Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Особенности иммунного статуса у новорожденных с перинатальными поражениями цнс, современные подходы к коррекции иммунологических нарушений у новорожденных 16
1.1. Иммунный ответ в неонатальном периоде 16
1.2. Значение плацентарных факторов для формирования перинатальной патологии 24
1.3. Нарушения иммунного статуса и особенности инфекционно-воспалительных заболеваний, характерные для новорожденных с церебральной ишемией 29
1.4. Подходы к профилактике и коррекции иммунологических нарушений
и инфекционно-воспалительных заболеваний в перинатальном периоде 39
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 49
2.1. Клинические группы наблюдений 49
2.2. Методы исследования 51
2.3. Особенности биологического анамнеза, первичной постнатальной адаптации, характеристика неврологических синдромов и инфекционно-воспалительных заболеваний в неонатальном периоде у обследованных детей 71
ГЛАВА III. Особенности иммунного ответа и инфекционно- воспалительных заболеваний у новорождённых с церебральной ишемией 91
3.1. Особенности субпопуляционного состава и активации иммунокомпетентных клеток периферической крови у обследованных новорожденных 91
3.2. Цитокиновый профиль у детей с церебральной ишемией в неонатальном периоде 116
ГЛАВА IV. Роль плацентарных факторов в развитии перинатальных поражений ЦНС и внутриутробной инфекции у новорождённых 120
4.1. Морфологические изменения в плаценте при хронической внутриутробной гипоксии и внутриутробной инфекции 121
4.2. Иммунологические показатели децидуальной оболочки плаценты при перинатальных поражениях ЦНС 135
4.3. Сравнительная характеристика обследованных новорожденных и их матерей на наличие маркеров внутриутробных инфекций 143
4.4. Особенности иммунного статуса пуповинной крови у новорождённых с перинатальными поражениями ЦНС при наличии и отсутствии внутриутробной инфекции 150
ГЛАВА V. Влияние немедикаментозных методов на иммунный ответ у детей с перинатальными поражениями ЦНС 160
5.1. Антенатальное использование термопульсации при хронической внутриутробной гипоксии 160
5.2. Исследование влияния сухой иммерсии на параметры иммунного статуса и инфекционно-воспалительную заболеваемость у детей 174
5.3. Влияние термопульсации, используемой в неонатальном периоде, на иммунный ответ ребенка и развитие воспалительных процессов 190
ГЛАВА VI. Механизмы иммунологических нарушений при перинатальных поражениях цнс и организация наблюдения детей с данной патологией 203
6.1. Концепция о роли иммунологических нарушений в плаценте при внутриутробной гипоксии и внутриутробной инфекции в формировании нарушений иммунного ответа у новорожденных, обоснование немедикаментозных методов профилактики и коррекции иммунологических нарушений 203
6.2. Прогнозирование иммунологических нарушений и инфекционно -воспалительных заболеваний у новорождённых с церебральной шемией... 215
6.3. Организация медицинского наблюдения детей с перинатальными
поражениями ЦНС и с иммунологическими нарушениями 220
Заключение 228
Выводы 270
практические рекомендации 273
список литературы
- Иммунный ответ в неонатальном периоде
- Особенности биологического анамнеза, первичной постнатальной адаптации, характеристика неврологических синдромов и инфекционно-воспалительных заболеваний в неонатальном периоде у обследованных детей
- Особенности субпопуляционного состава и активации иммунокомпетентных клеток периферической крови у обследованных новорожденных
- Морфологические изменения в плаценте при хронической внутриутробной гипоксии и внутриутробной инфекции
Введение к работе
Актуальность проблемы: Перинатальные поражения ЦНС занимают
ведущее место в структуре заболеваемости и смертности новорожденных
(Таболин В.А., 1997; Яцык Г.В., 1998; Шиляев P.P. и др., 2002; Чемоданов
В.В., 2003; Шабалов Н.П., 2004; Барашнев Ю.И. и др. 2007; Clancy R.R.,
1991; Menezes M.S.,2003; Raju T.N.K. et al, 2005; Seetha Shankaran etal.,
2005, John S., 2007). В структуре ранней детской инвалидности
перинатальные поражения нервной системы составляют от 60% до 70%
(Барашнев Ю.И., 2007; Seetha Shankaran etal., 2005; Corinna M., 2006;
Yvonne W. Wu et al. 2006). По данным мировой статистики частота
асфиксии в популяции новорожденных составляет от 0,5% до 10%.
