Введение к работе
Актуальность проблемы.
Ювенильный ревматоидный артрит - это тяжелое деструктивно воспалительное заболевание суставов, приводящее к инвалидизации больных, развивающееся у детей в возрасте до 16 лет (JT Cassidy, R.E Petty, 2001, Алексеева Е И, Шахбазян И Е, 2002)
Лечение ювенильного ревматоидного артрита остается одной из наиболее сложных проблем детской ревматотогии В терапии ЮРА используется широкий спектр противоревматических препаратов нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК) для перорального, внутривенного и внутрисуставного введения, иммунодепрессанты, иммуноглобулин для внутривенного введения (ЯковлеваАА с соавт, Яковлева А А, 1982, Долгополова АВ, 1981, КузьминаНН, 1988, Шахбазян И Е, 1990, Жолобова Е С, 1996, Michels Н, 1997, Худолеева Е Ю, 2000, Исаева К Б, 2000)
Глюкокортикоиды до настоящего времени остаются самыми мощными из существующих противовоспалительных препаратов и занимают основное место в различных схемах лечения ювенильного ревматоидного артрита (НасоноваВ А , Бунчук Н В, 1997, Arvidson N G .Gudbjomsson В , Larson A ,Hilgren R 1997, Morand E, 1997, Насонов ЕЛ, Чичагова ИВ, Ковалев В Ю, 1998, Сигидин Я А , Лукина Г В, 1999, Сигидин Я А, 2000, Алексеева ЕЙ, Шахбазян И Е, 2002) Существуют разноречивые данные об эффективности ГК для перорального приема в лечении ЮРА По результатам исследований Kirwan J R с соавт (1995), Michels Н (1997), Муравьевой Н В (2003) длительное лечение ГКв низких дозах эффективно у больных ЮРА, тормозит деструкцию хрящевой и костной ткани и не оказывает выраженных побочных эффектов По другим данным (Edmonds J Р, Scott D L, Furst D E, 1993, van de Putt, Leo В A, van Riel Piet LCM, 1995, Алексеева E И, Шахбазян И E, 2002) длительная терапия ГК для перорального приема в низких дозах мало эффективна при лечении тяжетых системных форм ЮРА, не тормозит прогрессирование костно-хрящевой деструкции и не предотвращает инвалидизацию больных
Несмотря на высокую терапевтическую эффективность пюкокортикоиды обладают множеством выраженных побочных эффектов, часть из которых может существенно осложнить дальнейшую жизнь ребенка (Lukert В Р, Raisz IG, 1990, Алексеева ЕЙ, Шахбазян И Е, 2002) Одним из самых частых и инвалидизирующих побочных эффектов ГК у детей является нанизм Отставание в росте имеет большое социальное значение Низкорослость и отличие от сверстников приводят к развитию психологической и социальной дезадаптации, депрессии у детей, а в последующем и взрослых
Вместе с тем, несмотря на выраженные побочные эффекты, полностью отказаться от использования ГК для лечения тяжелых системных вариантов ЮРА нельзя, так как они обладают выраженным противовоспалительным действием Обеспечить быстрое достижение необходимого терапевтического эффекта без тяжелых последствий терапии преднизолоном могут альтернативные пути введения ГК внутривенный и внутрисуставной (Худолеева Е Ю, 2000, Алексеева Е И, Шахбазян И Е, 2002)
Представленные данные свидетельствуют о высокой актуальности проведения глубокого анализа влияния ГК для перорального приема на течение ЮРА, разработки эффективных и максимально безопасных путей введения ГК у больных ЮРА, позволяющих купировать опасные для жизни системные проявления без развития тяжелых инвалидизирующих побочных эффектов
Изучению данных вопросов и посвящена настоящая работа
Цель исследования: оценить эффекты глюкокортикоидов для перорального и внутривенного введения у больных с ювенильным ревматоидным артритом. Задачи исследования:
Оценить эффект глюкокортикоидов для перорального приема на выраженность системных проявлений, распространенность суставного поражения, лабораторные показатели активности, динамику функционального класса у больных ювенильным ревматоидным артритом.
