Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12-41
Глава 2. Материалы и методы исследования 42-46
Глава 3. Клиническая характеристика больных 47-63
Глава 4. Результаты собственного исследования 64-87
Глава 5. Сравнение эффективности методов локальной лекарственной терапии при ревматоидном артрите 88-109
Заключение 110-119
Список литературы 120-142
- Обзор литературы
- Материалы и методы исследования
- Клиническая характеристика больных
- Результаты собственного исследования 64-87
- Сравнение эффективности методов локальной лекарственной терапии при ревматоидном артрите
Введение к работе
Актуальность проблемы
Ревматоидный артрит является распространенным воспалительным заболеванием суставов, однако, его лечение до сих пор остается трудной задачей. Не существует отдельных методов терапии, позволяющих подавить воспалительные и деструктивные процессы, предотвратить прогрес-сирование заболевания и раннюю инвалидизацию пациента, поэтому лечение РА всегда комплексное [5,62,64,70,72,178].
Синовиальная оболочка суставов больных РА представляет собой активный орган иммуногенеза. Инфильтрирующие ее клетки, образуют систему, которая обеспечивает прогрессирующее хроническое течение локального иммунного процесса, обладающего известной автономностью и не всегда коррелирующего с общей воспалительной активностью [92, 109, 169]. Учитывая данные об иммунопатологических реакциях в синовиальной оболочке пораженных суставов, лежащих в основе деструкции ткани при РА, подавление местной активности процесса с помощью локальной терапии положительно влияет на течение заболевания в целом [6, 76, 92, 108].
Методы локальной терапии различны по своей эффективности и безопасности. Хирургическая синовэктомия - наиболее травматичный метод локальной терапии, часто приводящий к контрактурам и тугоподвиж-ности суставов [131, 162]. Химическая синовэктомия с использованием осмиевой кислоты не получила широкого распространения вследствие высокой частоты развития побочных реакций (резкая болезненность при введении и возможное развитие контрактур) [128].
Имеется опыт применения склерозирующих препаратов в лечении больных ревматоидным артритом. Для индукции развития соединительной ткани в синовиальной оболочке применялся моруат натрия (препарат вари- коцид), но, несмотря на положительные результаты, в связи с малочисленностью применения также не получил широкого распространения [163, 164,166].
Методы локальной лучевой терапии (радионуклидная синовэктомия, телегамматерапия и рентгенотерапия) широко используются в комплексном лечении ревматоидного артрита. Клиническая эффективность данных методов представляется очевидной: уменьшаются явления синовита, арт-ралгии, увеличивается объем движений пораженных суставов. При этом первые два метода оказывают четкий иммуносупрессивный эффект как локальный, так и системный, предупреждая тем самым прогрессирование костной деструкции при РА. Однако эти методы имеют недостатки в виде наличия лучевой нагрузки и потребность в специализированных учреждениях [27, 34, 49, 219].
Локальное применение НПВП (накожное и внутрисуставное) дает кратковременный анальгетический эффект и не влияет на прогрессирование заболевания [8, 107, ПО, 187].
Наиболее широко из всех методов локальной терапии используется внутрисуставное введение глюкокортикоидных препаратов. Внутрисуставное введение ГКС является доступной процедурой в клинической практике, дает выраженный и быстрый эффект, но недостаточно стойкий, а увеличение кратности введений приводит к развитию системных побочных эффектов ГК [56, 68, 108, 140, 207].
С позиции представления о синовиальной оболочке, как об обособленном органе иммуногенеза, подавляющее воздействие на который приведет к снижению активности воспаления и прогрессии деструктивных изменений в суставе, интересным является локальное применение препаратов, способных модифицировать течение болезни, проявляющих действие на клеточном уровне. Данные препараты получили название «базисных», основным из которых является цитостатический иммунодепрессант метот- рексат (МТ), который показал свою эффективность в отношении снижения общей активности заболевания и темпов прироста новых эрозий в суставе [5,54,66,139,117].
