки зрения токсических осложнений COLI-ASP на двух режимах её введения: аллергические реакции, панкреатиты, тромбозы.
Из 861 пациента, вошедших в исследование, достоверно чаще приходилось изменять режим введения ASP в контрольном рукаве (5,1 %) против 1,88 % в экспериментальном рукаве исследования; р—0,019. Количество пациентов, потребовавших перехода на введения HD-MTX не отличались на 2 дозовых режимах введения ASP, при этом достоверно чаще приходилось переходить на введения PEG-ASP в контрольном рукаве исследования (1,83 % против 0,24 % при уровне р=0,0382 ). Мы также не обнаружили статистически значимых различий в частоте развития аллергических реакций (2,35% и 4,36%; р=0,15), тромбозов (0,2% только в экспериментальной группе) и панкреатитов (1,6% и 1,1%; р=0,59) на 2 дозовых режимах введения COLI-ASP. Кроме того, мы проанализировали частоту возникновения токсических эффектов COLI-ASP и причин, потребовавших изменения режима введения препарата на 2 рукавах исследования в отдельных подгруппах пациентов.
ВСЕГО пациентов 227 100% 345 100% Всего случаев изменения режима введения COLI-ASP 5 1,53% 18 5,22% 0,07 - переход на HD-MTX 4 1,22% 10 2,90% 0,21 - переход на PEG-ASP 1 0,31% 7 2,03% 0,089 - изменение дозы COLI-ASP с 10000 до 5000 Ед/м2 0 0 1 0,29% Всего случаев токсичности 11 3,36 23 6,67% 0,02 -аллергические реакции 8 2,45% 18 5,23% 0,09 -панкреатиты 3 0,92% 5 1,45% 0,78 -тромбозы 0 0% 0 0 В таблице 12 представлены данные о токсических осложнениях у детей в возрасте 1 года и !0 лет на 2 дозовых режимах введения ASP. Так, из 672 пациентов в возрасте 1 года и !0 лет, чаще приходилось изменять режим введения ASP в контрольном рукаве (5,22 %) против 1,53 % в экспериментальном рукаве исследования; р=0,07. Кроме того, выявлены достоверные различия по количеству эпизодов токсичности на дозовом режиме применения COLI-ASP 10000 ЕД/м2 (6,67%) по сравнению с дозовым режимом COLI-ASP 5000 ЕД/м2 (3,36%); р=0,02 в подгруппе детей в возрасте 1 года и !0 лет (табл.12).
В таблице 13 представлены данные о токсических осложнениях у детей в возрасте 10 лет на 2 дозовых режимах введения ASP. Так из 189 пациентов этой возрастной группы никаких статистически значимых различий по частоте развития токсических эффектов COLI-ASP и причин, потребовавших изменения режима введения препарата в обоих рукавах исследования нами не обнаружено.
-тромбозы 0 0% 0 0 В таблице 15 представлены токсические осложнения, развившиеся у детей с инициальными размерами селезёнки 4 см на 2 дозовых режимах введения ASP. Из 217 пациентов этой подгруппы больных достоверно чаще приходилось изменять режим введения ASP в контрольном рукаве (8,55%) против 1,00 % в экспериментальном рукаве исследования; р=0,027. Кроме того, выявлены достоверные различия по количеству эпизодов токсичности на дозовом режиме применения COLI-ASP 10000 ЕД/м2 (6,67%) по сравнению с дозовым режимом COLI-ASP 5000 ЕД/м (3,36%); р=0,02 за счёт увеличения числа аллергических реакций (табл.15).
В таблице 22 представлены данные о токсических осложнениях, развившихся у детей с ответом на 15-й день 10% бластных клеток в КМ на 2 дозовых режимах введения ASP. Из 699 пациентов в этой подгруппе больных никаких статистически значимых различий по частоте развития токсических эффектов COLI-ASP и причин, потребовавших изменения режима введения препарата, в обоих рукавах исследования нами не обнаружено
В таблице 23 представлены данные о токсических осложнениях, развившихся у детей с ответом на 15-й день 10% бластных клеток в КМ на 2 дозовых режимах введения ASP. Из 157 пациентов в этой подгруппе больных никаких статистически значимых различий по частоте развития токсических эффектов COLI-ASP и причин, потребовавших изменения режима введения препарата, в обоих рукавах исследования нами не обнаружено.
Ремиссионная летальность на двух дозовых режимах применения L-аспарагиназы
Анализ токсичности терапии неразрывно связан с показателями летальности, которую мы проанализировали у пациентов с ОЛЛ на 2 дозовых режимах введения ASP в зависимости от пола, возраста, инициального лейкоцитоза, размеров селезёнки, режима стероидной терапии в индукции и раннего ответа на лечение (табл ).
В таблице 29 представлен анализ летальности в ремиссии у детей с ОЛЛ на 2 дозовых режимах введения ASP. Так, из 414 пациентов контрольной группы погибли в ремиссии 26 детей (6,28%), что оказалось в 2 раза больше по сравнению с экспериментальной группой , где из 405 больных в ремиссии погибли 12 (2,96%), и эти различия оказались статистически достоверны при значении р=0,029. В подгруппе мальчиков мы также обнаружили достоверные различия по частоте летальности в ремиссии на 2 рукавах исследования: из 228 мальчиков на дозовом режиме COLI-ASP 10000 ЕД/м2 смерть в ремиссии наступила у 16 (7,02%), в то время как на дозовом режиме COLI-ASP 5000 ЕД/м из 211 мальчиков в ремиссии погибли лишь 4 (1,89%; р=0,019).
