Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Прогностические факторы ОЛЛ
1.2. Эволюция стратификации пациентов с ОЛЛ по группам риска в рамках терапевтических протоколов группы BFM
1.3. Стратификация пациентов с ОЛЛ по группам риска и результаты лечения на других программах терапии
1.4. Стратификация пациентов с ОЛЛ по группам риска на протоколе ALL-MB-91 и результаты терапии стандартной группы риска
Глава 2. Пациенты и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика пациентов
2.2. Описание программ лечения ОЛЛ по двум терапевтическим протоколам
2.3. Диагностика и определение событий
Глава 3. Особенности инициальных характеристик ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза
Глава 4. Результаты терапии ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза
Глава 5. Обсуждение полученных результатов
Выводы
Практические рекомендации
- Эволюция стратификации пациентов с ОЛЛ по группам риска в рамках терапевтических протоколов группы BFM
- Стратификация пациентов с ОЛЛ по группам риска на протоколе ALL-MB-91 и результаты терапии стандартной группы риска
- Описание программ лечения ОЛЛ по двум терапевтическим протоколам
- Результаты терапии ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза
Введение к работе
Гемобластозы являются наиболее распространенными среди онкологических заболеваний у детей (до 46%). Применение в России для лечения острого лимфобластпого лейкоза протокола ALL-BFM-90 позволило значительно увеличить выживаемость детей: с 45% при непрограммном лечении до 84% при лечении по протоколу ALL-BFM-90, но смертность от терапии превышала 12% [13].
В1991г. в Научно-Исследовательском Институте Детской Гематологии Министерства здравоохранения Российской Федерации (НИИ ДГ МЗ РФ) был разработан и внедрен в практику новый протокол лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей (ALL-МВ-91). Целью его внедрения явилась необходимость создания не менее эффективной программы терапии, в рамках которой возможен отказ от высоких доз химиопрепаратов и сокращения их количества, изменение тактики стероидной терапии (замена в индукции преднизолона на дексаметазон), длительное использование L-аспарагиназы, отказ от краниального облучения у большей части пациентов.
С августа 1995г. по май 2002г. в Российской Федерации было проведено многоцентровое проспективное контролируемое исследование по сравнительной эффективности двух протоколов лечения ОЛЛ у детей [94,2]. Неоднократно проводился анализ промежуточных и ранних результатов, при котором показано, что терапевтические протоколы ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 обладают одинаковой эффективностью в лечении ОЛЛ у детей, достоверных различий в результатах терапии нет. Оригинальный протокол ALL-MB-91 в целом обладает меньшей токсичностью по сравнению со стандартным протоколом ALL-BFM-90m по гематологическим и биохимическим параметрам, его использование даёт возможность снижения объёма заместительной терапии компонентами крови и объёма сопроводительной терапии, что позволяет рассчитывать на меньшую стоимость лечения
4 Будущее развитие терапии детского ОЛЛ должно быть направлено на более
тщательную, биологически обоснованную идентификацию пациентов на группы риска и
проведение риск - адоптивной терапии [93,97,110,92,96,85].
Настоящая работа является частью мультицентрового контролируемого исследования эффективности терапии ОЛЛ у детей но программе ALL-MB-91 в сравнении со стандартом терапии - немецким протоколом ALL-BFM-90m. Во всех предыдущих анализах сравнение результатов терапии проводилось среди пациентов с учетом отдельных факторов риска. В 1986г. в г.Риме, Италия, а затем в 1994г,США были приняты унифицированные критерии группы стандартного риска (NCI-критерии- уровень инициального лейкоцитоза и возраст на момент постановки диагноза). В нашей работе мы решили выделить и оценить результаты лечения пациентов группы благоприятного прогноза не по критериям протоколов, а по международным критериям NCI.
Последние четыре десятилетия активно обсуждался вопрос о прогностическом значении клинико-лабораторных данных у больных ОЛЛ. Важнейшими из клинических критериев оценки прогноза являются лейкоцитоз и возраст пациентов на момент начала терапии.