Гипоксически-ишемические повреждения являются наиболее
распространенными среди всей перинатальной патологии нервной системы (Рюмина И.И., 2003; Барашнев Ю.И., Медведев М.И., Рогаткин СО. и др. 2007; Yvonne W. Wu et al. 2006).
Иммунная система новорожденного, как и нервная, является интегрирующей, ответственной за сохранение постоянства его внутренней среды, особенно в условиях постнатальной адаптации. По мнению Н.Н. Володина (2004), состояние иммунной системы, в конечном итоге, определяет выживание ребенка, эффективность лечебных и реабилитационных мероприятий, а также степень инвалидизации. На основании современных и высоко информативных методов доказана взаимосвязь иммунной системы и центральной нервной системы (Зайцева Н.С., Самсыгина Г.А. и др., 1995; Сотникова Н.Ю. 2002, 2004; Banks W.A., KastinAJ. etal., 1995).
У детей с перинатальными поражениями нервной системы изменения иммунологических показателей связаны как с нарушением регуляции иммуногенеза, так и с непосредственным влиянием гипоксии на
состояние иммунной системы. Нарушение структуры и функции
центрального аппарата нейромодуляции, к которому относятся
определенные образования гипоталамуса, лимбической системы, среднего
мозга (Абрамов В.В., 1988), приводит к развитию нейрогенного
иммунодефицитного состояниия, проявляющегося снижением
иммунологической резистентности на экзогенные антигены и активацией аутоиммунных процессов (Евсеев В.А., Магаева СВ., 1988). Тяжелая асфиксия, развившаяся на фоне хронической внутриутробной гипоксии, вызывает акцидентальную инволюцию тимуса, при этом нарушается как клеточный, так и гуморальный иммунитет (Шабалов Н.П., 1996). Этим объясняется высокая частота нарушений иммунного статуса и инфекционно-воспалительных заболеваний у детей с перинатальными поражениями ЦНС (Акоев Ю.С., Сенцова Т.Б. и др., 2000; Bolton C.F. et al., 1993; Wilson-Costello D., Friedman H. et al., 2005), которые являются следствием иммунологических нарушений и характеризуются высокой летальностью (Griffin М.Р., O'Shea Т.М. et al., 2005) и инвалидизацией (Nelson К.В., 1998; Steven J. Gross et al., 2005).
Большинство выполненных в настоящее время научных работ отражает состояние иммунного ответа либо при инфекционно-воспалительных заболеваниях, либо при перинатальных поражениях ЦНС у новорожденных без воспалительных процессов (Дегтярева М.В., Таболин В.А., Володин Н.Н. и др. 2000; Ганковская Л.В., 2000; Павлова КС, 2000; Ковальчук Л.В., 2000; Кетлинский С.А., 2002; Продеус А.П., 2006; Шабалов Н.П., 2007; Hayward А. 1994; Banks W.A. 1995; Edelson М.В. 1999; Nupponen I. 2001; Thorsten W. 2004; Ng P.C, 2004; Vineet Bh., 2008). Поэтому представляет интерес изучение иммунного статуса у новорожденных с сочетанной соматоневрологической патологией.
Недостаточно изученными также остаются особенности цитокинового статуса и экспрессии маркеров активации
иммунокомпетентных клеток у новорожденных в зависимости от тяжести перинатальной патологии ЦНС до появления у них клинических признаков инфекционно-воспалительных заболеваний. Остается неясной роль плаценты в формировании нарушений иммунного ответа у детей с хронической внутриутробной гипоксией.
Таким образом, изучение механизмов возникновения инфекционно-воспалительной патологии у новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС, определение новых факторов риска развития неонатальных инфекций, выявление характера системного и локального адаптивного иммунного ответа, с учетом роли плаценты при хронической внутриутробной гипоксии плода и внтуририутробной инфекции позволит разработать прогностические критерии данной патологии и обосновать новые методы коррекции иммунологических нарушений.
Цель работы: Выявить механизмы возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС, связанные с особенностями иммунного ответа ребенка и иммунологическими отклонениями в плаценте, разработать критерии их прогнозирования и способы профилактики, начиная с антенатального этапа развития.
Задачи исследования:
Установить частоту и клинические формы инфекционно-воспалительной патологии у детей с перинатальными поражениями ЦНС в периоде новорожденности.