Определить влияние ГК для перорального приема на степень прогрессирования процесса деструкции хрящевой и костной ткани суставов.
Выявить роль глюкокортикоидов для перорального приема и факторов самого заболевания в развитии низкорослости у детей с ювенильным ревматоидным артритом
Исследовать эффект пульс-терапии глюкокортико идами в средней начальной дозе 11,5 мг/кг/введение со ступенчатым снижением дозы на выраженность системных проявлений, активность суставного синдрома и лабораторные показатели активности при ревматоидоподобном заболевании (аллергосепсисе Висслера-Фанкони) и системном ювенильном ревматоидном артрите
Разработать эффективную и безопасную схему пульс-терапии ГК у больных, страдающих системными вариантами ЮРА и рев мато идо подобным заболеванием, позволяющею купировать опасные для жизни системные проявления без последующего назначения преднизолона per os
Научная новизна.
На репрезентативном контингенте больных показана разная эффективность высоких и низких доз глюкокортикоидов для перорального приема. Уставлено, что высокие дозы преднизолона (1,5 мг/кг/суг и более для больных системными вариантами, и 1 мг/кг/сут и более для детей с суставными вариантами ЮРА) оказывают выраженный терапевтический эффект только в ранней островоспалительной стадии болезни. В то время как средние дозы преднизолона (1,0-0,5 мг/кг/суг для больных системными и 0,3-0,6 мг/кг/сут для детей с суставными формами ЮРА) не предотвращают прогрессирование суставного синдрома и не снижают общевоспалительную активность ревматоидного процесса
Доказано, что длительный прием преднизолона в средних и низких дозах не предотвращает развитие инвалидизации и прогрессирование костно-хрящевой деструкции у больных системными и суставными вариантами ЮРА. Структурные изменения в суставах, проявляющиеся эрозированием суставных поверхностей, сужением межсуставных щелей и анкилозированием, формировались в среднем через 4 года после непрерывного приема преднизолона в высоких, средних и низких дозах у 71% больных системными и у 75% детей с суставными формами ювенильного ревматоидного артрита
Определена роль глюкокортикоидов для перорального приема и самого заболевания в развитии низкорослости у детей с ЮРА. Показано, что низкорослость является следствием влияния неблагоприятных факторов терапии глюкокортикоидами, а также факторов самого заболевания. Неблагоприятные факторы терапии ГК включают, раннее назначение преднизолона в максимальных и средних дозах (до 5-летнего возраста ребенка), длительное лечение преднизолоном в любых дозах (более 3-х лет), повторное назначение преднизолона или повышение его дозы, поздняя отмена преднизолона (позже
10 лет), многократное внутрисуставное введение глюкокортикоидов, позднее назначение иммунодепрессантов (позже 3-х лет болезни) Факторы болезни, вызывающие низкорослость, включают ранний дебют (до 7 летнего возраста ребенка) по типу системного или суставного ЮРА с полиартикулярным или генерализованным суставным синдромом, высокую активность процесса, дтительное течение заболевания (более 6 лет)
Впервые в детской ревматологии была разработана схема пульс-терапии глю ко кортико идами в средней начальной дозе 11,5 мг/кг/введение со ступенчатым снижением дозы препарата в сочетании с внутривенным иммуноглобулином, антибактериальными препаратами широкого спектра действия Разработанная и апробированная схема терапии является эффективной альтернативой пероралъному применению ПС она индуцирует развитие ремиссии суставного синдрома и опасных для жизни системных проявлений в значительно боле ранние сроки, чем терапия ВВИГ в сочетании с антибиотиками и внутрисуставным введением стероидов без пульс терапии ПС и позволяет не назначить преднизолон для перорального приема.
