Введение к работе
Актуальность проблемы
К началу третьего тысячелетия ВИЧ-инфекция стала объективной угрозой для населения всего земного шара и представляет собой глобальную социально-экономическую и медицинскую проблемы. По оценке Объединённой программы ООН по ВИЧ/СПИД (ЮНЭЙДС) и Всемирной организации здравоохранения, с 1981 по 2006 гг. почти 60 миллионов человек были инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и 25 миллионов человек умерли от болезней, обусловленных синдромом приобретенного иммунного дефицита (СПИД). В 2009 г. число ВИЧ-инфицированных составило 33,3 (31,4–35,3) млн. человек, при этом оценочное число новых случаев ВИЧ-инфекции - 2,6 (2,3–2,8) млн., а показатель распространенности - 0,8% (<0,8-0,8%), что примерно в четыре раза выше показателя за 1990 г. [ЮНЭЙДС, 2010]. К странам с наиболее высокими темпами заражения вирусом иммунодефицита человека относят и Россию. Так, количество зарегистрированных ВИЧ-позитивных лиц на территории Российской Федерации в 2010 г. за весь период наблюдения с 1987 г. составило 633 222 с тенденцией роста числа новых случаев во всех субъектах с преимущественным поражением молодого населения. Кроме того сохраняется увеличение числа случаев летальных исходов (за весь период наблюдения сообщено о 72952 смертях ВИЧ-инфицированных лиц) [Покровский В.В. и соавт., 2011].
Продолжающийся рост ВИЧ-инфицированных пациентов обусловлен, с одной стороны, увеличением продолжительности их жизни на фоне применения антиретровирусной терапии (АРВТ), а с другой – высокой частотой возникновения новых случаев ВИЧ-инфекции. Все это свидетельствует об исключительной актуальности ВИЧ-инфекции, характерной особенностью которой является многолетнее течение, клинически связанное с прогрессирующим снижением иммунитета, поражением различных органов и систем, в том числе и почек [Бартлетт Д. и соавт., 2010; Ющук Н.Д. и соавт., 2011; Estrella M.M. et al., 2010; Aberg J.A., 2012].
Частота поражения почек при ВИЧ-инфекции является предметом интенсивного изучения и широко варьирует в разных странах. Так, по результатам эпидемиологических исследований 31 Европейских стран, Израиля и Аргентины, частота хронической болезни почек (ХБП) среди пациентов с ВИЧ инфекцией составила 3,5- 4,7%. Частота ХБП колеблется в диапазоне от 8,5 до 35% в США и от 6 до 48% в Африканских странах. Различия в эпидемиологии ХБП связаны с используемыми критериями ее диагностики, географическими различиями, расовым, возрастным и половым составом популяции, коморбидными заболеваниями [Gupta S.K., 2005; Winston J.A., 2010; Menezis A.M., 2011].
Связанное с ВИЧ-инфекцией острое или хроническое повреждение почек может быть обусловлено разными патогенетическими механизмами, ведущими к широкому спектру клинических проявлений заболеваний. Установлено, что непосредственное воздействие ВИЧ связано с развитием особой формы поражения почек - ВИЧ-ассоциированной нефропатии, характерной для чернокожего населения, и тромботической микроангиопатии (ТМА) с быстропрогрессирующим течением и необратимой потерей почечной функции. Образование антител к белкам ВИЧ сопровождается формированием в почках иммунных комплексных депозитов с развитием иммунокомплексных гломерулонефритов (ИКГН). В европеоидной и испаноговорящей ВИЧ-инфицированных популяциях, в отличие от негроидной расы, наиболее распространены ИКГН, в частности, IgА нефропатия, и реже фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) [. et al., 2009; . et al., 2009; Wyatt C.M., 2012].
Число возможных факторов риска поражения почек при ВИЧ-инфекции продолжает постоянно увеличиваться, однако реальное их значение не всегда удается доказать. Часто встречающаяся коинфекция вирусами гепатитов В и С может вызвать развитие мембранозной нефропатии, мембранопролиферативного и криоглобулинемического гломерулонефрита (ГН), васкулита. Возрастание доли вторичных поражений почек обусловлено психотропными и наркотическими средствами, инфекционными и онкологическими осложнениями в стадии СПИДа, широким применением потенциально нефротоксичных антибактериальных, противовирусных, противогрибковых, нестероидных противовоспалительных препаратов, антиретровирусной терапии. Повреждение почек в перечисленных ситуациях может быть обусловлено иммунными, водно-электролитными, гемодинамическими, метаболическими нарушениями, лекарственным поражением, сахарным диабетом, артериальной гипертензией с последующим развитием гипертензивного нефроангиосклероза, диабетической гломерулопатии, острого или хронического тубулоинтерстициального нефрита (ТИН) [. et al., 2009; . et al., 2010; P. S. et al., 2012].