Оценить особенности фенотипа, активации иммунокомпетентных клеток и цитокинового статуса у новорожденных с церебральной ишемией различной степени тяжести, а также при сочетании церебральной ишемии и инфекционно-воспалительной патологии.
Установить особенности иммунологических и морфологических параметров плацент при рождении детей с внутриутробной инфекцией и с хронической внутриутробной гипоксией, и выявить взаимосвязи иммунологических параметров иммунокомпетентных клеток лейкоцитарного инфильтрата децидуальных оболочек последов и показателей иммунного статуса пуповинной крови у новорожденных. Выделить критерии для прогнозирования возникновения и течения инфекционно-воспалительных заболеваний у детей с церебральной ишемией в неонатальном периоде и определить их прогностическую ценность.
Усовершенствовать антенатальную профилактику иммунологических нарушений и предложить новые способы коррекции нарушений в неонатальном периоде, научно обосновать целесообразность их использования.
Разработать систему мероприятий по предупреждению инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных с церебральной ишемией и иммунологическими нарушениями.
Научная новизна исследования
Разработана концепция о связи иммунного ответа новорожденных с иммунологическими нарушениями в плаценте при внутриутробной гипоксии и внутриутробной инфекции, раскрывающая новые механизмы формирования иммунологических нарушений, развития инфекционно-воспалительных заболеваний, а также сопряженность тяжести неврологических нарушений и воспалительных процессов у детей с перинатальными поражениями ЦНС.
Установлено, что при хронической внутриутробной гипоксии в экстрактах децидуальной оболочки плаценты отмечается дисбаланс в системе ИЛ-ір, что ведет к стимуляции гуморального иммунного
ответа ребенка с образованием клеток памяти, к снижению функциональной активности нейтрофилов и выработки MIF.
Показано, что при сочетании хронической внутриутробной гипоксии с внутриутробной инфекцией в децидуальной оболочке плаценты имеются выраженные изменения, раскрывающие механизмы стимуляция всех звеньев иммунитета ребенка.
Установлены особенности иммунного статуса новорожденных при церебральной ишемии, сопряженные с тяжестью неврологических нарушений: при среднетяжелой церебральной ишемии - снижение функциональной активности макрофагов и противовирусной защиты на фоне повышения сывороточного уровня ИЛ-4, при тяжелой церебральной ишемии - преимущественная активация иммунного ответа по гуморальному пути и отсутствие адекватного иммунного ответа на инфекционный агент со стороны Т-клеток и макрофагов.
Выявлены изменения параметров иммунограммы ребенка, предшествующие развитию инфекционно-воспалительных заболеваний в неонатальном периоде у детей с перинатальными поражениями ЦНС, составляющие основу прогностического алгоритма этих заболеваний.
Доказана прогностическая значимость снижения сывороточного уровня IgG в 2,5 раза по сравнению с возрастной нормой и повышения уровня РАЛ-2 в слюне для возникновения неонатальных инфекций у детей без перинатальных поражений ЦНС.
Установлены особенности течения тяжелых форм инфекционно-
воспалительной патологии и при различных формах иммунного ответа
у новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС в неональном
периоде.
Выявлен механизм снижения инфекционно-воспалительной заболеваемости у новорожденных из группы риска при антенатальной профилактике методом термопульсации, который заключается в нормализации большинства иммунологических показателей в лейкоцитарныхх инфильтратах децидуальных оболочек плацент и периферической крови новорожденных.
Доказано положительное влияние немедикаментозных методов сухой иммерсии и термопульсации в неонатальном периоде на иммунный статус новорожденных и снижение частоты и тяжести инфекционно-воспалительной патологии. Сухая иммерсия нормализует функциональную активность Т-хелперов и способствует повышению сниженных адгезионных свойств лимфоцитов. Термопульсация приводит к повышению содержания цитотоксических лимфоцитов, нормализации соотношения CD4+/CD8+ лимфоцитов и функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов.
Практическая значимость исследования
Предложены новые объективные критерии для прогнозирования возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний у детей с перинатальными поражениями ЦНС в течение периода новорожденности. Разработаны иммунологические критерии прогноза исхода тяжелых форм инфекционно-воспалительной патологии и оценки эффективности их лечения.
Представлены формализованные таблицы для прогнозирования инфекционно-воспалительных заболеваний у детей с перинатальными поражениями ЦНС.