Воздействие на определенные звенья нарушений иммунной системы всего организма даже при однократном введении позволяет рассчитывать на проявление такого же эффекта изолированно в отношении синовиальной оболочки при введении в полость сустава, тем более что данный препарат не обладает пресистемным метаболизмом. В последнее время появились публикации о возможном применении его внутрисуставно с положительным эффектом, однако данные публикации немногочисленные и касаются использования незарегистрированной формы выпуска МТ в Российской Федерации [61, 146,174, 230, 231].
Снижения воспалительной активности синовиальной оболочки можно также добиться путем ее склерозирования. Основываясь на положительном опыте внутрисуставного введения препаратов, используемых для склеротерапии варикозной болезни в прошлом, целесообразным является изучение эффективности и безопасности данного метода терапии с применением новых нетоксических склерозирующих агентов, тем более что в современной литературе данной проблеме не уделяется должного внимания. Наиболее эффективным и безопасным из склерозирующих веществ является тетрадецилсульфат натрия, зарегистрированный в России под названием «Тромбовар» и «Фибровейн»[123,173].
С учетом изложенного в работе проведен анализ эффективности применения МТ и тромбовара внутрисуставно с изучением сравнительной эффективности данных методов терапии с внутрисуставным введением глюкокортикоидов на основе клинических, ультрасонографических и морфологических критериев в различные сроки лечения
Цель работы: Совершенствование методов локальной терапии ревматоидного артрита на основе внутрисуставного применения метотрексата и склерози-рующей терапии тромбоваром в сравнении с внутрисуставным использованием глюкокортикоидов.
Задачи работы:
Оценить клиническую эффективность применения локальной терапии метотрексатом.
Оценить клиническую эффективность применения локальной терапии тромбоваром.
Изучить ультрасонографические изменения в синовиальной оболочке под воздействием локального применения метотрексата и тромбовара в раннем и отдаленном периоде.
Изучить морфологические изменения синовиальной оболочки под воздействием внутрисуставного применения метотрексата и тромбовара.
Провести сравнение эффективности локальной лекарственной терапии метотрексатом и тромбоваром с внутрисуставным введением глюкокортикоидов.
Научная новизна работы
В ходе исследования изучена эффективность внутрисуставного использования метотрексата и тромбовара в лечении больных ревматоидным артритом, проведена сравнительная оценка эффективности данных методов локальной терапии с внутрисуставным введением ГК. Установлена зависимость эффективности локальной лекарственной терапии от степени общей активности заболевания.
В работе впервые изучен эффект внутрисуставного применения МТ и тромбовара, а также изменения ультразвуковой и морфологической кар- тины синовиальной оболочки под воздействием этих препаратов, доказывающие противовоспалительный эффект МТ и склерозирующее действие тромбовара.
Выявлено, что МТ оказывает непосредственное стойкое противовоспалительное действие. Тромбовар вызывает склеротические изменения в оболочке, предупреждая тем самым повторное развитие синовита. При этом ГК, обладая самым выраженным противовоспалительным действием, значительно уступают по длительности эффекта этим видам локальной терапии.
Практическая ценность работы Применение локальной лекарственной терапии в комплексном лечении РА позволяет повысить эффективность лечения и отсрочить инвалиди-зацию больных.
В ходе исследования выявлено, что МТ и ГК при внутрисуставном введении сопоставимы по эффективности, но ГК при выраженном противовоспалительном и анальгетическом действии значительно уступают по длительности эффекта метотрексату. При введении в полость сустава тромбовара в синовиальной оболочке развиваются склеротические процессы, позволяющие предотвратить рецидив синовита при отсутствии побочных явлений. Установлена наибольшая эффективность данных методов локальной терапии при минимальной и умеренной степени активности процесса.
Методы локальной лекарственной терапии внедрены в учреждениях Минздрава Республики Карелия.
Положения, выносимые на защиту 1. Тромбовар при введении в полость сустава обладает склерози-рующим эффектом и позволяет эффективно предупредить рецидивирова-ние синовита при РА.
МТ при внутрисуставном введении оказывает иммуносупрес-сивное действие, которое сопровождается значительным уменьшением лимфоидной и плазмаклеточной инфильтрации синовиальной оболочки, размеров синовиальной оболочки при ультразвуковом исследовании и снижении клинических показателей местной активности воспаления.
