Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Этиологические, патогенетические и клини ческие аспекты синдрома раздраженного кишечника (Обзор литературы) 14
1.1. Дефиниция, распространенность, критерии диагностики синдрома раздраженного кишечника, клинические формы заболевания 14
1.2. Этиология и патогенез синдрома раздраженного кишечника
1.2.1. Этиология синдрома раздраженного кишечника 16
1.2.2. Патогенез развития ведущих симптомов синдрома раздраженного кишечника 18
1.3. Характер нарушения короткоранговои и дистантной регуляции при синдроме раздраженного кишечника 22
1.3.1 Нарушения короткоранговои регуляции 22
1.3.2 Роль активации иммунной системы в патогенезе нарушений короткоранговои и дистантной регуляции
при синдроме раздраженного кишечника 24
1.3.3 Нарушения дистантной регуляции при синдроме раздраженного кишечника 30
1.3.3.1 Стресс - индуцированные нарушения при синдроме раздраженного кишечника 30
1.3.3.2 Нарушения вегетативной нервной регуляции при синдроме раздраженного кишечника 36
1.4. Элементный баланс организма и синдром раздраженного кишечника 41
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 47
2.1 Дизайн исследования 47
2.2 Методы исследования
2.2.1. Клинические исследования 50
2.2.2. Инструментальные методы исследования
2.2.2.1 Определение вариабельности сердечного ритма 51
2.2.2.2 Определение уровня гормонов оси гипофиз-надпочечник в слюне 53
2.2.2.3 Определение содержания химических элементов в волосах 54
2.2.2.4 Определение показателей секреторного иммунитета слюны 55
2.2.2.5 Определение уровня общей активности комплемента в слюне 56
2.2.2.6 Определение активности компонентов комплемента С1-С5 в слюне 56
2.2.2.7 Определение уровня slgA, субклассов иммуноглобулинов IgG (1-4), общего IgE, TNF-a, лактоферрина в слюне 57
2.2.2.8 Определение конечных стабильных метаболитов оксида азота в слюне 57
2.3 Методы статистической обработки 58
ГЛАВА 3. Клинические особенности синдрома раздраженного кишечника у детей 59
3.1 Клинические особенности синдрома раздраженного кишечника в группе детей с преобладанием запоров 63
3.2 Клинические особенности синдрома раздраженного кишечника в группе детей с преобладанием поносов 74
3.3 Клинические особенности синдрома раздраженного кишечника в группе детей с преобладанием болей в животе и метеоризма 83
3.4 Сравнительный анализ анамнестических, клинических особенностей течения синдрома раздраженного кишечника в группах детей с преобладанием запоров, с преобладанием поносов и преобладанием болей в животе и метеоризмом 91
3.5 Анализ анамнестических, клинических, групповых особенностей течения СРК у детей в зависимости от возрастного периода 106
ГЛАВА 4. Особенности изменений регуляции вегетативной нервной системы и уровней гормонов оси гипоталамо - гипофиз - надпочечников у детей с синдромом раздраженного кишечника 120
4.1. Особенности изменений регуляции вегетативной нервной системы у детей с синдромом раздраженного кишечника 120
4.2. Особенности изменений регуляции вегетативной нервной системы у детей с отягощенным перинатальным анамнезом 132
4.3. Особенности изменений уровней гормонов оси гипоталамо - гипофиз -надпочечников у детей с синдромом раздраженного кишечника 135
ГЛАВА 5. Секреторный иммунитет слюны при синдроме раздраженного кишечника у детей 138
5.1. Изменения показателей секреторного иммунитета слюны у детей с синдромом раздраженного кишечника 138
5.2. Показатели секреторного иммунитета при СРК у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом 150
ГЛАВА 6. Содержание химических элементов в тканях у детей с синдромом раздраженного кишечника 156
6.1. Элементный баланс у детей Южно-Уральского региона 156
6.2. Особенности элементного состава тканей у детей с синдромом раздраженного кишечника 164
ГЛАВА 7. Результаты корреляционного и многофакторного анализа показателей регуляторного комплекса у детей с синдромом раздраженного кишечника 177
Глава 8. Коррекция элементного дисбаланса у детей с синдромом раздраженного кишечника у детей 198
Заключение 207
Выводы 240
Практические рекомендации 243
Список литературы
- Характер нарушения короткоранговои и дистантной регуляции при синдроме раздраженного кишечника
- Определение вариабельности сердечного ритма
- Клинические особенности синдрома раздраженного кишечника в группе детей с преобладанием поносов
- Показатели секреторного иммунитета при СРК у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом
Введение к работе
Актуальность исследования. Синдром раздраженного кишечника (СРК) - функциональное кишечное расстройство, включенное в современную классификацию болезней МКБ-10, проявляющееся абдоминальным болевым синдромом и/или нарушением дефекации, и/или метеоризмом (Adelman A.M., Richardson J.P., 1994; Berkow R. et al, 1997).
