Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 13
1.1. Современные представления об антигенной структуре эритроцитов, антигенах системы Резус 13
1.2. Современные представления об этиологии и патогенезе ГБ плода и новорожденного 20
1.3. Современные подходы к антенатальной и постнатальнои диагностике ГБ 27
1.4. Особенности этиопатогенеза анемии у беременных 37
1.5. Нерешенные вопросы диагностики гемолитической
болезни плода и новорожденного (резюме) 42
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 46
2.1.Общая характеристика беременных с Rh-отрицательным типом крови и отсутствием признаков сенсибилизации по антигенам системы Резус и их детей 47
2.2. Общая характеристика беременных с Rh-отрицательным типом крови с признаками изосенсибилизации и их детей 49
2.3. Методы изосерологического исследования 51
2.4. Методы оценки анемического синдрома 57
2.5. Методы оценки сидеропенического синдрома 59
2.6. Инструментальные методы оценки состояния фетоплацентарного комплекса 61
2.7. Методы статистической обработки материала
ГЛАВА III. Характеристика факторов, определяющих изосенсибилизацию и ее исход у беременных с rh отрицательным типом крови 72
ЗЛ. Характеристика факторов риска развития изосенсибилизации и особенности течения беременности и родов при иммуноконфликтной беременности 72
3.1.2. Клиническая характеристика новорожденных от матерей с иммунным конфликтом во время беременности 76
3.2. Характеристика факторов риска и особенности течения беременности и родов при прогрессирующей изосенсибилизации по Rh-системе 81
3.2.1. Клиническая характеристика новорожденных от матерей с прогрессирующей изосенсибилизацией во время беременности 84
3.3. Сравнительная характеристика динамики титра анти-Rh АТ при наличии иммунного конфликта и
прогрессирование изосенсибилизации 86
ГЛАВА IV. Характеристика антигенных структур эритроцитов при наличии изосенсибилизации по антигенам системы RH 92
4.1. Характеристика изосерологического статуса у здоровых доношенных и недоношенных новорожденных, родившихся от матерей без изосенсибилизации по Rh
системе 94
4.1.2. Характеристика антигенных структур эритроцитов при наличии факторов риска изосенсибилизации 99
4.2. Характеристика антигенных структур эритроцитов при иммуноконфликтном течении беременности 100
4.3. Характеристика антигенных структур эритроцитов при
наличии и прогрессировании изосенсибилизации 103
4.4. Характеристика эритроцитарных антигенов по системе АВО в группах обследованных и у практически здоровых новорожденных 106
ГЛАВА V. Клинико-лабораторная характеристика анемического синдрома у беременных с rh отрицательным типом крови в зависимости от исхода беременности для плода и новорожденного 113
5.1. Характеристика анемического синдрома у беременных с
наличием факторов риска развития ГБ 114
5.2. Характеристика клинико-лабораторных критериев анемического синдрома у беременных с иммуноконфликтным течением беременности 118
5.3. Характеристика клинико-лабораторных критериев анемического синдрома у беременных с прогрессирующей изосенсибилизацией 126
ГЛАВА VI. Критерии антенатальной диагностики иммунного гемолиза у плода 133
6.1. Оценка результативности инвазивных методов диагностики ГБП 134
6.2. Оценка диагностической значимости клинических и параклинических критериев диагностики ГБ плода (чувствительность, специфичность, диагностические коэффициенты, информативность признаков) 141
Обсуждение собственных результатов 150
Выводы 161
Практические рекомендации 163
Список использованной литературы
- Современные представления об этиологии и патогенезе ГБ плода и новорожденного
- Инструментальные методы оценки состояния фетоплацентарного комплекса
- Характеристика факторов риска и особенности течения беременности и родов при прогрессирующей изосенсибилизации по Rh-системе
- Характеристика антигенных структур эритроцитов при наличии факторов риска изосенсибилизации
Введение к работе
Актуальность темы: В структуре важнейших проблем перинатологии ведущая роль принадлежит иммунопатологической беременности. Практически с первых недель беременности между зародышем и материнским организмом возникают сложные иммунобиологические взаимосвязи, которые определяют не только дальнейшее течение беременности, но и состояние матери, развитие внутриутробного плода и качество здоровья новорожденного ребенка (Стрижаков А.Н., 2000). В ряде случаев иммунологическая несовместимость между матерью и плодом является причиной тяжелых нарушений эмбриогенеза и постнатального развития. В этой связи наибольшее клиническое значение принадлежит ГБ плода и новорожденного. Общеизвестно, что в развитии гемолитической болезни плода и новорожденного основную роль играют различные антитела, в частности, антитела системы Резус, систем Kell, Duffy, MNS (Деймон Л, 2000, Шевченко Ю.Л., Жибурт Е.Б., 2000, Мороков В.А, Pay И.В., 2002, Минеева Н.В. и др, 2003, Сидельникова В.М., Антонов А.Г., 2004). Однако, гемолитическая болезнь, возникающая вследствие сенсибилизации матери антигенами плода по системе Rh-Hr определяет высокий уровень заболеваемости и занимает ведущее место среди причин гибели плода и новорожденного (Меркулова Н.Н., 2004). Так, среди пациентов, наблюдающихся у врачей-психиатров значительно выше процент детей, перенесших тяжелую форму ГБ (Dalman С, Cullberg J., 1999).