В подгруппе девочек частота смертей в ремиссии не различается как в контрольной, так и в экспериментальной группах (5,38% и 4,12% соответственно; Р=0,74).
В возрастной группе детей от 1-10 лет статистически значимых различий по уровню летальности в ремиссии на 2 дозовых режимах введения ASP не обнаружено (5,81% против 3,54% при значении р=0,24), в то время как у подростков различия близки к достоверным и составили 8,05% в контрольной группе и 1,06% в экспериментальной группе; р=0,055.
Анализируя ремиссионную летальность у пациентов с различным уровнем инициального лейкоцитоза и размеров селезёнки на 2 рукавах рандомизации, мы не обнаружили никаких различий между контрольным и экспериментальным рукавами исследования в отдельности.
В группе больных с ранним ответом на 8-й день 1000 бластных клеток в крови достоверно больше смертей в ремиссии зарегистрировано на рукаве с COLI-ASP 10000 ЕД/м . При этом из 390 пациентов контрольной группы погибли в ремиссии 26 человек (6,7%), напротив в экспериментальной группе из 384 детей смерть в ремиссии произошла лишь у 10 пациентов (2,6%). Данные различия оказались достоверными (р=0,012). Однако в подгруппе больных с ранним ответом на 8-й день 1000 бластных клеток в крови мы не обнаружили никаких различий между контрольным и экспериментальным рукавами исследования в отдельности. В группе больных с ранним ответом на 15-й день 10% бластных клеток в КМ достоверно больше смертей в ремиссии зарегистрировано на рукаве с COLI-ASP 10000 ЕД/м . При этом из 339 пациентов контрольной группы погибли в ремиссии 23 человека (6,7%), напротив в экспериментальной группе из 326 детей смерть в ремиссии произошла лишь у 8 пациентов (2,45%). Данные различия оказались достоверными (р=0,014). Однако в подгруппе больных с ранним ответом на 15-й день 10% бластных клеток в КМ мы не обнаружили никаких различий по частоте смертей в ремиссии между контрольным и экспериментальным рукавами исследования в отдельности.
Анализируя уровень ремиссионной летальности в подгруппах больных в зависимости от вида стероида в индукции, обнаружены статистически значимые различия у детей, получавших дексаметазон в индукции. Так из 184 детей на дозовом режиме COLI-ASP 10000 ЕД/м2 смерть в ремиссии наступила у 12 (6,52%), в то время как на дозовом режиме COLI-ASP 5000 ЕД/м2 из 182 пациентов в ремиссии погибли лишь 2 (0,015%; р=0,019).
Хотя летальность в ремиссии среди пациентов клиник группы А действительно оказалась выше (7%) , чем в остальных (1,2%), однако мы не обнаружили никаких различий между контрольным и экспериментальным рукавами исследования по отдельности, как среди больных клиник группы А, так и среди всех остальных (1,27% и 1,09%; р=0,72 и 9,38% и 4,5%; р= 0,07 соответственно).
Исследования многих кооперативных групп по изучению лейкозов у детей демонстрируют, что острый лимфобластный лейкоз, как наиболее частая онкологическая патология у детей, является опухолью, высоко чувствительной к проводимой химиотерапии. Используемые в мире комбинированные химиотерапевтические протоколы для лечения детских ОЛЛ позволили существенно улучшить результаты терапии и достигать уровня выживаемости детей более 75% [59,101,102,104]. Кроме того, широкое использование L-аспарагиназы на этапе постиндукцинного лечения показывает блестящие терапевтические результаты с клинически низкой токсичностью [104]. Важным моментом в создании новых протоколов являются повышение их эффективности и уменьшение токсичности, поэтому в настоящей работе представлены результаты мультицентрового рандомизированного исследования двух дозовых режимов COLI-ASP в терапии консолидации детей и подростков, больных ОЛЛ, стандартной группы риска при лечении по протоколу ALL МВ-2002. Основной идеей данного исследования было выяснение вопроса о том, возможно ли снизить дозу COLI-ASP без потери эффективности терапии?
Анализируя исходы терапии двух дозовых режимов применения COLI-ASP, мы ожидали, что токсичность в группе пациентов, получивших в два раза меньшую дозу COLI-ASP, окажется в два раза меньше при их одинаковой эффективности. При этом мы учитывали результаты исследований, отрицающих дозозависимый эффект фермента. Так, в рамках протокола DFCI 81-01 проводилось определение активности ASP в дозах 25000 ЕД/м и 2500 ЕД/м . При этом отличий в уровне гибели лейкемических клеток при различных дозах ASP или влияния на продолжительность EFS в рандомизированных группах больных получено не было. М. Schrappe на 38 Международном Конгрессе SIOP (2006 г.) заявил, .что с фармакологической точки зрения, использование L-аспарагиназы MEDAC в дозе 5.000 ЕД/м2 в/в с 3 -дневным интервалом обеспечивает необходимый уровень деплеции аспарагина.
Результаты исследования ALL МВ-2002 показали отсутствие статистически и клинически значимых различий в показателях выживаемости (EFS, OS, RFS) и частоте рецидивов при использовании двух дозовых режимов COLI-ASP в терапии консолидации детей и подростков. При этом как для контрольного, так и для экспериментального рукавов исследования при построении кривых выживаемости по методу Каплан-Майер можно наблюдать формирование плато и на 6-м году исследования они полностью совпадали.