Апробированы новые немедикаментозные методы антенатальной профилактики и постнатальной коррекции иммунологических нарушений у новорожденных.
Разработана система мероприятий по предупреждению
инфекционно-воспалительных заболеваний у детей с
перинатальными поражениями ЦНС и иммунологическими
нарушениями, начиная с антенатального этапа, включающая
формирование групп риска инфекционно-воспалительной патологии,
проведение патоморфологического исследования последа;
иммунологическое исследование децидуальной оболочки плаценты, пуповинной крови и периферической крови новорожденных; постнатальное прогнозирование возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний, а также новые способы антенатальной профилактики и постнатальной коррекции иммунологических нарушений у новорожденных детей.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС имеются
нарушения во всех звеньях иммунной системы, проявляющиеся
изменением поверхностного фенотипа лимфоцитов, нейтрофилов,
моноцитов и продукции цитокинов. Выраженность нарушений иммунного
статуса новорожденного сопряжена с наличием иммунологических
отклонений в плаценте и с тяжестью неврологических нарушений в
неонатальном периоде.
Развитию инфекционно-воспалительной патологии у детей с перинатальными поражениями ЦНС способствует раздражение врожденного иммунитета на фоне нарушения презентации антигена при церебральной ишемии I степени, стимуляция гуморального иммунитета при церебральной ишемии II степени.
Немедикаментозные методы, применяемые в антенатальном (термопульсация) и в неонатальном периоде (термопульсация и сухая иммерсия) оказывают нормализующее влияние на иммунный статус
новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС и способствуют снижению частоты и тяжести инфекционно-воспалительных заболеваний у этих детей.
Реализация результатов работы: По результатам исследования получены 7 патентов на изобретения на способы прогнозирования инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных, оценки эффективности их лечения, прогнозирования течения тяжелых форм неонатальных инфекций и коррекции иммунологических нарушений в неонатальном периоде. Все разработанные способы прогнозирования возникновения и течения воспалительных заболеваний в неонатальном периоде, оценки эффективности их лечения и коррекции иммунологических нарушений внедрены в практику работы акушерской клиники Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Росмедтехнологий». Результаты исследования использованы при разработке новой медицинской технологии «Прогнозирование иммунологических нарушений и инфекционно-воспалительной патологии у новорожденных» (2006).
Апробация работы: Основные положения работы доложены на Международной научной Конференции «Цитокины. Воспаление. Иммунитет» С. Петербург 2002г, III Всероссийской конференции иммунологов «Гомеостаз и инфекционный процесс» Сочи 2002г., семинаре с международным участием (Italian Health Cooperation) «Актуальные вопросы неонатологии», Иваново 2002г., Республиканской научной конференции «Иммунология репродукции», Иваново 2005г., Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии» Москва, 2006г., V Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» Москва, 2005г., на
Республиканской конференции с международным участием «Критические состояния в акушерстве и неонатологии», г.Балашиха, Московской области, 2007, XI конгрессе педиатров России Москва, 2007г..
Иммунный ответ в неонатальном периоде
Иммунная система является интегрирующей и, наряду с центральной нервной системой и эндокринной системой, участвует в поддержании гомеостаза организма ребенка и установлении оптимального баланса во взаимоотношениях с окружающей средой (Судаков К.В., 2003). Иммунологические механизмы участвуют в патогенезе основных заболеваний перинатального периода и во многом обуславливают возможность полноценной реабилитации заболевшего ребенка (Иванова В.В., 1993; Струнина И.Г., 1993; Самсыгина Г.А., 1996; Таболин ВА.5 Дегтярева М.В., 1997; Шабалов Н.П., 2000; Володин Н.Н., 2004 и др.) В последнее десятилетие во всем мире пристальное внимание исследователей и практических врачей-перинатологов уделяется комплексу проблем, связанных с изучением онтогенеза иммунной системы в норме и функционированием её при патологических состояниях в перинатальном периоде (Дегтярева М.В., 1999; Володин Н.Н., 2004; Ng Р.С., 2004 и др.). Исследование фундаментальных закономерностей перинатальной иммунологии, по мнению Н.Н. Володина с соавт. (1999), может дать важные практические, основанные на знании иммунопатогенеза результаты по профилактике, диагностике и лечению инфекционных и неинфекционных (в особенности, неврологических) заболеваний плода и новорожденного ребенка, будет способствовать оптимизации мероприятий по интенсивной терапии, полноценной реабилитации и снижению уровня инвалидизации детей с перинатальной патологией.