Тромбовар по способности предупреждать рецидивы воспалительных изменений в полости сустава превосходит МТ и особенно ГК.
Внутрисуставное введение МТ по противовоспалительному эффекту сравнимо с внутрисуставным введением ГК и превосходит его по длительности.
ГК обладают наиболее выраженным противовоспалительным действием без уменьшения размеров синовиальной оболочки и характеризуются небольшой продолжительностью действия.
Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, собственных исследований, представленных в 5-ти главах, обсуждения, выводов, библиографического указателя литературы, включающего 114 отечественных и 120 иностранных научных работ. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 27 рисунками.
Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Петрозаводского государственного университета под руководством доктора медицинских наук, профессора Игнатьева В.К. на базе ревматологического отделения Республиканской больницы МЗ республики Карелия.
Реализация результатов работы Материалы исследования нашли отражение в центральной медицинской печати, тезисах Всероссийского съезда ревматологов, II Северо- западной конференции ревматологов, республиканских конференций. Материалы исследований представлены на III Всероссийском съезде ревматологов, Конгрессе ревматологов России, II Северо-западной конференции ревматологов, на II Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Шаг в будущее - Третье Тысячелетие». По материалам исследования опубликовано 8 печатных работ.
Обзор литературы
Ревматоидный артрит - системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу симметричного эрозивно-деструктивного полиартрита, характеризующееся прогрессирующим течением и быстрым развитием инвалидности у пациента.
Ревматоидный артрит (РА) в настоящее время является распространенным воспалительным заболеванием суставов [7, 67, 70, 73]. Среди всех ревматических болезней - это наиболее изученная в эпидемиологическом плане патология. РА регистрируется во всех климатогеографических зонах, странах и континентах, поражает лиц различной национальности и расовой принадлежности.
В настоящее время в России полномасштабные эпидемиологические исследования не проводятся [101]. Согласно данным О.М. Фоломеевой, в последнее десятилетие нет тенденции к снижению заболеваемости РА. Частота встречаемости данной патологии остается примерно на сходном уровне по сравнению с исследованиями, проведенными в СССР, и составляет 2,7 на 1000 населения [9, 10, 101, 102]. Распространенность РА в Карелии в 2000 году составила 0,2 %, при этом в 1998-2000 г не увеличилась и сопоставима с общероссийскими эпидемиологическими данными [12].
РА встречается у лиц обоего пола и в различных возрастных группах, но у женщин в среднем в 2.8 раза выше, чем среди мужчин, причем частота болезни увеличивается с возрастом, достигая наибольшей в возрасте от 45 до 54 лет [9,10,15,47,96].
Высокая частота встречаемости, ранняя инвалидизация, доживание больных до глубокой старости обуславливают его большое социальное значение. Возникновению РА способствуют следующие факторы: наследственность, женский пол, возраст старше 45 лет и некоторые перенесенное заболевания (носоглоточные инфекции, кожные аллергические болезни, врожденные дефекты опорно-двигательного аппарата), а также антигенные системы HLA В12, В27, DR4.
Ревматоидный артрит относится к заболеваниям с неизвестной этиологией. В течение многих десятилетий предпринимаются безуспешные попытки найти непосредственный инфекционный возбудитель РА. Широко исследуется возможная роль вирусной инфекции. В пользу вирусной гипотезы происхождения РА свидетельствуют некоторые косвенные данные, в частности обнаружение вирусоподобных включений в клетках синовиальной оболочки больных РА [20, 38, 69, 71, 100,154, 210].
Материалы и методы исследования
В исследование включено 104 больных РА, получивших локальную лекарственную терапию на коленные суставы. Все больные обследовались и лечились в ревматологическом отделении Республиканской больницы (Карелия, г. Петрозаводск). Диагностика РА осуществлялась на основе критериев АРА, дополненных Институтом ревматологии РАМН. За основу диагностического построения взята рабочая классификация РА, принятая на Третьем Всесоюзном съезде ревматологов (1985).