Изосенсибилизация беременных чаще всего развивается в процессе родов и является следствием трансплацентарного перехода эритроцитов плода в кровоток матери (Karen J. et al., 1999). Частота изоиммунизации определяется величиной трансплацентарной трансфузии, которая существенно возрастает при различных акушерских оперативных вмешательствах (Айлама-зян Э.К., 2003). В частности установлено, что после родов изоиммунизация определяется примерно у 10% женщин с резус-отрицательным типом крови. Вероятность возникновения Rh-сенсибилизации зависит также от иммунологической реактивности организма матери, от пола плода (Ulm В., Svolba G. et al., 1999) и состояния его иммунной системы (Савельева Г.М. и др., 2004). Вместе с тем известно, что несовместимость крови матери и плода по системе АВО уменьшает вероятность возникновения резус-иммунизации практически в два раза. Особое значение в развитие изосен-сибилизации женщин принадлежит гемотрансфузионной терапии, так ал-лоиммунизация антигенами эритроцитов осложняет каждую двухсотую ге-мотрансфузию, до 40% от всех посттрансфузионных осложнений приходится на систему родовспоможения, 18,8% посттрансфузионных осложне-
«8 Wii
ний обусловлено несовместимостью по Rh-фактору, 9,5% осложнений связаны с несовместимостью по "минорным" антигенам (Шевченко Ю.Л., Жи-бурт Е.Б., 2000, Бирюков Л.С., 2001). Таким образом, у беременных с Rh-отрицательным типом крови и отягощенным гемотрансфузионным анамнезом необходимо определять AT не только анти-D специфичности как это принято в РФ, но и AT к "минорным" антигенам.
В последние годы в связи с активным внедрением современных методов лечения бесплодия проблема иммунологического конфликта приобретает еще большую актуальность. В этой связи вопросы своевременной диагностики гемолитической болезни, особенно ее начальных проявлений в антенатальном периоде приобретают особую актуальность. Вместе с тем, существующие современные методы диагностики иммунологического конфликта из-за высокой частоты ложных результатов далеко не всегда позволяют установить диагноз ГБ плода (Макагон А.В. и др., 2001, Воскресенский Л.С., 2004). Инвазивные методы исследования обладают большей точностью, но могут спровоцировать трансплацентарный геморраж и как следствие последнего, нарастание изосенсибилизации (Wielgos М., 2000). В этой связи до настоящего времени ведущее значение в антенатальной диагностике ГБ имеют неинвазивные рутинные методики, в частности, определение титра AT в крови матери (Минеева Н.В., Пашкова И.А., 2002, Oepkes D., 2001). Однако титр AT является количественной, а не качественной характеристикой и у D-сенсибилизированных беременных титр Rh-антител может повышаться и при Rh-отрицательном плоде (Пашкова И.А., 2000). Кроме того, при низком титре AT могут рождаться мертвые или тяжело больные дети а, при высоком титре - здоровые (Айлама-зян Э.К., 2003, Сидельникова В.М., Антонов А.Г., 2004, Савельева Г.М. и др., 2004). Таким образом, величина титра анти-D антител имеет относительное значение в определении наличия резус конфликта между матерью и плодом и указывает лишь на вероятность развития ГБ плода. Широко используемые в акушерстве методы УЗ диагностики иммунологического конфликта достаточно информативны при развитие тяжелых форм ГБ, в то время как при отсутствии тяжелой формы ГБ ни один из параметров фето- и плацентометрии не является достоверным критерием оценки степени тяжести ГБП (Савельева Г.М. и др, 2004, Nicolaides К.Н., 1988, Mari G. et al., 2000, Detti L., 2001). Определение антигенной структуры эритроцитов, методы выделения клеток крови плода в периферической крови матери, кордоцентез, внутриутробное переливание крови плоду проводятся лишь в крупных специализированных центрах России (Айламазян Э.К., 2003). В то же время, широко используемые методики лечения ГБ плода (десенсибилизирующая терапия, дискретный плазмаферез) не являются патогенетически обоснованными и направлены на снижение уров-
ня сенсибилизации (Макагон А.В. и др., 2002, Савельева Г.М. и др., 2004), соответственно не приносят желаемого результата в предупреждении развития ГБ, в ряде случаев способствуют нарастанию титра AT и, следовательно, прогрессированию ГБ. Кроме того, в РФ до сих пор не существует стандартизированных диагностических критериев развивающейся ГБ плода, которые были бы доступны врачу-перинатологу, не требовали проведения дополнительных диагностических исследований и не увеличивали стоимость скринингового обследования беременных с Rh-отрицательным типом крови. Существующие критерии диагностики носят частный и/или противоречивый характер и не позволяют практическому врачу определить оптимальную тактику ведения Rh-сенсибилизированной беременной и прогнозировать степень вероятности возникновения ГБ плода и новорожденного.