Единого мнения о конкретном прогностически значимом уровне гинерлейкоцитоза нет. Так по данным группы исследователей Беларуси, критическим уровнем лейкоцитов, влияющим на прогноз заболевания, является лейкоцитоз более 10 тысАмкл [15]. Исследование Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) использует для определения группы стандартного риска лейкоцитоз менее 20 тысАмкл. Большинство исследований считает критерием стандартной группы риска уровень лейкоцитов 50 тыс.\мкл [109,1,9]
По данным отечественных и зарубежных авторов, возраст пациентов более 1 года влияет на их стратификацию в стандартную группу риска, что связано с крайне неудовлетворительным лечением детей до 1 года, в частности с наличием у них аномалий региона llq23 [34].
5 Отсутствие поражения ЦНС и средостения, что наиболее часто встречается при не-
Т-клеточном варианте ОЛЛ, является фактором благоприятного прогноза [1,9].
Оценка эффективности терапии, частоты и характера рецидивов в группе детей с благоприятным прогнозом в рамках многоцентрового контролируемого исследования ОЛЛ ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 имеет большое научно-практическое значение, так как представленная группа пациентов является наиболее многочисленной. Цель исследования:
Провести сравнительный анализ результатов терапии ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза при использовании оригинального протокола ALL-MB-91 и стандартного протокола ALL-BFM-90m в контексте сравнения бессобытийной выживаемости, локализации и частоты рецидивов. Задачи исследования:
Выделить группу пациентов с благоприятным прогнозом в соответствии с международными критериями, описать их клинические характеристики.
Оценить результаты лечения ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза на двух программах терапии.
Оценить эффективность терапии ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза в зависимости от их возраста.
Оценить эффективность терапии ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза в зависимости от пола пациентов.
Оценить эффективность терапии ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза в зависимости от инициального лейкоцитоза.
Определить локализацию и частоту рецидивов у детей, получивших терапию по поводу ОЛЛ для группы благоприятного прогноза на двух программах терапии.
Научная новизна
В рамках первого в России мультицентрового исследования выполнен статистически достоверный анализ эффективности и результатов терапии детей и подростков крупнейшей по численности группы пациентов благоприятного прогноза по двум протоколам лечения ОЛЛ. Особенностью анализа является выделение группы пациентов благоприятного прогноза, не соответствующей критериям распределения пациентов на группы риска в терапевтических протоколах. Так, в исследование включены пациенты только группы стандартного риска протокола ALL-MB-91, пациенты протокола ALL-BFM-90m представлены всеми группами риска: 51% пациентов группы стандартного риска, 42% промежуточного риска и 7%-группа высокого риска. Таким образом, сравнивались результаты терапии пациентов, получавших принципиально различные режимы химиотерапии.
Доказана сопоставимая эффективность и результативность терапии детей группы благоприятного прогноза по двум протоколам, что дает основание к продолжению терапии по оригинальному протоколу ALL-MB-91 его модернизированному варианту ALL-MB-2002 первичных больных с ОЛЛ.
Выявлено отсутствие статистически достоверных различий вероятности бессобытийной выживаемости, которая на протоколе ALL-BFM-90m составила 0,76±0,03, на ALL-MB-91 -0,73±0,03 (р=0,46).
Отмечено отсутствие статистически достоверной разницы в группе детей благоприятного прогноза по частоте рецидивов, их локализации, что подтвердило возможность отказа от краниального облучения у большой группы пациентов. Кумулятивный риск ЦНС-рецидива на протоколе ALL-MB-91 не превышает допустимых значений, составляя 2,2%.
Практическая значимость
Работа является этапом в комплексном исследовании проблем, связанных с терапией ОЛЛ, проводимом в НИИ ДГ ФАЗ и СР. Осуществленный анализ результатов лечения пациентов позволяет объективно и достоверно оценить эффективность терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков группы благоприятного прогноза по двум терапевтическим протоколам: ALL-BFM-90m и ALL- МВ-91. Анализ результатов терапии по двум протоколам лечения в крупнейшей по численности группе больных проводится впервые.