По значимости для становления иммунной системы перинатальный период уникален и не сопоставим ни с одним другим возрастным периодом. В неонатальном периоде происходит созревание, обучение лимфоцитов и приобретение ими антигенраспознающего репертуара, формирование иммунного ответа, иммунологической памяти, цитотоксичности, феномен иммунологической толерантности, имеющий место у новорожденных детей.
Здоровый доношенный новорожденный ребенок имеет особое, отличное от взрослого состояние иммунной системы, являющееся биологически целесообразным. Из стерильных условий внутриутробного развития ребенок совершает переход в мир, где на него с первой секунды жизни и даже уже в родах обрушивается огромное количество ранее не знакомых ему экзогенных антигенов вирусной, бактериальной и грибковой природы. Кроме того, если ребенок имел пренатальную патологию, перенес хроническую внутриутробную гипоксию или острую асфиксию в родах, то доказано, что при среднетяжелых и тяжелых формах перинатального поражения центральной нервной системы вследствие нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера в кровь поступают собственные, эндогенные антигены забарьерных органов, в том числе, головного мозга, на которые иммунная система должна была бы реагировать. Это могло бы привести к развитию аутоиммунных реакций (Володин Н.Н., 1999).
Иммунная система новорожденного ребенка характеризуется следующими особенностями (Вельтищев Ю.Е., 1997; Володин Н.Н., 1999; Raes М., 1993; Wedgwood J.F., 1994; Yang Y., 1996; Bot A., 1997): состояние иммунной системы новорожденного в норме таково, что большинство существующих механизмов направлены на сдерживание избыточного и постепенное формирование нормергического иммунного ответа (Дегтярева М.В., 1999; Володин Н.Н., 2000; Агафонова Е.В., 2004; Bot А., 1997) и общая направленность иммунитета у детей первого года жизни носит супрессорныи характер, что позволяет предотвратить развитие аутоиммунной патологии на фоне интенсивной антигенной стимуляции и несовершенства иммунорегуляторных механизмов (Стефании Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996). По данным Н.П. Шабалова (2000), у здорового новорожденного отмечается повышенное количество Т лимфоцитов, за счет недифференцированных форм и Т-супрессоров, относительно больший уровень В лимфоцитов и лизоцима, чем у взрослых. Однако иммунологическая резистентность снижена, так как имеет место более низкий уровень интерлейкина-2, гамма-интерферона, комплемента, пропердина, натуральных киллеров и фагоцитарной активности, показателей клеточного иммунитета - Т-хелперов и гуморального - низкая выработка собственных IgG и IgA (Шабалов Н.П., 2000; Лолор Т., Фишер Т., Адельман Д., 2000).
Данные о распределении субпопуляций Т-лимфоцитов у новорожденных остаются разноречивыми. По мнению Г.Т. Сухих и соавт. (1997), Н.Н. Володина, М.В. Дегтяревой (2000), существенных различий в процентном содержании CD4+ и CD8+ у детей и взрослых нет, однако имеется значительная разница в их абсолютном количестве (у новорожденных этих клеток в единице объема крови больше). По данным Е.В. Агафоновой (2004) у здоровых новорожденных относительное содержание зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) достоверно ниже (60,4%), по сравнению со здоровыми детьми более старшего возраста, повышено содержание CD4+ (как относительное так и абсолютное), что определяет более высокий иммунорегуляторный индекс (4,1). Субпопуляция Т-лимфоцитов-хелперов CD4+ является гетерогенной. У новорожденных в её составе преобладают наивные, не участвовавшие ранее в иммунном ответе, непримированные Т-лимфоциты с фенотипом CD45RA+, функционирующие как индукторы супрессорных механизмов и продуцирующие, главным образом, интерлейкин-2 (80% непримированных Т-лимфоцитов у новорожденных по сравнению с 50% у взрослых). Причем доля этих необученных Т-индукторов достоверно выше в пуповинной крови новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию (возрастает до 90-92%) (Дегтярева М.В., 1999; Володин Н.Н., 2000).
Важное значение в защите ребенка на первом году жизни играет пассивный иммунитет, передающийся от матери трансплацентарно в последние месяцы беременности и при кормлении грудным молоком в постнатальном периоде. Основное количество IgG ребенок получает от матери, начиная с 35-ой недели гестации. Это обеспечивает защиту от многих инфекционных заболеваний до 6-месячнного возраста, когда уровень материнских иммуноглобулинов значительно снижается и уже не способен осуществлять адекватную защиту организма ребенка (Таточенко В.К., 1994).