Показано, что ХБП независимо от стадии ВИЧ-инфекции характеризуется прогрессирующим течением с развитием терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей дорогостоящих методов заместительной почечной терапии (ЗПТ) диализом или трансплантацией почки, высокой летальностью. В частности, количество пациентов с ВИЧ на диализе в Великобритании составляет 0,31%, а в США ежегодно увеличивается на 800-900 новых случаев [Naicker S. et al., 2010; Maggi P. et al., 2012].
Несмотря на возрастающий интерес во всем мире к проблеме патологии почек при ВИЧ-инфекции, до настоящего времени не изучены частота и структура поражения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, проживающих на территории Российской Федерации. В связи с этим перспективными являются морфологические исследования для уточнения спектра почечных заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов. До настоящего времени остаются нерешенными вопросы иммунопатогенеза поражения почек при ВИЧ-инфекции. Немаловажное значение имеют изучение влияния вирусной нагрузки, особенностей клеточного состава лимфоцитов, цитокинового профиля и других иммунологических показателей на развитие и прогрессирование почечной патологии. Определение взаимосвязи между этими показателями, факторами риска заражения ВИЧ, стадией ВИЧ-инфекции, коинфекции вирусами гепатитов В и/или С делают эти исследования актуальными и практически важными, создадут предпосылки для более полного понимания механизмов повреждения почек при ВИЧ-инфекции.
Учитывая, что особенностью большинства заболеваний почек является бессимптомное начало, перспективными являются выявление факторов риска, своевременная диагностика поражений почек на основе разработанного алгоритма, назначение персонифицированной патогенетической, ренопротективной терапии, коррекция доз препаратов в соответствии с функцией почек, как при лечении ВИЧ-инфекции, так и инфекционных, оппортунистических заболеваний.
Таким образом, проблема поражения почек у ВИЧ-инфицированных лиц требует активного изучения, начиная с ранних стадий ХБП с целью предотвращения неблагоприятных исходов на более поздних ее стадиях, улучшения общей и почечной выживаемости. В условиях увеличивающейся распространенности популяции больных ВИЧ-инфекцией, предупреждение повреждения почек представляет большой теоретический и практический интерес. Исходя из актуальности рассмотренных выше вопросов, были сформулированы цели и задачи данного исследования.
Цель исследования
Определить частоту вовлечения почек в патологический процесс, распространенность, факторы риска, клинические и морфологические варианты хронической болезни почек у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Задачи исследования
-
Установить частоту вовлечения почек в патологический процесс при ВИЧ-инфекции, распространенность хронической болезни почек, ее стадий на основе анализа эпидемиологических и клинико-лабораторных исследований.
-
Провести анализ клинических и лабораторных признаков хронической болезни почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией, определить взаимосвязь между патологией почек, факторами риска заражения ВИЧ, стадией ВИЧ-инфекции, коморбидными заболеваниями.
-
Определить значение иммунных нарушений в патогенезе поражений почек при ВИЧ-инфекции на основе изучения клеточного и цитокинового звеньев иммунного ответа.
-
Установить предикторы развития хронической болезни почек при ВИЧ-инфекции и оценить их влияние на течение почечной патологии.
-
Проанализировать клинические варианты хронической болезни почек у больных ВИЧ-инфекцией.
-
Изучить морфологические особенности гломерулярных заболеваний почек по данным морфологического исследования почечных биоптатов у больных ВИЧ-инфекцией.
-
Провести комплексный оперативный и ретроспективный анализ динамики смертности среди ВИЧ-инфицированных на территории московского мегаполиса.
-
Изучить частоту, структуру и морфологическую картину поражений почек при ВИЧ-инфекции по данным аутопсии.
-
Разработать алгоритм диагностики и мониторинга поражений почек при ВИЧ-инфекции.
Научная новизна исследования
Впервые в отечественной практике в рамках эпидемиологического надзора за ВИЧ-инфекцией на репрезентативной выборке проведено когортное проспективное и ретроспективное исследование для выявления частоты вовлечения почек в патологический процесс и распространенности хронической болезни почек среди ВИЧ-инфицированных пациентов.