Решение указанных вопросов позволит снизить процент перинатальных потерь и инвалидизации детей, исключить ложные результаты в диагностике ГБ плода, оптимизировать отбор беременных для проведения углубленного пренатального обследования и лечения в специализированных центрах.
Цель работы. На основе определения прогностических (клинико-изосеро-логических) критериев трансформации прогрессирующей Rh-сенсибилизации в гемолитическую болезнь плода и новорожденного разработать алгоритм антенатальной диагностики развивающегося иммунологического конфликта.
Задачи исследования
-
Изучить влияние прогрессирующей Rh-изосенсибилизации на течение беременности и состояние внутриутробного плода.
-
Определить значение антигенных структур эритроцитов (по системе АВО) каждого из членов семьи (мать-отец-ребенок) в формировании иммунологического конфликта по системе Rh.
-
Разработать дополнительные скрининговые критерии антенатальной диагностики развивающейся ГБ у плода.
-
Определить диагностическую значимость клинико-иммунологичес-ких признаков (критериев) прогрессирующей изосенсибилизации и трансформации ее в ГБ плода и новорожденного.
-
Разработать алгоритм антенатальной диагностики в плане прогноза развития ГБН при наличии Rh-изосенсибилизации.
Научная новизна
Впервые определены критерии дифференциальной диагностики прогрессирующей изосенсибилизации во время беременности и развития иммунологического конфликта с трансформацией в ГБ плода и новорожденного.
Впервые показана диагностическая значимость совместимости крови родителей по системе АВО при иммуноконфликтной беременности для
реализации в ГБ плода. При совместимости крови матери, отца и ребенка по АВО системе формируется ГБ средней и тяжелой степени.
На основе применения различных техник изосерологического обследования показано, что выявление минорных эритроцитарных антигенов в перинатальной медицине возможно лишь при применении гелевой технологии.
Впервые показано, что анемия у беременных с трансформацией изо-сенсибилизации в иммунный конфликт является критерием развивающейся ГБ у плода и относится к категории анемий с нормальными показателями обмена железа.
Впервые проведена оценка диагностической значимости неинвазивных клинико-иммунологических критериев антенатальной диагностики ГБ плода и разработана прогностическая таблица развития ГБН, позволяющая определить стратегию лечения, как самой беременной, так и внутриутробного плода.
На основе установленных закономерностей разработан алгоритм изосерологического обследования семьи (мать-отец-ребенок) для проведения антенатальной диагностики и прогноза развития ГБ при наличии Rh-изосенсибилизации матери.
Практическая значимость
Разработан и предложен диагностический алгоритм изосерологического и клинического обследования, позволяющий выделить из категории предполагаемой и прогрессирующей изосенсибилизации группу беременных с развивающимся иммунологическим конфликтом и исходом последнего в ГБ плода и новорожденного. Показана целесообразность использования гелевой технологии и изосерологического обследования семьи в целом для прогноза наличия и степени выраженности ГБ плода и новорожденного. Обоснованы критерии дифференциальной диагностики прогрессирующей изосенсибилизации и ее трансформации в иммунологический конфликт с реализацией в гемолитическую болезнь плода и новорожденного.
Обоснована необходимость комплексного подхода к оценке значимости определенных клинико-иммунологических критериев антенатальной диагностики ГБ плода для отбора среди беременных с прогрессирующей изосенсибилизацией категории женщин, подлежащих дальнейшему (дополнительному) обследованию с помощью инвазивных методик, в частности кордоцентеза.
Определены прогностические критерии антенатальной диагностики ГБ, позволяющие сформировать стратегию лечения, как самой беременной, так и внутриутробного плода.
Внедрение результатов работы в практику. Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре не-
онатологии, акушерства и гинекологии Новосибирской государственной медицинской академии, в практической работе структурных подразделений Областного перинатального центра Государственной Новосибирской областной клинической больницы, родильного дома Новосибирской клинической больницы № 1.
Апробация работы. Основные положения работы представлены на ежегодных научно-практических конференциях Государственной Новосибирской областной клинической больницы (2001-2003), городской научно-практической конференции врачей (2001), в методических рекомендациях, утвержденных УМО МЗ России.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 12 работ.
Структура и объем диссертации: Работа изложена на 186 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц, 16 рисунков. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (230 источников, из них 111 зарубежных). Весь материал диссертации собран, обработан и проанализирован лично автором.
Положения, выносимые на защиту:
-
Проведение комплексного клинико-изосерологического обследования семьи (мать-отец-ребенок) позволяет осуществить дифференциальную диагностику прогрессирующей изосенсибилизации и иммунологического конфликта с трансформацией последнего в ГБ плода и новорожденного.
-
При прогрессировании Rh-изосенсибилизации во время беременности с последующим развитием иммунологического конфликта наличие анемии с нормальными показателями обмена железа у беременных является критерием развивающейся ГБ у плода.