Практическая значимость
Обоснован отказ от использования преднизолона для перорального приема в качестве препарата первого выбора для лечения тяжелых системных и суставных полиартикулярных. вариантов ЮРА Предпочтительное применение альтернативных путей введения ПС, а также раннее назначение иммунодепрессантов позволят добиться снижения активности заболевания, индуцировать ремиссию и избежать развития тяжелых побочных эффектов перорального приема ПС
Установлены факторы риска формирования низкорослости у больных ЮРА Вытвление факторов риска на ранних этапах заболевания позволит с большой долей вероятности спрогнозировать и предотвратить развитие такого тяжелого осложнения как нанизм
Апробирована схема комбинированной терапии опасных для жизни системных проявлений ЮРА с использованием внутривенного введения метилпреднизолона в средней начальной дозе 11,5 мг/кг/введение со ступенатам снижением дозы препарата в сочетании с внутривенным иммуноглобулином, антибиотиками
Положения, выносимые на защиту
Глюкокортикоиды для орального приема не целесообразно использовать как препараты первого выбора для длительного лечения ювенильного ревматоидного артрита. Длительное лечение глюкокортикоидами для перорального приема в низких и средних дозах не снижает воспалительную и иммунологическую активность заболевания и не предотвращает прогрессирование костно-хрящевой деструкции и инвалидизации у больных системным и суставным полиартикулярным вариантами заболевания
Низкорослость у детей с ЮРА является следствием патогенного воздействия ПС и самого заболевания Ранний дебют (до 7-летнего возраста) по типу системного или суставного ювенильного ревматоидного артрита с полиартикулярным или генерализованным суставным синдромом, высокая активность процесса, длительное течение заболевания (более 6 лет), раннее назначение преднизолона в
максимальных и средних дозах (до 5-летнего возраста), длительное лечение преднизолоном в любых дозах (более 3-х лет), повторное назначение преднизотона или повышение его дозы, поздняя отмена преднизолона (после 10-летнего возраста), многократное внутрисуставное введение глюкокортикоидов, позднее назначение иммунодепрессантов (позже 3-х лет болезни) являются факторами риска низкорослости у больных ювенильным ревматоидным артритом
3 Внутривенное введение метилпреднизолона в средней начальной дозе 11,5 мг/кг/введение со
ступенчатым снижением дозы в сочетании с внутривенным иммуноглобулином и антибиотиками является эффективной альтернативой пероральному применению преднизолона у больных с ревматоидоподобным заболеванием (аллергосепсисом Висслера-Фанкони) и системными вариантами ювенильного ревматоидного артрита Высокий терапевтический эффект обеспечивает ремиссию суставного синдрома и экстраактикулрных проявлений и позволяет не назначать преднизолон для перорального приема и не повышать его дозу детям с опасными для жизни системными проявлениями ЮРА
Внедрение результатов в практику.
Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования используются в комплексном лечении детей с ювенильным ревматоидным артритом и ревматоидоподобным заболеванием (аллергосепсис Висслера-Фанкони) в специализированном отделении клиники детских болезной ММА им И М Сеченова и в ревматологическом отделении ГУ НЦЗД РАМН
Апробация работы Материалы диссертации изложены и обсуждены на
VIII Конгрессе Педиатров России - доклад на тематическом симпозиуме (Москва, февраль 2003г),
VIII Конгрессе Педиатров России - стендовый доклад (Москва февраль 2003г),
X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» - доклад на тематическом симпозиуме (Москва, апрель 2003г),
Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» - доклад на тематическом симпозиуме (Москва, сентябрь 2003г),
ГХ Конгрессе Педиатров России - доклад на тематическом симпозиуме (Москва, февраль 2004г),
XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» - доклад на тематическом симпозиуме (Москва, апрель 2004г),
Научно практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» - доклад на тематическом симпозиуме (Москва, сентябрь 2004г),
8 X Съезде Педиатров России -доклад на тематическом симпозиуме (Москва, февраль 2005г)
Апробация диссертации прошла на заседании кафедры детских болезней ММА им ИМ Сеченова 2
сентября 2004 года
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе статьи в центральной отечественной печати, учебно-методическое пособие и клинические рекомендации
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 157 страницах, иллюстрирована 50 таблицами, 7 диаграммами и 6 рисунками. Указатель литературы включает 160 источников.