Термин СРК предложен международной рабочей комиссией (Thompson W. G., 1992) и введен в Международную классификацию болезней МКБ-10, действующую с 1993 года. С 2000 года приняты диагностические критерии СРК (Римские критерии II, 2000), позволяющие точно верифицировать диагноз путем последовательного исключения морфологических причин патологии кишечного тракта, поскольку СРК, по определению, объединяет только заболевания дисфункционального характера.
СРК встречается во всех возрастных группах населения, включая детей и стариков, возрастная медиана пациентов составляет 35 лет, женщины страдают этим заболеванием в 2-3 раза чаще, чем мужчины. СРК является причиной примерно половины всех обращений к гастроэнтерологу (Adelman A.M., Richardson J.P., 1994; Berkow R. et al, 1997).
Актуальность изучения синдрома раздраженного кишечника у детей определяется его достаточно частым выявлением в детском возрасте. Если в общей популяции населения распространенность СРК составляет от 8-14% до 14-22% (Dobrilla G., и соавт. 1990 и др.), то по данным американских авторов, среди детей школьного возраста и подростков она достигает 16% (El-Baba M. F., Windle M. L., Piccoli D. et al., 2007). Авторы указывают, что реальная распространенность СРК значительно выше, т.к. более одной трети пациентов испытывают симптомы СРК с раннего возраста, когда постановка диагноза затруднена из-за неточной детализации ребенком признаков заболевания. Столь частое обнаружение СРК у детей может быть связано с процессами постепенного становления функций всех органов и систем ребенка в постнатальном онтогенезе, включая пищеварительный аппарат, медленное формирование оптимума функций со стороны регуляторных систем организма.
На сегодня не существует единой теории, объясняющей причины и патогенез развития СРК у пациентов. В специальной литературе дискутируется вопрос о причинно-пусковых факторах развития синдрома раздраженного кишечника. В разные годы и разными учеными придавалось превалирующее значение в возникновении данного заболевания психо-эмоциональным нарушениям (Ивашкин В.Т., 1993; Bailey L.D. et al., 1991; Euck P., Wienbeck M., 1993), изменениям моторно-эвакуаторной функции (Flexinos J., 1989; Lind C.D., 1991; Brook A., 1991; Kellow T.E. et al., 1991), нарушениям короткоранговой регуляции, связанной с локальной продукцией интестинальных гормонов (Маев И.В., 2004; Hasler W.L., Owyang C., 1999), инициации дисфункции желудочно-кишечного тракта в результате активации иммунной системы после перенесенных кишечных инфекций или эпизодов пищевой сенсибилизации (Куваева И.Б., 1997; Златкина А.П., 1999; Дегтярева И.И., Скопиченко С.В., 2002; Bergin A.J. et al., 1993; Gwee K.A.. et al., 1998), Lundgren O., 1992; Zar, S., D. Kumar et al. 2001, 2002; ., ., 2004; Soares R.L.S. et al., 2004; Park M. I. and Camilleri M., 2006). Многими исследователями придавалось большое значение вегетативной дизрегуляции (Вейн А.М.,1971; Кубергер М.Б., Зарочинцев А.В., 1989; Филипов Г.П., 1993; Белоусова Е.А., 2001), постстрессовым нарушениям (De Bellis M. et al., 1994; Coplan J.D., Andrews M.W et al., 1996; Meaney M.J., Diorio J., Widdowson J. еt al 1996; Heim C., Owens M.J., Plotsky P.M.., et al 1997; Francis D.D., Meaney M.J.,1999) в т.ч. дизрегуляции на уровне гипотоламо-гипофизарной оси. В последние годы интенсивно изучается роль цитокиновой системы (Dinan T.G., Quigley E.M., Ahmed S.M. et al., 2006); о роли нарушения микроэлементного баланса организма в происхождении и развитии СРК (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 1997; Кудрин А.В., Скальный А.В., 2000). Не нашла убедительного подтверждения гипотеза о значимости лактазной недостаточности в патогенезе развития СРК, т.к. распространенность данной ферментопатии в здоровой популяции является сопоставимой с частотой лактазного дефицита у пациентов с СРК (Vesa T. H., Seppo L. M et all., 1998).