Особенности биологического анамнеза, первичной постнатальной адаптации, характеристика неврологических синдромов и инфекционно-воспалительных заболеваний в неонатальном периоде у обследованных детей
На базе клиники Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» в родовом зале, в двух отделениях новорождённых, реанимации и патологии новорождённых, а затем в консультативно-диагностической поликлинике ФГУ НИИ материнства и детства был обследован 601 ребёнок.
Основную группу составили 130 новорождённых с церебральной ишемией различной степени тяжести. В зависимости от степени этой патологии дети были разделены на три подгруппы: I подгруппа - 34 ребёнка с церебральной ишемией I (лёгкой) степени, II подгруппа - 77 новорождённых с церебральной ишемией II (средней тяжести) степени, III подгруппа - 19 новорождённых с церебральной ишемией III (тяжёлой) степени.
Контрольную группу составили 53 новорождённых ребёнка, у которых не было признаков церебральной ишемии и внутриутробной инфекции.
Остальные 418 детей были обследованы для оценки эффективности немедикаментозных методов профилактики и коррекции иммунологических нарушений. Характеристика анамнестических и клинических данных этих детей дана в главе V.
У всех наблюдавшихся детей изучался генетический, биологический и социальный анамнез. В родословных обследованных новорождённых не было выявлено генетических заболеваний, но имела место патология мультифакторного генеза, встречавшаяся с одинаковой частотой во всех группах.
Изучение социального анамнеза показало, что большинство наблюдаемых детей родились в полных семьях. Более половины матерей имели высшее и среднее специальное образование, у отцов превалировало среднее специальное образование. В удовлетворительных бытовых условиях проживало более 80% семей, в неудовлетворительных - лишь 7,8% семей детей с церебральной ишемией средней тяжести и 15,8%) - с тяжелой церебральной ишемией.
Данные биологического анамнеза представлены в Таблицах 5 — 9.
Анализ возраста матерей показал, что большинство женщин находились в наиболее благоприятном репродуктивном периоде (20 - 30 лет). В обеих группах имел место отягощенный биологический анамнез, связанный с экстрагенитальной патологией женщин, - у 41 (77,4%) матери контрольной группы детей и у 117 (90,0%) матерей новорождённых с церебральной ишемией. Обращало на себя внимание то, что матери, дети с тяжелой церебральной ишемией, достоверно чаще страдали хроническими заболеваниями почек и варикозной болезнью. В большинстве случаев отмечалось сочетание различных форм экстрагенитальной патологии.
Всего болели 41 77,4 30 88,2 68 88,3 19 100 х - достоверные отличия от контрольной группы - р 0,05, хх - р 0,01; у -достоверные отличия от I подгруппы - р 0,05; zz - достоверные отличия от II подгруппы - р 0,01.
Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез был выявлен у 129 женщин (72,9%) контрольной и основной групп, при этом в III подгруппе заболевания встречались достоверно чаще. В структуре заболеваемости воспалительная патология гениталий занимала первое место, причем у матерей, детей с церебральной ишемией, этот показатель был достоверно выше: 26,5% в I подгруппе, 36,4% во II подгруппе, 57,9% в III подгруппе против 3,8% в контрольной группе (рк. 0,05; рк.]] 0,01; рк-ш 0,01). гениталий И контроль Ш DII ВІН I Рис.1. Акушерско-гинекологическая патология у матерей обследованных новорождённых.
Обращало на себя внимание большое количество искусственных медицинских абортов в контрольной группе и всех (I - III) подгруппах основной группы: 32,1%, 38,2%, 23,4% и 36,8% соответственно. У матерей, дети которых имели неврологическую симптоматику, была выявлена более частая встречаемость самопроизвольных выкидышей и других перинатальных потерь.
Особенности субпопуляционного состава и активации иммунокомпетентных клеток периферической крови у обследованных новорожденных
Иммунная система новорождённого, как и нервная система, является интегрирующей, ответственной за сохранение постоянства его внутренней среды, особенно в условиях постнатальной адаптации. По мнению Н.Н. Володина (2004), состояние иммунной системы, в конечном итоге, определяет выживание ребёнка, эффективность лечебных и реабилитационных мероприятий, а также степень инвалидизации.
