Введение к работе
. Актуальность проблемы.
Гистиоцитарные синдромы у детей довольно разнообразны, трудны для диагностики и лечения (Лукина Е.А., Козловская АС, 1990-1991; Колосов П.В., Махонова Л.А., 1994; Минков М.Л., Румянцев А.Г., 1992-1995). В последнее время среди них выделился новый и практически неизученный вариант - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ). Выяснились его относительная распространённость: 1,2 на 1.000.000 детей до 15 лет и 1 на 50.000 новорожденных; многообразие форм (первичный, генетически детерминированный и вторичный, ассоциированный с различной патологией); гетерогенность клинических проявлений (в круг дифференциальных диагнозов включаются различные инфекции, опухоли, гемолитические и апластические анемии, аутоимунные заболевания, другие варианты гистиоцитозов); быстро прогрессирующее течение; крайне низкая эффективность используемых методов терапии, а также очень высокая летальность (G.Janka, 1983-1998; М. Arico, 1994-1996). Важно отметить, что ГЛГ практически не известен врачам, в том числе неонатологам, специалистам по раннему детству и гематологам, под наблюдение которых на первых этапах болезни попадают эти дети. Наиболее изучен ГЛГ в Швеции, Франции, Англии и Японии (J. Henter, 1991-1998; A. Fischer, 1985-1998; W. Hirst, 1994; S. Imashuku, 1994-1998). Однако в целом освещённость проблемы ГЛГ в литературе недостаточна, а в России опубликовано лишь несколько работ, посвященных вопросам диагностики и лечения ГЛГ (М. Л. Минков, В. М. Чернов, 1995-1997). Поэтому оценить распространённость ГЛГ во многих странах и особенно в России практически невозможно. Между тем само по себе распознавание ГЛГ не сопряжено с необходимостью использования особых диагностических технологий.
Важно отметить, что все обсуждаемые проблемы в наибольшей степени актуальны для первичного (семейного и спорадического) ГЛГ. Недостаточно гоучепным является и ГЛГ, ассоциируемый с инфекциями, иммунодефицитами, опухолями, аутоимунными заболеваниями. Диагностика его при названных заболеваниях довольно сложна, но ещё труднее разграничить первичный и вторичный варианты ГЛГ. Так, некоторые вирусные инфекции способны не только манифестировать генетически детерминированный ГЛГ, но и обусловить развитие вторичного ГЛГ. Разработанный Международным Обществом по изучению
гистиоцитарных болезней лечебный протокол "HLH-94" для первичного ПН', основанный на комбинированном лечении эгонозидом и иммуносупрессивными препаратами широко используется с 1994 года во многих странах мира Его применение позволило увеличить продолжительность жизни и улучшить её качество у больных с ПГЛГ. Однако протокол "HLH-94" принципиально не улучшает конечные исходы ГЛГ и несомненно нуждается в усовершенствовании. В России опыт по использованию протокола "HLH-94" по существу отсутствует. Аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ), признанная в качестве единственно радикального метода лечения ГЛГ, недостаточно апробирована в гематологической практике многих стран, а в России до 1997 года не проводилась (Е.Д. Пашанов, А.А. Масчан, 1998).
Достаточно сложен выбор лечебного метода при вторичном ГЛГ, поскольку последний может подвергаться обратному развитию по мере успешного лечения ' основного заболевания, но нередкостью являются и ситуации, когда приходится прибегать к проведению химиотерапии и даже ТКМ, предназначенных для лечения первичного ГЛГ. Все неизученные аспекты проблемы ГЛГ явились основанием для проведения данного исследования.
Цель работы. Целью исследования является изучение кшшико-лабораторных проявлений ГЛГ, выделение его диагностических критериев и оценка эффективности современных методов терапии (протокол "HLH-94" и ТКМ).
Задачи исследования.
-
Проанализировать и описать клинико-лабораторные проявления различных вида гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов у детей.
-
Выделить основные и дополнительные диагностические критерии ГЛГ, провести дифференциальную диагностику первичного и вторичного ГЛГ.
-
Изучить особенности течения первичного ГЛГ.
-
Оценить преимущества и лечебные возможности протокола "HLH-94" при первичном ГЛГ в сравнении с другими химиотерапевтическими программами.
-
Оценить роль аллогенной ТКМ в лечении первичного ГЛГ.