В связи с отсутствием статистически достоверного различия в частоте ЦНС и комбинированных рецидивов по двум протоколам, в группе детей благоприятного прогноза, подтверждена возможность терапии ОЛЛ без интенсивной полихимиотерапии и отказ от краниального облучения у большей части пациентов. Проведение более мягких режимов полихимиотерапии приводит к значительному снижению токсичности протокола в группе больных с хорошим прогнозом, облегчает выполнимость терапии, позволяя проводить большинство этапов терапии в амбулаторных условиях, снижает стоимость терапии.
Эволюция стратификации пациентов с ОЛЛ по группам риска в рамках терапевтических протоколов группы BFM
Группой BFM продемонстрировано, что наличие бластных клеток в клиническом анализе крови на 8 день терапии менее 1000 кл\мкл является благоприятным признаком. Бессобытийная выживаемость для этой группы больных составляет 61%, в отличие от пациентов с содержанием бластов более 1000кл\мкл, для которых она составляет 38% [99,61,88]. По данным исследования группы CCG 90% детей, имевших на 14 день терапии статус костного мозга М1(бласты менее 5%) не имели бластных клеток в периферическом анализе крови. Таких пациентов было 52%, бессобытийная выживаемость для которых составила 80%. 23% детей имели М2 (5-25% бластных клеток) статус костного мозга. Бессобытийная выживаемость для них составила 74%. 25% детей имели статус костного мозга М3(бласты более 25%), бессобытийная выживаемость для которых составила 68% [48].
Имеются исследования по изучению взаимосвязи полиморфизма генов интерлейкина-10, и ответа на преднизолон, показавшие ассоциацию генотипа IL-10GIG с плохим ответом на преднизолон [39,47]. По данным анализа терапии ОЛЛ у детей в России в рамках проспективного многоцентрового исследования ALL-BFM-90\ALL-MB-91 показано, что главным фактором, определяющим долгосрочный прогноз на протоколе ALL-MB-91, является достижение ремиссии к 33\36 дню, а не качество раннего ответа на 8 и 15 день индукции [89]. Таким образом, хороший ранний ответ на терапию является отражением скорости редукции опухолевого клона и может позволить выделить группу пациентов, которым возможно уменьшить интенсивность полихимиотерапии. Минимальная резидуальная болезнь отражает наличие бластных клеток в костном мозге у пациентов в ремиссии. Исследование минимальной резидуальной болезни возможно с использованием методов классической цитогенетики, что позволяет выявить 1 бластную клетку на 100 нормальных клеток. Проведение этого исследования методом проточной цитометрии позволяет отличить фенотип бластной клетки от нормальной гематопоэтической с чувствительностью 10"4-10"5 [31]. Во многих исследованиях в настоящее время оценивается MRD-ответ [115,116,24,32,33,65,16,73]. По данным группы BFM, наиболее важным для определения клинических групп риска является оценка MRD на 33 день терапии и на 12 неделе. Дети с персистенцией заболевания ( 1бласта\мкл) имеют 100% вероятность рецидива против 6% у остальной группы пациентов [68]. Таким образом, благодаря определению минимальной резидуальной болезни стало возможным улучшение результатов лечения больных с ОЛЛ за счет перераспределения больных в группах риска. Однако, в настоящее время использование этого метода в условиях России практически не возможно.
Результаты исследования лекарственной резистентности и первые длительные клинические ремиссии были получены при комбинации ПХТ и краниального облучения [18]. Первый пилотный протокол лечения ОЛЛ в Германии был создан в г.Берлине в 1970г. Исследование проводилось с 1970 по 1976 год [49]. В терапевтический план было включено 8 химиопрепаратов, он состоял из 8 недельного индукционного курса, включавшего две фазы, по завершении которого проводилось профилактическое краниальное облучение и поддерживающей терапии до 18 месяцев. Пятилетняя EFS составила 55%(±6%), что явилось, безусловно, достижением в терапии ОЛЛ, так как на используемых в то время протоколах (например, DAL) event free survival (EFS) не превышала 30%. Причина неудач в терапии детей с ОЛЛ, очевидно, была связана с тем, что пациенты с высоким количеством лейкоцитов не получали адекватной терапии, что требовало ее интенсификации [57,99].