В последние годы появились патофизиологические исследования, в которых конкретные функциональные нарушения кишечника удалось получить в опытах на животных на разных моделях, воспроизводящих избирательное нарушение нейро-гормональных регуляторных систем, что позволило доказать патогенетическую значимость нарушений механизмов нормальной регуляции функции желудочно-кишечного тракта в формировании экспериментального синдрома раздраженного кишечника (Mayer't E.A., Collins S.M., 2002).
В клинической презентации синдрома у детей Besedovsky А. и соав. (2004) обосновали развитие континуума: от раздражительности в периоде новорожденности к диарее в младенчестве, затем к появлению абдоминальных болей в школьном возрасте и далее - к формированию болевого и/или моторного компонента синдрома в подростковом и взрослом периодах. В совокупности экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать ведущее значение в развитии дисфункциональной патологии, какой, по общему признанию, является СРК, многоуровневое нарушение регуляции моторной, секреторной и чувствительной функций кишечника при данном заболевании, меняющееся с возрастом у ребенка.
Указанные предпосылки стали побудительным мотивом для проведения нами исследований патогенеза СРК с позиций обоснования ведущей роли дизрегуляторных нарушений на различных уровнях контроля функции гастроинтестинального тракта у детей в клинических условиях.
Целью исследования является анализ различных уровней нарушения регуляции функции желудочно-кишечного тракта при СРК как основы для клинического обоснования дизрегуляторной модели патогенеза заболевания, определяющей направления совершенствования диагностики и лечения синдрома у детей.
Задачи исследования:
-
Провести анализ клинических вариантов течения СРК у детей
-
Провести анализ анамнеза и оценить частоту повреждений ЦНС в перинатальном периоде у детей с СРК
-
Оценить состояние вегетативной нервной регуляции у детей с СРК
-
Определить уровень гормонов оси гипофиз-надпочечники (АКТГ и кортизола) в слюне у детей с СРК.
-
Определить состояние комплемент -, цитокин -, нитроксидергической регуляции и других показателей мукозального звена иммунитета при СРК у детей.
-
Определить роль нарушений химического элементного гомеостаза организма в формировании дизрегуляторных проявлений при СРК у детей и определить пути его коррекции.
-
Представить патогенетическую схему многоуровневых нарушений регуляции при СРК у детей.
Научная новизна исследования определяется клиническим обоснованием дизрегуляторной концепции патогенеза СРК у детей, согласно которой в основе формирования дисфункции кишечника при изучаемом заболевании лежат сопряженные нарушения разных уровней регуляции: со стороны центральной и вегетативной нервной системы, дистантной гормональной регуляции оси НРА, цитокин-, нитроксид- и комплементергической регуляции на уровне мукозального звена иммунной системы.
Показано, что формирование центрального звена дизрегуляции при СРК ассоциировано с наличием в анамнезе детей перинатальных поражений центральной нервной системы у большинства пациентов. Установлена значимость в анамнезе при СРК предшествующих эпизодов пищевой аллергии почти у половины больных детей, что свидетельствует о нарушении специфической реактивности у этих пациентов на обычные пищевые раздражители в раннем возрасте.
Новыми являются также данные о нарушении регуляции неспецифического генерализованного адаптационного синдрома у детей с СРК к воздействию широкого спектра факторов среды в виде дисбаланса гормонов оси гипофиз-надпочечник.