Научная новизна. Впервые в России представлен опыт клинико-лабораторных исследований репрезентативной группы больных с первичным ГЛГ. При этом показано, что наиболее частыми проявлениями этого малоизвестного заболевания являются не только
лихорадка и гепатоспленомегалия, но и поражение ЦНС. Выделены лабораторные
критерии ГЛГ, среди которых наиболее частыми оказались 2-х и 3-х ростковая
цитопения, гипертриглицеридемия, прямая гипербилирубинемия и
гипофибрипогенемия. Выяснилось, что все названные лабораторные изменения, кроме гипофибриногенемии, выявляются по меньшей мере у 80% больных. Показано, что у большей части больных обнаруживается значительное повышение содержания активированных лимфоцитов и снижение количества NK-клеток в периферической крови. Впервые установлено, что гемофагоцитоз, будучи обязательным критерием ГЛГ, не обнаруживается у 1/3 больных в дебюте достоверного ГЛГ. На более поздних этапах болезни он выявляется существенно чаще. В данной работе впервые показано, что неврологический симптомокомплекс выявляется в дебюте ГЛГ у половины больных. Эта данные существенно превышают сведения о его частоте (30%), приводимые в литературе. Более того показано, что именно неврологическая сиптоматика определяет тяжесть состояния у отдельных больных с ГЛГ, особенно на этапе реактивации процесса.
Впервые в России при первичном ГЛГ апробирован протокол "HLH-94". Показано, что этот метод не является радикальным, но позволяет существенно улучшить качество жизни детей на протяжении относительно длительного времени, необходимого для подбора оптимального донора с целью проведения ТКМ. В данном исследовании представляется первый опыт алогешюй ТКМ при первичном ГЛГ в России. Принципиально новым является проведение ТКМ от неродственного HLA-совместимого донора. Установлена необычайно высокая эффективность ТКМ, не зависящая от клинического течения болезни и результатов предшествующего лечения.
Практическое значение работы. Показано, что предположительная диагностика первичного ГЛГ возможна по совокупности таких симптомов, как лихорадка, гепатоспленомегалия, неврологические нарушения, нередко сочетающихся с лимфоаденопатией, желтухой, неспецифической экзантемой, выявляемых у детей преимущественно раннего возраста. Диагноз можно считать установленным, если на фоне отмеченной выше симптоматики выявляются 2-х или 3-х ростковая цитопения, повышенный уровень в крови тршглиперидов, билирубина, сниженный фибриноген и лимфоцитарно-моноцитарный плеоцитоз.
Показано, что гемофагонитоз - феномен, отражающий морфологическую сущность процесса и определивший название заболевания, у трети больных не выявляется на диагностическом этапе.
Первичный ГЛГ необходимо включать в круг дифференцируемых заболеваний у больных с доминирующей неврологической симптоматикой, особенно при её сочетании с названными выше клинико-лабораторными изменениями.
Протокол "HLH-94" рекомендуется в качестве терапии выбора у больных с первичным ГЛГ. При этом независимо от его результатов желательно проведение алогешюй ТКМ.
При вторичных вариантах лимфогистиоцитозов начальная терапия направлена на устранение причины лимфонитарно-макрофагальной активации (лечение инфекций, опухолей, ВВИТ, АЛГ); при отсутствии эффекта от проводимой терапии процесс расценивать, как первичный спорадический и проводять соответствующее лечение (протокол "HLH-94" и аллогенная ТКМ)
Внедрение в практику.
Полученные теоретические и практические результаты работы используются в лекционном курсе для клинических ординаторов и курсантов ФУВ на кафедре педиатрии с курсом гематологии/онкологии РГМУ, а также в практической работе ряда отделений РДКБ Минздрава РФ и МДГКБ г. Москвы.
Апробация работы.
Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции НИИ детской гематологии, совместно с сотрудниками РДКБ и МДГКБ г. Москвы 31 мая 1999г.
По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.
Работа выполнена в отделе общей гематологии и трансплантации костного мозга (зав. канд.мед.наук Богачёва Н.Ю.) НИИ детской гематологии Минздрава РФ ( директор - акад. РАЕН, проф. А.Г. Румянцев); на базах отделения общей гематологии (зав. Г.А. Новичкова), клинической иммунологии (зав. АА Болотов), трансплантации костного мозга (зав. канд.мед.наук Е.В. Скоробогатова), РДКБ Минздрав РФ, (главный врач -доктор мед наук, проф. Н.Н. Ваганов); отделения гематологии (зав. канд.мед.наук А.М. Тимаков) МДГКБ г. Москвы (главный врач- засл. врач РФ, проф. М.А. Корнюпшн); отделений гематологии и трансплантации костного мозга госпиталя Св. Анны г. Вены, Австрия (руководитель клиники проф. Н. Gadner)
Структура и объём диссертации.
Диссертация включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследований, 3 главы посвященные результатам собственных иселдований, заключение, выводы и практические рекомендации. Объём работы составляет _ страницы машинописного
текста. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками и 9 клиническими
примерами. Библиография включает источников отечественной и источников
иностранной литературы.
![Генетический полиморфизм тиопуринметилтрансферазы у детей с гемобластозами, хроническими заболеваниями, здоровых детей и взрослых, жителей России [Электронный ресурс]](/i/i/4601/208361.png "Генетический полиморфизм тиопуринметилтрансферазы у детей с гемобластозами, хроническими заболеваниями, здоровых детей и взрослых, жителей России [Электронный ресурс] Руднева Анастасия Евгеньевна")