В исследовании BFM 76Y79 года впервые появилась стратификация пациентов на группы риска на основании фактора риска [101] (найден эмпирически), учитывавшего инициальное количество лейкоцитов (менее [0 баллов] и более [+3 балла] 25 000/мкл); инициальное поражение ЦНС (+2 балла); инициальное поражение средостения (+1 балл); позитивную реакцию на кислую фосфатазу в виде глыбок в ядре клетки и Т-ОЛЛ (+1 балл); гранулярную PAS-реакцию (-1 балл); возраст младше 2 лет и старше 10 лет (+1 балл); оргапомегалию (+1 балл). Пациенты с количеством баллов от 0 до 2 получали лечение по стандартной программе терапии (рукав А), не отличавшейся от терапии в пилотном протоколе 1970 года, (продолжительность 104 недели — 2 года), группа риска (рукав В) вместо стандартных реиндукций винкристином и преднизолоном получала протокол И. Таким образом, впервые начато проведение риск-адаптированной терапии, в результате которой удалось увеличить EFS до 66%.
В исследовании BFM-81 была изменена стратификация пациентов по группам риска за счет введения коэффициента риска BFM, отражающего объём клеточной массы [120].Коэффициент рассчитывался по формуле: Где В1-абсолютное количество клеток в периферическом анализе крови в 1мкл на момент постановке диагноза, Le-размеры печени и Mi-размеры селезенки в сантиметрах от уровня ребра по среднеключичной линии [60]. Для клинической работы создана номогамма. В рамках этого исследования было проведено 2 рандомизации: 1) в группе стандартного риска с RF 1,2 лучевая терапия против среднедозового метотрексата (0,5 г\м за 24 часа) с интратекальным введением метотрексата; 2)уменынение длительности поддерживающей терапии с 24 до 18 месяцев. В этом исследовании приняли участие 37 детских клиник Германии и Австрии с общим количеством пациентов 633. Анализ результатов протокола ALL-BFM 81 показал [87,86,100]:
Стратификация пациентов с ОЛЛ по группам риска на протоколе ALL-MB-91 и результаты терапии стандартной группы риска
При сравнении результатов терапии следует учитывать разницу двух протоколов. Так, протокол ALL-BFM-90 является более «жестким», его терапевтический план включает большее количество химиопрепаратов, не используемых в протоколе ALL МВ-91 (цитозина-арабинозид, циклофосфан), облигатным для всех групп риска является проведение консолидации с использованием высокодозного метотрексата (1 г\м2). Так же необходимо учитывать принципиально разное определение понятия рефрактерность к терапии на двух протоколах: для протокола ALL-BFM-90 это отсутствие ремиссии после трех блоков интенсивной высокодозной терапии, а на протоколе ALL-MB-91-это отсутствие ремиссии на 36 день терапии. Результаты терапии пациентов в двух терапевтических группах оказались несколько хуже ожидаемых. Ухудшение результатов терапии связано с достаточно высоким процентом индукционной летальности -3,3% для протокола ALL-BFM-90 и 4,3% для протокола ALL МВ-91. Причины индукционной летальности в нашей стране можно разделить на две группы: 1)инфекционные осложнения и 2)отсутствие отрегулированной службы крови в России. Инфекционная летальность связана не только с поздним поступлением пациентов в стационар по основному заболеванию, но и с, как правило, тяжелым инфекционным анамнезом, частым поступлением пациентов в состоянии сепсиса или септического шока. К сожалению, во многих клиниках до настоящего момента используется эскалационная тактика антибактериальной терапии и первая комбинация антибиотиков в стационаре состоит из цефалоспорина 2-го поколения и аминогликозида (часто- гентамицин), которая для данного контингента больных является категорически недостаточной. Так же, к сожалению, имеются недостатки в проведении сопроводительной терапии, в том числе и пациентов находящихся в ремиссии. Для оптимизации результатов лечения пациентов и