Всем больным проводилась оценка характера течения заболевания, стадии патологического процесса, степени местной и общей активности. Исследование местной активности ограничено коленными суставами вследствие их доступности для введения лекарственного препарата, ультрасоногра-фического и морфологического исследования синовиальной оболочки.
Клинические методы исследования
Клиническая оценка общего суставного синдрома и локального воспаления в коленных суставах проводилась по следующим параметрам:
1. Суставной индекс Ричи (СИ), представляющий собой суммарную оценку выраженности болей, определяемых при сильном надавливании на все суставы. Оценка проводилась по 4-х балльной системе (от 0 доЗ) для каждого сустава: 0 - боль отсутствует, 1 - слабая боль, 2 - больной морщится, 3 - отдергивает суставы. При расчете суставного индекса за единицу принимались височно-челюстные суставы (оба), шейный отдел позвоночника, гру-динно-ключичное сочленение (каждое), пястно-фаланговые суставы и проксимальные межфаланговые суставы каждой руки, предплюсневые суставы каждой стопы, плюснефаланговые суставы каждой стопы и крупные суставы (каждый отдельно): плечевые, локтевые, лучезапястные, тазобедренные, коленные, голеностопные.
2. Утренняя скованность оценивалась самим больным по продолжительности в минутах.
3. Счет болезненных и припухших суставов (СПС): в исследование включены те же суставы, что при подсчете суставного индекса, каждый сустав оценивался отдельно.
4. Местный суставной индекс (МСИ) коленных суставов определялся аналогично общему по 4-х балльной системе.
5. Местный индекс припухлости (МИП) коленного сустава определялся путем оценки выраженности воспалительного отека околосуставных тканей по 4-х балльной системе: 0 - отека нет, 1 - небольшой отек, 2 - умеренный отек, 3 - выраженный отек.
6. Окружность коленных суставов в см.
7. Амплитуда движения в коленных суставах в градусах с использованием ортопедического угломера.
8. Выраженность болей в суставах, а также общее самочувствие оценивалось самим больным с использованием ВАШ.
9. Выраженность артралгий коленных суставов оценивалась самим пациентом по ВАШ.
Также для оценки степени общей активности заболевания использован индекс DAS4, который рассчитан по формуле
Использование данного показателя более точно определяет общую активность заболевания и позволяет судить об эффективности используемой лекарственной терапии РА [111].
title3 Клиническая характеристика больных title3
Для решения поставленных целей и задач нами обследовано 104 пациента, страдающих ревматоидным артритом. В комплексном лечении отобранных больных использовались методы локальной лекарственной терапии: внутрисуставное введение ГК, метотрексата и тромбовара. Критерием отбора для проведения локальной лекарственной терапии служил выявленный клинически и подтвержденный инструментально синовит коленных суставов. Всего подвергнуто терапевтическому воздействию 157 коленных суставов.
Всем больным оценивались характер и тяжесть течения, рентгенологическая стадия заболевания, степень общей активности. Отдельно определяли степень местной активности для коленных суставов на основании выраженности боли по ВАШ, местного индекса припухлости, местного суставного индекса, окружности сустава, объема движений, а также лабораторных и инструментальных методов исследования (оценка синовиальной жидкости, ультразвуковое исследовании с оценкой толщины синовиальной оболочки и объема синовиального выпота).
Для исследования отобраны пациенты, получавшие локальную лекарственную терапию на коленные суставы, в связи с тем, что эти суставы более доступны для введения лекарственных препаратов и проведения специальных методов исследования, в частности УЗИ и пункционной биопсии синовиальной оболочки под ультразвуковым контролем, а морфологическое исследование явилось важной составной частью в оценке эффективности локальной лекарственной терапии.
Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 49,3 лет. Среди пациентов преобладали женщины: 81 (77.9 %) женщина, 23 (22,1 %) мужчины.
Средняя длительность заболевания составила 4,04 лет, преобладали пациенты с длительностью РА до 5 лет - 70,2%. Характеристика демографических показателей представлена в таблице 1 .