-
Применение алгоритма изосерологического обследования семьи и прогностической таблицы позволяет определить вероятность возникновения ГБ и стратегию лечения беременной и плода.
Современные представления об этиологии и патогенезе ГБ плода и новорожденного
В настоящее время насчитывается 23 системы антигенов эритроцитов и перечень их неуклонно пополняется. В большинстве групповых систем антигены полностью формируются к моменту рождения ребенка, и дальнейшая их активность сохраняется на уровне, который был достигнут к моменту рождения. Исключением из правил являются антигены системы Левис (Le) и Р, которые при рождении слабо выражены и антиген I, который почти не развит у новорожденных детей (Durandy А., 1987, Торубарова Н.А.,1991, Моршакова Е.Ф.,1999). Антигены системы АВО обнаруживаются на эритроцитах зародыша на ранних стадиях его развития уже с 5-6 недели беременности. Антигены системы Kell формируются на эритроцитах плода на 6-7 неделе, системы MN Ss - на 5-6 или 7-8-й неделях, системы Рр - на 6-7, системы Даффи - на 10-14 и Кидд - на 17-й неделе. По данным Нью-Йоркского центра лечения ГБ, сенсибилизация у женщин репродуктивного возраста после внедрения в практику анте- и постнатальной профилактики резус-сенсибилизации встречается в 1,1% от всех беременностей: из них анти-D - в 25%, анти-Kell — в 28%, анти-С - в 7%, анти-Duffy- в 7%, анти-Kidd - в 2%, анти-Е - в 18%, анти-с - в 6%, анти-MNS - в 6% и анти-Luteran - в 2% случаев наблюдений (Персианинов Л.С., 1981, Мороков В.А., Pay И.В., 1999, Сидельникова В.М., Антонов А.Г., 2004). Наибольшее клиническое значение в развитие гемолитической болезни новорожденных имеют антитела следующей специфичности: все антитела системы Резус, Kell, Duffy, MNS (Mollison P.L. et al., 1997). Из-за плохой выраженности антигенов систем Р, Левис, Лютеран ГБН по этим системам не развивается или протекает в очень легкой форме. Однако, из всех клинических форм ГБ, развивающейся в результате несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам, наиболее часто встречается и наиболее тяжело протекает ГБ при резус-несовместимости (Howard Н., Martlew V., 1998). Сводные данные об эритроцитарных антигенах системы Rh-Hr представлены в табл. 1.
Открытие в 1940г. в результате экспериментальных работ Landsteiner К. и Wiener А. резус-фактора стимулировало начало интенсивного изучения антигенных свойств крови человека. Было доказано, что существует три разновидности резус-фактора: антиген D/Rh, содержащийся в крови у 85% людей, антиген С (rh ), содержащийся в крови у 70% людей и антиген Е (rh"), имеющийся у 30% людей. Наличие хотя бы одного из перечисленных антигенов, являющихся доминантными, предопределяет резус-положительный тип крови. Наряду с этим, в крови резус-отрицательных лиц был обнаружен фактор Нг, имеющий три разновидности (d,e,c), представляющие собой аллели антигенов D,E,C (Haberman S. et at., 1954). Существует мнение, что фактор d, являясь аморфной массой, не способен вызывать образование AT (Mollison P.L., 1967), в то время как антиген с (hr), встречающийся в крови 85% людей, обладает выраженными антигенными свойствами, а антиген е (hr"), выявляемый у 98% населения, наоборот, обладает слабыми антигенными свойствами (Levine Р., 1945, Mourant А., 1946). Установлено также, что резус фактор кодируется серией аллельных генов, расположенных на одной хромосоме, аллели которых находятся во взаимоисключающих отношениях, т.е. при наличии антигена D на хромосоме отсутствует ген d и наоборот (Слотник Р., 1999, Fisher R., Race R., 1944). Все гены одной хромосомы наследуются одновременно, однако связь их при этом иногда нарушается, в частности тогда, когда происходит кроссинговер. Подтверждают данный факт исследования Wiener А. (1951), по мнению которого наследование резус антигенов идет не по отдельным антигенам D,C,e, а целым комплексом антигенов, соединенных вместе - "DCe". Принимая во внимание 6 основных аллелей антигенов системы резус, выделяют 8 основных их комбинаций, которые встречаются не с одинаковой частотой. Наиболее часто среди европейского населения встречаются три комбинации: CDe (R1) cDE (R2) и cde (г). При условии, что ребенок наследует по одному гену от каждого родителя, существует, по крайней мере, 36 возможных генотипов системы резус, вероятная частота которых представлена в табл. 2 (Сидельникова В.М., Антонов А.Г., 2004).