уменьшения количества инфекционных осложнений, приводящих к летальному исходу необходимо обучение врачей тактике антибактериальной терапии как в рамках рабочих совещаний мультицентровой группы, так и курсах повышения квалификации в НИИ ДГ. Так же необходимо постоянное обучение и среднего медицинского персонала. Второй проблемой, приводящей пациентов к гибели на индукционном этапе терапии, является отсутствие четко организованной службы крови в большинстве регионов России. Это приводит к недостаточности заместительной терапии компонентами крови пациентов, как в количественном, так и в качественном их отношении. Снижение индукционной летальности возможно также и путем модификации индукционной терапии путем отказа от антрациклинов и введения новых форм аспарагиназы. Результаты лечения пациентов от 1 года до 10 лет но двум терапевтическим протоколам принципиально не отличаются. Смерть в индукции, достижение ремиссии, количество рецидивов на двух протоколах практически одинаково. Отмечается несколько большее количество смертей в ремиссии на протоколе ALL-MB-91 4,2% против 0,7% на ALL-BFM-90, однако достоверной статистической разницы не выявлено в связи с малым количеством наблюдений. Безсобытийная выживаемость на протоколах ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 одинакова и составляет 76% и 73%) соответственно, безрецидивная выживаемость на двух протоколах составила 81% и 82% соответственно. Результаты лечения ОЛЛ у детей несколько отличаются в двух возрастных группах. Полной продолжительной ремиссии на протоколе ALL-BFM-90m достигают 81,7% пациентов, на протоколе ALL-MB-91 -76%, при этом бессобытийная выживаемость составила на ALL-BFM-90m 80%), на ALL-MB-91-75%, а безрецидивная выживаемость на обоих протоколах составила по 83% соответственно. В группе пациентов старше 10 лет отмечается более низкий процент достижения полной продолжительной ремиссии: на ALL-BFM-90m 62,7%, на ALL-MB-91 -69,4%. Это, преимущественно, связано с увеличением в 2 раза в этой возрастной группе смертей в индукцию (5,1% на ALL-BFM-90m , 8,1% на ALL-MB-91) и увеличением частоты рецидивов (на ALL-BFM-90m с 14,4% в младшей возрастной группе до 23,6% в старшей возрастной группе, на ALL-MB-91 с 14,1% до 19,6%). Безсобытийная выживаемость пациентов старше 10 лет составляет 63% на протоколе ALL-BFM-90m и 67% на ALL-MB-91, безрецидивная 73% и 76% соответственно.
Результаты лечения мальчиков одинаковы на двух протоколах. Полной продолжительной ремиссии достигли 75,6% мальчиков на ALL-BFM-90m и 73,4% - на ALL-MB-91. Среди мальчиков в младшей возрастной группе, полной продолжительной ремиссии на ALL-BFM-90m достигли 79,3%, на ALL-MB-91-71,6%. Бессобытийная выживаемость в этой группе составила 79% и 70% соответственно, безрецидивная выживаемость на двух протоколах 82% и 81% соответственно, однако отмечается достоверное (р=0,009)снижение общей выживаемости на протоколе ALL-MB-91-76%, по сравнению с протоколом ALL-BFM-90m -93%. Это различие, вероятно, связано с несколько большим количеством смертей в индукцию (5,9% по сравнению с 2,1%), и большим количеством смертей в ремиссию (4,3% против 0) на протоколе ALL-MB-91. Среди мальчиков старшей возрастной группы отмечается разница в достижении полной продолжительной ремиссии: на протоколе ALL-BFM-90m её достигли 61,2% пациентов, на ALL-MB-91-80%, однако разница не является статистически достоверной, р=0,13. Эти показатели, вероятно, связаны с увеличением рецидивов в группе пациентов, получавших терапию по протоколу ALL-BFM-90m до 20,8%, по сравнению с ALL-MB-91-14,2%, и увеличением числа смертей в ремиссию на протоколе ALL-BFM-90m-12,5%, на ALL-MB-91-смертей в ремиссию не было. Бессобытийная выживаемость на ALL-BFM-90m составила 61%, на ALL-MB-91-75%, общая выживаемость-69% и 77% соответственно.