Стадия РА по Штейнброкеру определялась на основании рентгенологического исследования суставов кистей. I стадия заболевания выявлена у 14 (13,5%) больных, II стадия - у 36 (34,6%) больных, III стадия - у 46 (44,2%). IV рентгенологическая стадия - у 8 больных (7,7%). Отдельно проведено рентгенологическое исследование коленных суставов перед началом терапии, выявившее отсутствие патологии у 25 больных (24%), I стадию - у 23 (22,1%), II стадию - у 45 (43,3%), III стадию - у 11 (10,6%). Пациенты с IV рентгенологической стадией, то есть с частичным или полным анкилозированием сустава, в исследование не включались.
Результаты собственного исследования
В ходе работы проводилось изучение влияния на течение местного воспалительного процесса проводимых методов терапии: внутрисуставного введения метотрексата, глюкокортикоидов и тромбовара. Пациенты, включенные в исследование, распределены по группам в зависимости от вида проведенной локальной лекарственной терапии
Результаты проведенной терапии оценивались сразу после введения, через 4, 12, 24, и 52 недели после. С учетом одного из главных критериев оценки эффективности локальной терапии в виде частоты рецидивов синови-та, а также сроки их рецидивирования для контрольной оценки показателей выбраны также точки, соответствующие средней продолжительности периода до явлений рецидива синовита для каждого вида локальной терапии.
В I группе больных в 64 коленных сустава проведено введение метотрексата в дозе 15 мг. Динамика клинических и ультрасонографических показателей представлена в таблице 11.
При внутрисуставном введении МТ купирование синовита коленных суставов отмечено в 96,5 % случаев, только у 2(3,5%) больных явления местного воспаления не были купированы, что потребовало дополнительного введения глюкокортикоидов. Как видно из приведенных данных, внутрисуставное введение МТ вызывает достоверное снижение всех клинических показателей локального воспаления в нем сразу после введения. Также после введения отмечено значительное снижение выраженности боли в суставе по ВАШ.
title5 Сравнение эффективности методов локальной лекарственной терапии при ревматоидном артрите title5
В ходе работы проводилась сравнительная оценка эффективности трех видов локальной лекарственной терапии: внутрисуставное введение метот-рексата, глюкокортикоидов и тромбовара. Пациенты, включенные в исследование, распределены по группам в зависимости от вида проведенной локальной терапии. Все группы были однородными по основным параметрам и, следовательно, сопоставимыми при анализе результатов.
Результаты проведенной лекарственной терапии оценивались сразу после лечения, через 4,12 и 24 и 52 недели, а также в срок усредненного периода наступления рецидива синовита. Об эффективности локальной лекарственной терапии судили по динамике клинических и ультрасонографических признаков местного воспаления и данных морфологического исследования синовиальной оболочки. Результат оценивался как хороший, удовлетворительный или неудовлетворительный.
В I группе больных, которым однократно выполнено введение 15 мг метотрексата внутрисуставно, непосредственно после лечения хороший результат лечения отмечен в 83,1% случаев, удовлетворительный в 14,1% случаев и неудовлетворительный в 3,1 % введений. Изучение признаков локального воспаления позволило выявить, что данный метод терапии позволяет успешно купировать ревматоидный синовит в большинстве случаев введения с минимальным (3%) развитием побочных явлений.
Во II группе больных, которым внутрисуставно однократно вводились ПС, непосредственно положительный результат отмечен в 100 % случаев, причем лишь в 5% введений пациентами отмечен удовлетворительный эффект, при хорошей оценке лечащего доктора. В 15% после введения препарата отмечено развитие известных побочных реакций.
При сравнительной оценке наименьшая эффективность непосредственно после лечения отмечена в III группе больных, которым выполнено однократное внутрисуставное введение тромбовара. Хороший результат отмечен у 13,3% больных, удовлетворительный - у 33,3%, неудовлетворительный - у 53,4%.
Внутрисуставное введение МТ и ГК приводит к достоверному снижению параметров местного суставного синдрома сразу после введения, при этом степень снижения этих показателей у ГК и МТ сходна (рис 12).