Инструментальные методы оценки состояния фетоплацентарного комплекса
Развитие перинатальной медицины позволило рассматривать мать и плод как единую функциональную систему представляющую собой интегральное "образование", работающее по принципу обратной связи (Стрижаков А.Н. и др., 2000). В соответствии с этим утверждением, любые изменения в организме плода должны приводить к изменениям в организме матери и наоборот. С этой точки зрения именно проблема иммунологического конфликта, развивающего вследствие несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам, является наиболее значимой и наименее изученной, определяя необходимость поиска доступных, неинвазивных критериев диагностики иммунологического конфликта и развивающейся ГБ плода. В то же время в акушерской практике достаточно серьезной остается проблема анемических состояний, на долю которых приходится 90% всех гематологических состояний у беременных, однако генез их различен (Шехтман М.М., Бурдули Г.М., 1997). В практической медицине анемию беременных чаще всего отождествляют с дефицитом железа (Сафуанова Г.Ш., 2003, Маликова Г.Б., 2004, Серова О.Ф. и др., 2004). Под железодефицитной анемией подразумевают синдром, характеризующийся снижением наполнения гемоглобина железом с последующим уменьшением содержания гемоглобина в эритроците с угнетением эритропоэза из-за дефицита железа, развивающегося в результате несоответствия между поступлением и расходом (потребление, потеря) железа (Воробьев П.А., 2001). По данным ВОЗ частота железодефицитной анемии (ЖДА) у беременных в разных странах колеблется от 21 до 80%, если судить по уровню гемоглобина, и от 49 до 99% - по уровню сывороточного железа. В слаборазвитых странах частота железодефицитной анемии среди беременных достигает 80%. В странах с высоким уровнем жизни и низкой рождаемостью данный вид анемии диагностируют у 8-20% беременных. За последнее десятилетие в связи со снижением уровня жизни населения частота ЖДА в России по данным Минздрава РФ, в целом, и в Новосибирской области, в частности, по данным Департамента здравоохранения администрации Новосибирской области, возросла в 6,3 раза. Среди беременных на территории Новосибирской области в 2004г анемия была зарегистрирована у 4025,5 на 10000 закончивших беременность и у 2526,8 рожениц и родильниц на 10000 родов. ЖДА является одним из самых распространенных алиментарно-зависимых состояний у беременных женщин (Шехтман М.М., 1999). По данным Смирновой О.В. (1994) выделяют следующие основные этиологические факторы ЖДА: кровопотери; алиментарный фактор; гастрогенный фактор; энтерогенный фактор (нарушение процессов полостного и пристеночного пищеварения, ограничение процесса всасывания железа); нарушение процесса транспорта железа в связи с дефицитом трансферрина в случае первичной патологии печени; нарушение процесса депонирования железа при тяжелых острых и хронических заболеваниях печени; нарушение процесса реутилизации железа при кровопотери в замкнутые пространства или интенсивной аккумуляции железа в зоне воспаления. Ряд авторов указывают на увеличение частоты анемий при инфекциях у беременных, особенно урогенитальных (Косушкина Г.В., 1999, Соболева М.К., Косушкина Г.В., 1999, Тютюнник В.Л., 2004), туберкулезе (Демихов В.Г. и др., 2003), под воздействием ионизирующей радиации (Левина А.А. и др., 1993), гестозах (Мурашко Л.Е. и др., 1998, Бурлев В.А. и др., 2002, Омаров Н.С-М., 2000). Другие авторы указывают на генетические изменения как основную причину ЖДА, в частности, на изменения в системах генов детоксикации ксенобиотиков, генах ангиотензинпревращающего фермента и активатора плазминогена (Сафуанова Г.Ш. и др., 2002). В последнее десятилетие в отечественной литературе появились указания на увеличение частоты анемий и при имму неконфликтной беременности (Садыков Б.Г., 1993, Соколова В.А.,1999). Однако до настоящего времени существует множество противоречий, касающихся как этиологии и патогенеза, так терминологии и нозологической самостоятельности данного вида анемии. С одной стороны, по данным Д.Я. Димитрова (1980) выделяют четыре основных вида анемий беременных: Hyperplasmia gravidarum, oligemia gravidarum, sideropenia gravidarum и myelopathia gravidarum. С другой, по данным И.М. Воронцова (2001) выделены две формы анемий: приобретенные (железодефицитные, постгеморрагические, фолиеводефицитные, анемии при инфекционных процессах, приобретенные гемолитические, апластические или гипопластические) и наследственные (талассемии, серповидно-клеточные, анемии при гемоглобинопатиях и наследственные гемолитические анемии). Вместе с тем, В.Г. Демихов (2004) выделяет анемии железодефицитные, ЖДА на фоне инфекции, анемии хронических болезней и анемии с нормальными показателями обмена железа. Однако, общепризнано, что дефицит железа у беременной женщины связан с формированием запасов последнего у плода, т.е. повышенным его расходом - за весь гравидарный период мать передает через плаценту будущему младенцу около 300мг железа. Наиболее активно процесс передачи железа происходит на 28-32 неделях гестации и нарастает параллельно увеличению массы плода, составляя примерно 22 мг в неделю. Часть железа накапливается в виде запасов в плаценте (плацентарный ферритин). При снижении запасов железа в организме матери начинается его высвобождение из плацентарных запасов, что обеспечивает растущие потребности плода. В результате этого среднесуточная потеря железа в первом триместре, составляя 1-2 мг, увеличивается до 5,5-бмг в третьем триместре и достигает 11,5 мг в период лактации (Воробьев П.А., 2001).