Описание программ лечения ОЛЛ по двум терапевтическим протоколам
Результаты терапии пациентов в двух терапевтических группах оказались несколько хуже ожидаемых. Ухудшение результатов терапии связано с достаточно высоким процентом индукционной летальности -3,3% для протокола ALL-BFM-90 и 4,3% для протокола ALL МВ-91. Причины индукционной летальности в нашей стране можно разделить на две группы: 1)инфекционные осложнения и 2)отсутствие отрегулированной службы крови в России. Инфекционная летальность связана не только с поздним поступлением пациентов в стационар по основному заболеванию, но и с, как правило, тяжелым инфекционным анамнезом, частым поступлением пациентов в состоянии сепсиса или септического шока. К сожалению, во многих клиниках до настоящего момента используется эскалационная тактика антибактериальной терапии и первая комбинация антибиотиков в стационаре состоит из цефалоспорина 2-го поколения и аминогликозида (часто- гентамицин), которая для данного контингента больных является категорически недостаточной. Так же, к сожалению, имеются недостатки в проведении сопроводительной терапии, в том числе и пациентов находящихся в ремиссии. Для оптимизации результатов лечения пациентов и уменьшения количества инфекционных осложнений, приводящих к летальному исходу необходимо обучение врачей тактике антибактериальной терапии как в рамках рабочих совещаний мультицентровой группы, так и курсах повышения квалификации в НИИ ДГ. Так же необходимо постоянное обучение и среднего медицинского персонала. Второй проблемой, приводящей пациентов к гибели на индукционном этапе терапии, является отсутствие четко организованной службы крови в большинстве регионов России. Это приводит к недостаточности заместительной терапии компонентами крови пациентов, как в количественном, так и в качественном их отношении.
Снижение индукционной летальности возможно также и путем модификации индукционной терапии путем отказа от антрациклинов и введения новых форм аспарагиназы.
Результаты лечения пациентов от 1 года до 10 лет но двум терапевтическим протоколам принципиально не отличаются. Смерть в индукции, достижение ремиссии, количество рецидивов на двух протоколах практически одинаково. Отмечается несколько большее количество смертей в ремиссии на протоколе ALL-MB-91 4,2% против 0,7% на ALL-BFM-90, однако достоверной статистической разницы не выявлено в связи с малым количеством наблюдений. Безсобытийная выживаемость на протоколах ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 одинакова и составляет 76% и 73%) соответственно, безрецидивная выживаемость на двух протоколах составила 81% и 82% соответственно. Результаты лечения ОЛЛ у детей несколько отличаются в двух возрастных группах. Полной продолжительной ремиссии на протоколе ALL-BFM-90m достигают 81,7% пациентов, на протоколе ALL-MB-91 -76%, при этом бессобытийная выживаемость составила на ALL-BFM-90m 80%), на ALL-MB-91-75%, а безрецидивная выживаемость на обоих протоколах составила по 83% соответственно. В группе пациентов старше 10 лет отмечается более низкий процент достижения полной продолжительной ремиссии: на ALL-BFM-90m 62,7%, на ALL-MB-91 -69,4%. Это, преимущественно, связано с увеличением в 2 раза в этой возрастной группе смертей в индукцию (5,1% на ALL-BFM-90m , 8,1% на ALL-MB-91) и увеличением частоты рецидивов (на ALL-BFM-90m с 14,4% в младшей возрастной группе до 23,6% в старшей возрастной группе, на ALL-MB-91 с 14,1% до 19,6%). Безсобытийная выживаемость пациентов старше 10 лет составляет 63% на протоколе ALL-BFM-90m и 67% на ALL-MB-91, безрецидивная 73% и 76% соответственно.
Результаты лечения мальчиков одинаковы на двух протоколах. Полной продолжительной ремиссии достигли 75,6% мальчиков на ALL-BFM-90m и 73,4% - на ALL-MB-91. Среди мальчиков в младшей возрастной группе, полной продолжительной ремиссии на ALL-BFM-90m достигли 79,3%, на ALL-MB-91-71,6%. Бессобытийная выживаемость в этой группе составила 79% и 70% соответственно, безрецидивная выживаемость на двух протоколах 82% и 81% соответственно, однако отмечается достоверное (р=0,009)снижение общей выживаемости на протоколе ALL-MB-91-76%, по сравнению с протоколом ALL-BFM-90m -93%. Это различие, вероятно, связано с несколько большим количеством смертей в индукцию (5,9% по сравнению с 2,1%), и большим количеством смертей в ремиссию (4,3% против 0) на протоколе ALL-MB-91. Среди мальчиков старшей возрастной группы отмечается разница в достижении полной продолжительной ремиссии: на протоколе ALL-BFM-90m её достигли 61,2% пациентов, на ALL-MB-91-80%, однако разница не является статистически достоверной, р=0,13. Эти показатели, вероятно, связаны с увеличением рецидивов в группе пациентов, получавших терапию по протоколу ALL-BFM-90m до 20,8%, по сравнению с ALL-MB-91-14,2%, и увеличением числа смертей в ремиссию на протоколе ALL-BFM-90m-12,5%, на ALL-MB-91-смертей в ремиссию не было. Бессобытийная выживаемость на ALL-BFM-90m составила 61%, на ALL-MB-91-75%, общая выживаемость-69% и 77% соответственно.