Впервые на основании скринингового и проспективного исследований ВИЧ-инфицированных пациентов, ретроспективного исследования аутопсий установлена высокая частота вовлечения почек в патологический процесс при ВИЧ-инфекции.
Получены новые данные, позволившие уточнить клиническую картину разных вариантов поражения почек при ВИЧ-инфекции.
Впервые установлено, что прогностически значимыми критериями поражения почек при ВИЧ-инфекции являются степень выраженности протеинурии, изменения в мочевом осадке, снижение скорости клубочковой фильтрации, высокая вирусная нагрузка, изменения гуморального и клеточного звеньев иммунитета.
Впервые показано значение медиаторов воспаления в формировании повреждения почек при ВИЧ-инфекции и установлена ведущая роль фактора некроза опухоли альфа в развитии хронического воспаления в сочетании с депрессий иммунной системы и репликацией РНК ВИЧ.
Впервые показано отсутствие взаимосвязи между выраженностью протеинурии, тяжестью нарушения функции почек, с одной стороны, путями инфицирования ВИЧ и длительностью ВИЧ-инфекции, с другой стороны. Установлено, что ХБП может развиваться на любой стадии ВИЧ-инфекции и характеризуется прогрессирующим течением.
Впервые проведена клинико-морфологическая оценка поражения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов на территории московского мегаполиса и определены морфологические варианты гломерулярного поражения почек по данным исследования почечных биоптатов.
Впервые изучена структура патологических изменений в почках по данным аутопсии при различных вторичных и оппортунистических заболеваниях, явившихся причиной летального исхода у больных ВИЧ-инфекцией.
Впервые на большом клиническом материале проведен комплексный оперативный и ретроспективный анализ динамики смертности и выживаемости среди ВИЧ-инфицированных на территории московского мегаполиса и получены статистически значимые данные, которые позволят планировать органам здравоохранения и социального развития превентивные и лечебные мероприятия среди уязвимого в отношении ВИЧ-инфекции контингента.
Практическая значимость исследования
Показана высокая частота вовлечения почек в патологический процесс при ВИЧ-инфекции, обусловленная как транзиторным характером повреждения, так и генерализованным течением вторичных, оппортунистических заболеваний, наличием хронической болезни почек, что необходимо учитывать с целью раннего выявления патологии почек.
Установлено, что пациенты с ВИЧ-инфекцией относятся к группе высокого риска поражения почек и в обязательном порядке должны проходить скрининговое обследование по разработанному нами алгоритму с целью раннего выявления маркеров повреждения почек – альбуминурии/протеинурии и снижение величины скорости клубочковой фильтрации.
ВИЧ-инфицированные пациенты с высокой вирусной нагрузкой (РНК ВИЧ >100 000 копий/мл) и снижением абсолютного числа СD4+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл требуют особого внимания и должны ежегодно проходить обследование на предмет выявления повреждения почек даже в случае их отсутствия при первичном обследовании. Пациентам с выявленными маркерами повреждения почек необходимо дополнительное обследование, включающее количественный анализ протеинурии, исследование осадка мочи, оценку функционального состояния почек, неинвазивные и инвазивные методы визуализации почек.
Разработанный алгоритм диагностики поражения почек при ВИЧ-инфекции будет способствовать своевременной их диагностике, проведению превентивных мероприятий с целью коррекции дозировок лекарственных препаратов в соответствии с функциональным состоянием почек, чтобы избежать нефротоксических эффектов широко используемых при ВИЧ-инфекции антибактериальных, противовирусных, противогрибковых средств, назначению патогенетической и ренопротективной терапии.
Показано, что ВИЧ-инфицированным пациентам с гломерулярным или сосудистым поражениями почек, нарушением функции почек неясного генеза, необходимо проведение пункционной биопсии почки с целью верификации диагноза, определения тактики лечения и оценки прогноза.
При выявлении ХБП своевременное назначение индивидуальной патогенетической и ренопротективной терапии позволит замедлить прогрессирование болезни, развитие отсроченного фатального осложнения - терминальной ХПН, требующей дорогостоящих методов заместительной почечной терапии программным гемодиализом и/или трансплантацией почки.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У ВИЧ-инфицированных пациентов в 1/3 наблюдений и в 40% по данным секционных исследований выявляется повреждение почек, которое обусловлено как непосредственным и опосредованным воздействием ВИЧ на почки, так и вторичными поражениями почек вследствие водно-электролитных, гемодинамических нарушений, нефротоксического действия лекарственных препаратов, инфекционных и онкологических осложнений на стадии СПИДа.