Подобным образом объясняют развитие анемии у беременной при иммунологическом конфликте. По мнению ряда авторов, в основе этих анемий лежат паритет беременностей (число беременностей у женщины), а также еще более увеличенная (по сравнению с нормально протекающей беременностью) потребность в железе при внутриутробном разрушении эритроцитов плода и депонировании железа в печени и селезенке плода в виде гемосидерина (Садыков Б.Г., 1993, Соколова В.А.,1999). Таким образом, сторонники этой теории рассматривают основную причину развития анемии беременных в качестве простого дефицита железа (или других веществ), возникающего во время беременности. В тоже время, по мнению Д.Я. Демидова (1980), патогенетический механизм анемии беременных значительно более сложен. В частности, при нормально протекающей беременности кроветворение в костном мозге осуществляется, в основном, вследствие усиленной дифференциации готовых резервов — миелоцитов и нормобластов, обусловленной гиперплазией красного ростка костного мозга. Большинство современных исследователей, изучающих процессы кроветворения в целом, и анемию беременных в частности, указывают на повышение концентрации зритропоэтина и трансферринового рецептора во время нормальной беременности. Так, к сроку родов уровень эритропоэтина повышается, становясь в 2-4 раза выше, чем у небеременных женщин (Choi J.W.,Pai S.H., 2001, Harstad T.W., Mason R.A., 1992, Howels M.R., Jones S.E., 1986, Huch R., Huch A., 1993, Ireland R., Abbas A., 1992, Widness J.A., Clemons G.K., 1984). Y. Beguin и G. Lipscei (1991) при обследовании беременных женщин выявили постепенное увеличение уровня эритропоэтина к моменту родов: 19,1 МЕ/л, 28,4 МЕ/л и 37,7 МЕ/л в соответственно I, II и III триместрах.
Характеристика факторов риска и особенности течения беременности и родов при прогрессирующей изосенсибилизации по Rh-системе
Все дети, рожденные от матерей этой группы, имели при рождении удовлетворительное состояние, родились с оценкой по шкале Апгар на первой минуте жизни 7-8 баллов, на пятой минуте жизни - 8-9 баллов, по признакам морфологической зрелости и сроку гестации были отнесены к категории доношенных новорожденных в 80,7%. Параметры физического развития детей не отличались от среднестатистических показателей доношенных. Масса тела при рождении в среднем составила 3387,33±275,71г, длина тела новорожденных в среднем по группе составила 52,1±2,2см. Rh-положительный тип крови определен у 27 (87,1%) детей. В тоже время, принимая во внимание наследование D-антигена, все новорожденные были отнесены к группе риска по развитию ГБН. Сразу при рождении ни у одного из детей не отмечены признаки ГБН: число эритроцитов при рождении колебалось от 4,9 до 6,3 1012 (в среднем 5,5 1012/л). Уровень гемоглобина составлял 160-220 г/л, в среднем 179,5г/л, число ретикулоцитов 5-33%о, уровень общего билирубина в периферической крови колебался в пределах от 19 до 67,9 мкмоль/л, составляя в среднем 38,7 мкмоль/л. В процессе динамического наблюдения у всех детей отмечалось развитие желтухи, у 17 детей она появилась в первые сутки жизни; у 11 (35,5%о) младенцев на вторые сутки жизни, у 3 (9,6%) - на третьи сутки. Степень выраженности желтухи у 18 (58,1%) детей достигала ІІ-ІП степени по уровню билирубина и колебалась в пределах I —III степени, начинала регрессировать к моменту выписки у 23 (74,2%) детей. Указанные признаки желтухи, а также отсутствие диагностически значимых признаков ГБН позволили расценить желтуху у этой категории новорожденных либо как физиологическую (у 22,6%), либо как конъюгационную (у 74,2%). Церебральная ишемия легкой степени диагностирована у 10 (32,3%) детей. На фоне проводимой комплексной терапии уже к концу третьих суток жизни у всех младенцев наблюдалась отчетливая положительная динамика. Комплексная терапия конъюгационной желтухи с использованием инфузионной терапии проведена 20 (64,5%) новорожденным, фототерапии 13 (41,9%) детям. К моменту выписки уровень НЬ в среднем по группе составил 167,1 г/л, уровень эритроцитов - 5,06 х 1012/л, уровень ретикулоцитов не превышал 15%о, уровень общего билирубина — 149,7мкмоль/л. На грудное вскармливание на вторые сутки жизни переведено 6 (19,3%о) детей, на 3 сутки - 23 (74,2%) ребенка и на 4-й день жизни - 2 (6,5%) младенца. Все дети были выписаны домой под наблюдение участкового педиатра на 5-6 сутки жизни в удовлетворительном состоянии.