Результаты лечения пациентов-девочек практически полностью соответствуют результатам лечения мальчиков. Бессобытийная выживаемость девочек составляет на протоколе ALL-BFM-90m 77%, а на ALL-MB-76%. В двух возрастных группах отмечается также меньший процент достижения полной продолжительной ремиссии в группе девочек старше 10 лет: на протоколе ALL-BFM-90m-63,6%, на ALL-MB-91-59,3%, что, возможно, связано с большим количеством рецидивов (25,8% на ALL-BFM-90m и 25% на ALL-MB-91) и большим количеством смертей в индукцию (на протоколе ALL-MB-91-12,5%, на ALL-BFM-90m-6,l%). Бессобытийная выживаемость на протоколе ALL-BFM-90m -64%, на ALL-MB-91-60%.
Количество рецидивов в анализируемой группе также несколько выше ожидаемою. Эта разница, наиболее вероятно, связана с неверной стратификацией пациентов в группы риска, например в связи с тем, что только 23,7% пациентов имели цитогенетическое исследование косного мозга и у 20,5% детей на было проведено иммунофенотипического исследования костного мозга. Наиболее надежным фактором мониторинга за результатами лечения ОЛЛ и прогноза его рецидива на настоящий момент является определение минимальной резидуальной болезни (МРБ), что и используется в современных протоколах лечения ОЛЛ. Однако, в нашей стране мониторинг МРБ практически невозможен в связи с рядом технических и финансовых трудностей.
Результаты терапии ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза
Количество рецидивов в анализируемой группе также несколько выше ожидаемою. Эта разница, наиболее вероятно, связана с неверной стратификацией пациентов в группы риска, например в связи с тем, что только 23,7% пациентов имели цитогенетическое исследование косного мозга и у 20,5% детей на было проведено иммунофенотипического исследования костного мозга. Наиболее надежным фактором мониторинга за результатами лечения ОЛЛ и прогноза его рецидива на настоящий момент является определение минимальной резидуальной болезни (МРБ), что и используется в современных протоколах лечения ОЛЛ. Однако, в нашей стране мониторинг МРБ практически невозможен в связи с рядом технических и финансовых трудностей.
При оценке распределения рецидивов между двумя протоколами отмечается отсутствие различий в количестве рецидивов на двух протоколах (39 (15,9%) на ALL-BFM-90т и 37 (14,3%) на ALL-MB-91), обращает внимание некоторое увеличение частоты комбинированных рецидивов (костный мозг+ЦНС) на протоколе ALL-MB-91 (2,7%), против 0,82% на ALL-BFM-90m. Различий в распределении рецидивов среди мальчиков и девочек нет. Это подтверждает возможность снижения интенсивности полихимиотераиии, используемой в протоколе ALL-MB-91: отказ от применяемых в современной терапии ОЛЛ высоких доз метотрексата, цитозара, циклофосфана, больших доз антрациклинов, и отказа от облучения для большинства пациентов.