Нами было проведено иммунологическое обследование всех взятых под наблюдение новорождённых из контрольной (п = 53) и основной (n = 130) групп. Для изучения иммунного ответа в зависимости от степени церебральной ишемии основная группа была подразделена на следующие подгруппы: - новорожденные с церебральной ишемией I степени (легкой) -подгруппа I (п=34); - новорожденные с церебральной ишемией II степени (средней тяжести) - подгруппа II (п=77); - новорожденные с церебральной ишемией III степени (тяжелой) -подгруппа III (п=19).
Контрольная группа и каждая из подгрупп основной группы, в свою очередь, были разделены на 2 градации в зависимости от отсутствия (подгруппа А) или наличия (подгруппа Б) инфекционно - воспалительной патологии у пациентов изучения. Исследование иммунного статуса детей было выполнено на 5 - 7-е сутки жизни. Анализ иммунологических параметров проводился как в зависимости от степени тяжести церебральной ишемии (подгруппы I, II и III), так и в зависимости от наличия или отсутствия инфекционно -воспалительных заболеваний в неонатальном периоде (подгруппы А и Б). Необходимо отметить, что в подгруппе III такой анализ был невозможен, так как все дети оказались с инфекционно - воспалительной патологией, и поэтому их показатели сравнивались с нормативными значениями.
Анализ иммунологических показателей новорождённых выявил у детей с церебральной ишемией изменения практически во всех звеньях иммунной системы. Показатели клеточного иммунитета представлены в Таблице 14 и на Рис. 8. Таблица 14. Показатели клеточного иммунитета у новорождённых на 5-7-й день жизни в зависимости от тяжести церебральной ишемии Группы обследованных детей
При церебральной ишемии в соответствии с тяжестью этой патологии отмечалась тенденция к снижению показателей Т - клеточного звена иммунитета: общего количества Т - лимфоцитов (CD3+), Т - хелперов (CD4+) и цитотоксических лимфоцитов (CD8+), причём при патологии ЦНС средние показатели CD3+ и CD4+ лимфоцитов были ниже возрастной нормы. По-видимому, снижение содержания CD3+, CD4+, CD8+ клеток у новорождённых с церебральной ишемией было связано с перенесенной внутриутробной гипоксией. Подобные изменения иммунограммы у детей, перенесших гипоксию, отмечены в работах Н.П. Шабалова (1996, 2004), Н.Н. Володина (2004).
Относительное содержание натуральных киллеров (CD16+) при церебральной ишемии увеличивалось при нарастании тяжести патологии. При ишемии III степени оно было достоверно выше, чем в остальных подгруппах (рк.ш. і-ш 0,001; p„.m 0,02).
При анализе иммунограммы в зависимости от наличия или отсутствия инфекционно - воспалительной патологии в неонатальном периоде было установлено, что у заболевших и не заболевших детей из контрольной группы и I подгруппы достоверных различий в показателях клеточного звена иммунитета не было, а у новорождённых из подгрупп II и III при инфекционно - воспалительной патологии количество естественных киллеров было достоверно повышено по сравнению с не заболевшими детьми: 14,9 ± 1,9 (подгруппа Б) против 10,81 ± 0,9 (подгруппа А; р 0,05) и 17,72 ± 2,3 (подгруппа Б) против нормативного показателя (8,67 ± 0,7; р 0,001) соответственно. Под фу п па II Подгруппа III
Повышение относительного содержания в периферической крови натуральных киллеров у новорождённых из подгрупп II и III, по-видимому, было связано с инфицированием (подгруппа II) или наличием инфекционно -воспалительных заболеваний (подгруппа III).
Изменения в гуморальном звене иммунитета пациентов контрольной и основной групп представлены в Таблице 15.
Морфологические изменения в плаценте при хронической внутриутробной гипоксии и внутриутробной инфекции
На основании комплексного морфологического исследования последов, полученных при беременности, осложнённой ХВУГП и ВУИ, были выявлены следующие патоморфологические изменения. Органометрические параметры плацент 1 и 2 подгрупп были ниже соответствующих показателей в группе контроля, но достоверные различия отмечены только в случаях сочетания хронической внутриутробной гипоксии и внутриутробной инфекции (Таблица 20). Снижение массы, объёма и площади материнской поверхности при хронической гипоксии плода (основная группа) в 30,1% случаев было связано с гипоплазией плаценты.