Резюме: Факторами риска развития изосенсибилизации у женщин 2-ой группы являются предыдущие беременности, гемотрансфузии, наличие ГБН в анамнезе, оперативные вмешательства в родах. К особенностям течения беременности и родов следует отнести наличие гестоза, угрозы прерывания беременности на различных сроках гестации, персистенцию ВМИ. Таким образом, каких-либо значимых отличий от предыдущих групп исследования в формировании изосенсибилизации у беременных в этой группе не отмечено.
В то же время, обращает на себя внимание наличие у данной категории беременных достаточно большого числа инфекционных изменений плаценты. Кроме того, очевидны признаки прогрессирования изосенсибилизации в период течения данной беременности, проявляющиеся колебаниями титра AT, что повлекло за собой досрочное родоразрешение у 6
(19,3%) женщин в связи с предполагаемым наличием ГБ у плода. Вместе с тем, все дети родились без признаков ГБ и ее клинической манифестации в последствии. Указанные обстоятельства позволяют утверждать, что наличие прогрессирующей изосенсибилизации во время настоящей беременности, в частности, изменения титра AT, далеко не всегда являются признаком развивающегося иммунологического конфликта между матерью и плодом. Кроме того, наличие значительных изменений инфекционного характера в плаценте однозначно не относится к факторам, способствующим развитию или прогрессированию иммунного конфликта. В то же время, учитывая, что у женщин группы контроля подобного рода изменения встречались в 1,5 раза реже (Р 0,05), данное обстоятельство следует расценивать как фактор, способствующий развитию и прогрессированию изосенсибилизации.
В соответствии с доминирующими среди исследователей представлениями о ГБП основным критерием развивающегося иммунного конфликта между матерью и плодом во время беременности по АГ системы Резус служит наличие титра анти-Б-антител и его колебаний, определяемого в сыворотке крови беременной. В проводимом исследование, определение антирезусных AT осуществлялось с использованием стандартных (жидкофазных) методик и ранее не использовавшегося при изучение изосерологического статуса в перинатальной медицине в РФ метода агглютинации в геле.
В процессе проводимых исследований, с использованием стандартных методик титр анти-Б-антител был выявлен во всех случаях наблюдений в представленных группах беременных. В то же время другие АГ системы Rh были идентифицированы только при использовании гелевой технологии. В частности, наряду с анти-Э-антителами у Зх женщин 1-ой группы были выявлены анти-С-антитела, в одном случае определены анти-D и анти-Е антитела и в одном случае только анти-С антитела, таким образом, несовместимость крови матери и ребенка по D антигену доминировала. Титр AT определялся в различные сроки гестации на протяжении всей беременности. Среди беременных 2-ой группы впервые титр AT был обнаружен до 10 недель гестации в 1 (3,2%) случае, до 20 недель - в 9 (29%) случаях, до 30 недель - у 4 (12,9%) женщин, до 36 недель гестации - у 4 (12,9%) беременных и после 36 недель - в 13 (42%) случаях. В то время как у беременных 1-ой группы титр AT до 20 недель гестации был обнаружен в 3 (8,3%) случаях, до 30 недель - у 15 (41,6%) женщин, до 36 недель - у 18 (50%) беременных, а до 10 недель и после 36 недель гестации титр AT не был выявлен ни в одном случае. Сравнительная характеристика частоты первичного выявления титра AT в крови матерей сравниваемых групп представлена на рис. 3.
Характеристика антигенных структур эритроцитов при наличии факторов риска изосенсибилизации
В анамнезе отмечена гемотрансфузия, с развитием иммуноконфликтной беременности и рождения ребенка, страдающего тяжелой формой ГБН при первой беременности. В последующем, одна беременность закончилась медицинским абортом, две беременности завершились прерыванием путем индуцирования выкидыша по поводу развившейся отечной формы ГБП при сроках гестации 21 и 26 недель. Четвертая беременность закончилась операцией кесарева сечения в экстренном порядке при сроке беременности 31 неделя по поводу тяжелой ГБ плода, ребенок умер на 14-е сутки. Во время настоящей беременности титр AT был впервые диагностирован в 15 недель беременности и составлял 1:16, 1:64, при этом на протяжении беременности анемии у матери не было. При нарастании титра AT до 1:128 и отсутствии признаков анемии (уровень НЬ 122-124г/л.) беременная была родоразрешена путем операции кесарева сечения при доношенном сроке беременности. Ребенок родился в удовлетворительном состоянии без признаков ГБН, унаследовал Rh положительный тип крови и был выписан домой на 8-е сутки под наблюдение участкового педиатра.
Беременная, Л, 31г., находилась в ОПЦ ОГУЗ ГНОКБ с клиническим диагнозом: Беременность VI, 36-37 недель. ОАГА. Роды П. Рубец на матке после операции кесарева сечения. Сочетанный, длительнотекущий гестоз средней степени тяжести, классический вариант на фоне НЦД по смешанному типу. Хроническая ВМИ. Хроническая ФПН, субкомпенсированная форма. Хроническая внутриутробная гипоксия плода. Изосенсибилизация по Rh-фактору. По данным анамнеза: первая беременность закончилась операцией кесарева сечения по поводу клинически узкого таза, ребенок умер на 5е сутки, причину смерти женщина не знает, нерегулярные AT во время этой беременности не определялись. Две последующие беременности закончились медицинскими абортами, одна самопроизвольным выкидышем при гестационном сроке 8 недель и одна беременность завершилась операцией кесарева сечения - ребенок жив, 130 здоров, однако женщина на учете по поводу беременности не состояла.