-
Прогностически значимыми критериями поражения почек при ВИЧ-инфекции являются протеинурия и степень ее выраженности, изменения в мочевом осадке, снижение скорости клубочковой фильтрации, высокая вирусная нагрузка, изменения гуморального и клеточного звеньев иммунитета. В формировании повреждения почек при ВИЧ-инфекции установлена ведущая роль ФНО в сочетании с депрессий иммунной системы и высокой концентрацией РНК ВИЧ.
-
Наиболее частыми клиническими вариантами ХБП у ВИЧ-инфицированных пациентов являются тубулоинтерстициальные и гломерулярные поражения. Морфологическая структура гломерулярного повреждения почек характеризуется преобладанием ИКГН, реже - ФСГС и патологией сосудов почек - тромботической микроангиопатией.
-
При секционном исследовании установлена высокая частота поражения почек, в которой ведущая роль принадлежит генерализованному течению вторичных и оппортунистических заболеваний, одновременному наличию нескольких тяжелых инфекционных патологий. При исследовании аутоптатов почек отмечается неоднородность гистопатологических изменений с преобладанием очаговых образований и повреждений канальцевого аппарата, интерстициальной ткани почек с развитием острого или хронического тубулоинтерстициального нефрита.
Личное участие автора
Автор, являясь ответственным исполнителем, лично участвовал в разработке дизайна и осуществлении программы исследования. Автором самостоятельно проведены скрининг маркеров повреждения почек, дополнительные клинико-лабораторные и инструментальное исследования с целью выявления повреждения почек и хронической болезни почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Автор осуществлял динамическое наблюдение за ВИЧ-инфицированными пациентами с ХБП, определял тактику лечения и направлял пациентов с гломерулярным повреждением почек для верификации диагноза, коррекции патогенетической иммуносупрессивной терапии, оценки прогноза на пункционную биопсию почек. Самостоятельно проанализированы клинико-лабораторные, иммунологические показатели и результаты морфологических исследований почек у ВИЧ-инфицированных пациентов по данным биопсии и аутопсии.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на: симпозиуме «Решенные и нерешенные проблемы ВИЧ/СПИДа и вирусных гепатитов», Международного медицинского форума «Индустрия здоровья» (Москва, 2008); II-й Международной научно-практической конференции «ВИЧ/СПИД в развитых странах» (Москва, 2008); VII и IХ Московской Ассамблее «Здоровье столицы» (2008, 2010); XV и XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2010); заседании Общества врачей-инфекционистов г. Москвы (2009); VI и VII конференции Российского диализного общества «Неделя нефрологии в Москве» (2009, 2011); VII съезде Научного Общества нефрологов России (Москва, 2010); VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011); I и III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009, 2011); Всемирном конгрессе нефрологов стендовый доклад «The burden of chronic kidney disease in HIV positive patients» (Милан, Италия, 2009); VIII международной конференции «Высокие технологии в ХХI веке» стендовый доклад «The prevalence and risk factors for chronic kidney disease in patients with HIV-positive infection» (Бенидорм, Испания, 2009); XI Международной Школе-семинаре по нефрологии Российского диализного и нефрологического обществ (Санкт-Петербург, 2012); на X научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва, 2012); заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздравсоцразвития России 14.06.2012 г., протокол апробации № 120.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность инфекционной клинической больницы №2 г. Москвы, Московского городского центра профилактики и борьбы со СПИДом ДЗ г. Москвы, Московского городского нефрологического центра, нефрологических отделений и отделений диализа государственной клинической больницы №52 и врачей-нефрологов г. Москвы.
Результаты настоящего исследования используются в учебном процессе Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова по подготовке студентов, интернов, клинических ординаторов, врачей – слушателей курсов на факультете последипломного обучения в лекционных материалах и при проведении семинарских занятий на кафедрах инфекционных болезней и эпидемиологии, нефрологии.
Публикации
По материалам диссертационного исследования опубликовано 31 печатные работы, в том числе – 13 в изданиях, рецензируемых ВАК Минобразования России для публикации материалов диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук.
Структура и объем диссертации