В 1 подгруппе в последах достоверно чаще, чем в группе контроля определялись расстройства материнского и плодового кровообращения в виде стаза в межворсинчатом пространстве: 21 (22,8%) случай и 1 (1,9%) случай соответственно (р 0,05), центральных и суббазальных зон, расслаивающих кровоизлияний в базальную децидуальную оболочку: 13 (14,1%) случаев и 0 (0%) случаев соответственно (р 0,05), преждевременной отслойки плаценты: 20 (21,7%) случаев и 0 (0%) случаев соответственно (Р 0,001), тромбоза межворсинчатого пространства: 10 (10,9%) случаев и 0 (0%) случаев соответственно (р 0,05), геморрагических: 23 (25%) случая и 1 (1,9%) случай соответственно (р 0,001) и ишемических: 29 (31,5%) случаев и 3 (5,7%) случая соответственно (р 0,05%) инфарктов. Частота и степень тяжести расстройств материнско плодового кровообращения были выше у пациенток 2 подгруппы. Так при сочетании ХВУГП и ВУИ достоверно чаще определялись: ПОНРП (42,1% 16 пациенток), ишемические (52,6% - 20 пациенток) и геморрагические (50% -19 пациенток) инфаркты по сравнению с группой контроля (р 0,001 во всех случаях) и по сравнению с 1 подгруппой (р 0,05 во всех случаях).
Таблица 20.
Органометрические параметры плацент в контрольной и основной группах Показатель Контрольная группап = 53 Основная группа подгруппа п = 92 2 подгруппа п = 38 Масса, г 466,32 ± 22,09 439,21 ±26,31 332,74 ± 29,31ххх Объем, см3 441,58 ±23,14 422,63 ± 27,34 312,10±31,0РХХ Площадь, см2 261,68 ±15,54 261,37± 15,61 204,53 ± 24,58ххх X XX XXX і і - коэффициенты достоверности разности результатов по сравнению с показателями контрольной группы (х: р 0,05; хх: р 0,02; ххх: р 0,01).
Важным структурным признаком, отражающим хроническую внутриутробную гипоксию и патогенетически связанным с ишемией плаценты и развитием нарушений материнского кровообращения, является незавершенная гестационная перестройка эндометриальных сегментов спиральных артерий (Рис. 21). Данная сосудистая патология была выявлена в 15,2% плацент в 1 подгруппе в 26,3% плацент во 2 подгруппе. При этом в сосудистой стенке спиральных артерий наряду с очаговым фибриноидным некрозом встречались зоны с сохранившимися мышечно-эластическими структурами. Вследствие недостаточного лизиса трофобластических элементов в стенке артерий встречались единичные цитотрофобластические клетки с эксцентрично расположенным гиперхромным ядром и лимфоцитарная инфильтрация, расположенная интер- и периваскулярно. Воспалительные изменения в периваскулярных зонах и стенке спиральных артерий, вероятно, являлись одной из причин неполноценной инвазии сосудистого компонента цитотрофобласта.
Кроме того, патогенез нарушений материнского и плодового кровообращения был тесным образом связан со структурными изменениями в сосудах стволовых и промежуточных ворсин (Таблица 21). Таблица 21. Параметры сосудов стволовых ворсин в исследуемых группах Группы Центральный отдел Парацентральный отдел Вена Артерия Вена Артерия Контроль 0,117 ±0,008 0,085 ±0,004 0,115 ±0,006 0,082 ± 0,004 1подгруппа 0,169 ±0,019хх 0,064 ± 0,004ххх 0,149 ± 0,017ххх 0,069 ± 0,004х 2 подгруппа 0,176 ±0,009хх 0,057±0,028ххху 0,174±0,008ххху 0,056 ± 0,004ххх х - коэффициент достоверности разности результатов по сравнению с показателями контрольной группы (х: р 0,05,хх: р 0,02, ххх: р 0,01, хххх: р 0,001); у - коэффициент достоверности разности результатов между 1 и 2 подгруппами (у: р 0,05).
Так достоверное сужение просвета артерий стволовых ворсин второго и третьего порядков при сочетании ХВУГП и ВУИ приводило к уменьшению притока крови в капиллярное русло и анемизации терминальных ворсин (р 0,001). В ответ на ишемию формировалась компенсаторная гиперплазия резервных капилляров и дилятация вен стволовых ворсин, подтверждением которой являлось увеличение диаметра