Таким образом, на разных протоколах группа благоприятного (стандартного) риска выделяется эмпирически, причем, чем менее интенсивная индукция на протоколе, тем меньше должна быть группа пациентов стандартного риска; чем более интенсивен протокол, тем более возможно расширение стандартной группы риска. 1. Результаты терапии детей группы благоприятного прогноза на двух протоколах одинаковы: на протоколе ALL-BFM-90m бессобытийная выживаемость для всех больных составила 0,76±0,03, на ALL-MB-91-0,73±0,03 (р=0,46). Индукционная летальность на протоколе ALL-BFM-90m составила 3,3%, на ALL-MB-91 - 4,3%. Летальность в ремиссии на протоколе ALL-BFM-90m составила 2,1%, на ALL-MB-91 -3,3%. 2. Бессобытийная выживаемость на протоколе ALL-BFM-90m для детей от 1 года до 10 лет составила 0,80±0,04 и была достоверно выше по сравнению с таковой в старшей возрастной группе - 0,63±0,06 (р=0,003). В то же время, различий в двух возрастных группах на протоколе ALL-MB-91 выявлено не было. Бессобытийная выживаемость на протоколе ALL-MB-91 в группе детей от 1 года до 10 лет составила 0,75±0,03, в старшей возрастной группе - 0,67±0,07 (р=0,26). Никаких различий между протоколами химиотерапии в двух возрастных группах выявлено не было. 3. Бессобытийная выживаемость для мальчиков на протоколе ALL-BFM-90m составила 0,75±0,04, для девочек - 0,77±0,05 (р=0,36). На протоколе ALL-MB-91 бессобытийная выживаемость для мальчиков составила 0,71 ±0,04, для девочек -0,76±0,04 (р=0,43). Результаты лечения в группах пациентов в зависимости от пола на двух протоколах достоверных различий не имеют. 4. Результаты терапии пациентов в зависимости от уровня инициального лейкоцитоза оказались лучше в группе с лейкоцитозом менее 20тыс.\мкл по сравнению с таковой в группе с лейкоцитозом более 20тыс.\мкл как для протокола ALL-BFM-90m, так и для протокола ALL-MB-91. Бессобытийная выживаемость в группе с инициальным лейкоцитозом менее 20тыс.\мкл на протоколе ALL-BFM-90т составила 0,80±0,04, в группе с лейкоцитозом более 20тыс.\мкл - 0,53±0,08 (р=0,00009). На протоколе ALL-MB-91 в группе с инициальным лейкоцитозом менее 20тыс.\мкл бессобытийная выживаемость составила 0,77±0,03, в группе с инициальным уровнем лейкоцитов более 20тыс.\мкл - 0,56±0,08 (р=0,01). При этом никаких различий результатов лечения между двумя режимами химиотерапии в зависимости от инициального лейкоцитоза обнаружено не было. 5. Количество рецидивов на двух протоколах оказалось одинаковым: 15,9% на протоколе ALL-BFM-90m и 14,7% на ALL-MB-91. Частота изолированных нейрорецидивов на протоколе ALL-BFM-90m составила 1,2%, на ALL-MB-91 -1,5%. Частота комбинированных костномозговых и нейрорецидивов на протоколе ALL BFM-90m составила 0,82%, на ALL-MB91-2,7%. При этом кумулятивный риск ЦНС-рецидива на протоколе ALLBFM-90m составил 4,3%, а на ALL-MB-91 -всего 2,2%, хотя статистически достоверной разницы получено не было (р=0,26). Практические рекомендации. 1. Для детей группы благоприятного прогноза рекомендуется использование протокола ALL-MB-91 как менее интенсивного, менее токсичного и более дешевого режима химиотерапии острого лимфобластного лейкоза. 2. Результаты данной работы могут быть использованы в создании очередного мультицентрового исследования при стратификации пациентов на группы риска и при планировании дизайна химиотерапии в подгруппе пациентов с благоприятным прогнозом.
Похожие диссертации на Результаты терапии острого лимфобластного лейкоза в рамках мультицентрового рандомизированного исследования ALL-ВFМ-90/АLL-МВ-91
![Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного исследования [Электронный ресурс]](/i/i/4240/188772.png "Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного исследования [Электронный ресурс] Шамардина Анастасия Вячеславовна")
![Функциональное состояние почек у детей с острым лимфобластным лейкозом в процессе терапии по протоколу ALL-BFM-90m [Электронный ресурс]](/i/i/4499/199706.png "Функциональное состояние почек у детей с острым лимфобластным лейкозом в процессе терапии по протоколу ALL-BFM-90m [Электронный ресурс] Дунаев Сергей Михайлович")