Следует отметить, что ни в одном случае прерывания беременности женщине не была проведена профилактика D-иммунизации, учитывая отсутствие у нее резус AT, при этом все дети имели Rh-положительный тип крови. На учет по поводу настоящей беременности женщина встала в 20 недель гестации, женскую консультацию посещала нерегулярно. При 27 неделях гестации была диагностирована анемия легкой степени тяжести (уровень НЬ 92г/л), в этой связи назначена ферротерапия препаратом "сорбифер дурулес" в средне терапевтической дозе, курс в течение 30 дней. Кровь на наличие иррегулярных AT не исследовалась. При поступлении в стационар впервые был выявлен титр AT 1:1049. Параклинически была диагностирована анемия легкой степени тяжести (уровень НЬ 107г/л) при концентрации ферритина в сыворотке крови 59,6 нг/мл, на фоне отсутствия приема ферросодержащих преператов. При проведении инструментальных методов диагностики установлена хроническая внутриутробная гипоксия плода (ПСП 2,2-3,0), допплерометрическое исследование выявило нарушение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока до II степени, при УЗИ плода установлено увеличение вертикального размера печени до 83 мм., утолщение плаценты. Принимая во внимание клинические и параклинические данные, беременной был проведен диагностический амниоцентез. Уровень ДОПБ450 превышал верхнюю границу графика, в этой связи беременная была родоразрешена в экстренном порядке путем операции кесарева сечения при сроке гестации 37 недель, была извлечена девочка с массой тела 2700 г, длиной тела 51 см, с оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов, в крайне тяжелом состоянии. Тяжесть состояния была обусловлена ГБ, патологической неврологической симптоматикой и дыхательной недостаточностью. Учитывая тяжесть состояния, ребенок сразу после рождения был переведен в ОРИТН на ИВЛ. При рождении отмечалась бледность кожного покрова, желтуха I степени, выраженные плотные отеки, выпячивание печени из-под края реберной дуги на 4,0 см., селезенки до 1,0 131 см. Уровень Hb при рождении составил 54 г/л, Ht - 0,16, эритроцитов при биохимическом исследование крови отмечена гипербилирубинемия 159 мкмоль/л, за счет конъюгированной фракции (145 мкмоль/л). Наличие отечной формы ГБН послужило основанием для проведения ОЗПК в первые 2 часа после рождения по жизненным показаниям. Проводимая интенсивная терапия была малоэффективна, в процессе динамического наблюдения отмечено резкое ухудшение состояние с прогрессированием желтухи до III степени, отечного синдрома, увеличением печени до 6,5 см, селезенки до 5,0 см, развитием пареза кишечника и генерализованных тонических судорог. В последующем ребенку было проведено еще две ОЗПК по абсолютным показаниям в начале 2-х суток и на 3-й сутки жизни. На 13-е сутки ребенок был экстубирован, однако в это же время у него развился геморрагический синдром в виде кровоточивости из мест инъекций, слизистых, рвоты кофейной гущей, мелены. В возрасте 30 дней у ребенка отмечена летаргия, субфебрилитет. В неврологическом статусе, помимо описанных симптомов, отмечалась патологическая глазная симптоматика, доминировали симптомы общего угнетения, гипорефлексии и гипотонии. В возрасте 1 мес. -10 дней отмечена положительная динамика, однако через 6 дней у девочки развились тонические судороги с болезненным криком, гиперсаливацией, мочеиспусканием и цианозом. В возрасте 2 месяцев, на фоне проведения противосудорожной терапии, отмечено значительное утяжеление состояния с развитием генерализованных тонических судорог, в связи с чем ребенок был переведен на ИВ Л в режиме IMV+VIVL, продолжавшейся в течение 15 суток. Кроме того, у девочки имела место гипорегенераторная анемия. В последующем на фоне лечения отмечена положительная динамика, что позволило в возрасте 77 дней жизни перевести ребенка в неврологическое отделение ОГУЗ ГОКБ для дальнейшего лечения с диагнозом: Билирубиновая энцефалопатия. Криптогенная генерализованная эпилепсия.
Похожие диссертации на Информативность клинических и иммунологических маркеров гемолитической болезни плода и новорожденного
![Механизмы влияния гипотензивной терапии на адаптационные реакции матери и плода при гипертонической болезни у беременных [Электронный ресурс]](/i/i/4391/187110.png "Механизмы влияния гипотензивной терапии на адаптационные реакции матери и плода при гипертонической болезни у беременных [Электронный ресурс] Беляева Наталья Александровна")