Выявлен характер нарушений вегетативной нервной системы при СРК с превалированием парасимпатикотонии в состоянии покоя и параллельным снижением ответа симпатического отдела при функциональных нагрузках, требующих срочной адаптации организма.
Впервые установлено нарушение специфической реактивности организма в виде роста уровней IgE и IgG, а также формирования дисбаланса комплемент -, цитокин -, нитроксидергической регуляции на уровне мукозального звена иммунитета у детей с СРК, коррелирующих с колебаниями уровня АКТГ и с показателями функции симпатико-парасимпатической нервной системы.
Новыми в изучении механизмов функциональных нарушений при СРК у детей являются сведения об уменьшении на уровне мукозального иммунитета желудочно-кишечного тракта у детей с СРК количества TNF-, обладающего повреждающими (флогогенными и апоптогенными) свойствами, а также лактоферрина, выполняющего функции эндогенного сигнала тревоги, снижение которого свидетельствует об отсутствии повреждения и некроза клеток в соответствующей системе (, , , , , 2008).
Впервые проведена балльная оценка выраженности клинических проявлений СРК у детей в группах с различным клиническим течением, позволяющая объективизировать тяжесть клинических симптомов СРК и оценивать степень кишечной дисфункции.
Оригинальными являются данные о содержании химических элементов в тканях у детей с СРК, которое существенно отличается от группы здоровых детей своими более низкими значениями эссенциальных элементов и более высокими значениями токсичных элементов.
С помощью многофакторного анализа при СРК выявлены ведущие компоненты дизрегуляции: (1) вегетативные нарушения, (2) рост уровня АКТГ в биологических средах, (3) значимое снижение концентрации TNF- и лактоферрина, отсутствующие у здоровых детей. На основе корреляционного и дискриминантного анализа впервые установлена сопряженность изменения различных систем регуляции, значимость различных уровней дизрегуляции в формировании клинической тяжести синдрома у детей.
Теоретическое значение работы состоит в обосновании нового направления изучения особенностей патогенеза, тяжести клинического течения СРК у детей в зависимости от степени дизрегуляторных нарушений единого нейро-эндокринно-иммунного комплекса на различных уровнях контроля работы гастроинтестинального тракта.
Практическая значимость исследования определяется оптимизацией диагностики и лечения пациентов с СРК на основе объективизации тяжести течения синдрома, выявления патогенетически значимых нарушений химического элементного баланса у детей с данной патологией и их коррекции.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в практику популяционных исследований у детей Южного Урала; в практику работы врачей-педиаторв детских поликлиник Челябинска; освещаются в ходе учебного процесса при преподавании болезней органов дыхания и иммунной системы на кафедрах иммунологии и аллергологии, детских болезней №1 ЧелГМА;
Положения, выносимые на защиту:
-
Тяжесть клинических проявлений СРК у детей, оцениваемая в баллах, проявляет достоверную зависимость от состояния регуляторных систем.
-
В основе патогенеза развития СРК у детей лежат многоуровневые дистантные и короткоранговые дизрегуляторные нарушения нейро-эндокринно-иммунного характера.
-
Главными компонентами дизрегуляторных изменений при СРК у детей является нарушение совокупности факторов центральной, вегетативной, гормональной и цитокин-, комплемент-, нитроксидергической регуляции функции кишечника.
-
В формировании дизрегуляторных проявлений при СРК у детей играют роль нарушения химического элементного гомеостаза организма, требующих направленной коррекции.
Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены на VII Российском Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2000), научно-практических региональных и межрегиональных конференциях, посвященных актуальным проблемам медицины (Челябинск 2004, 2005, 2006, 2007), на II межвузовской научно-практической конференции (Смоленск, 2004), конгресса «Immune - mediated Diseases: from Theory to Therapy»(Москва, 2005), XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, Всемирный форум по астме (Дубай, ОАЭ,2008), национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» (Москва,2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 7 – в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов научных исследований докторских диссертаций.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 276 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания групп обследованных детей и использованных методов, 8 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 71 таблицей и 10 рисунками. Указатель литературы содержит 412 источников, из них 104 отечественных и 308 иностранных авторов.
Характер нарушения короткоранговои и дистантной регуляции при синдроме раздраженного кишечника
Согласно современным представлениям, СРК относится к функциональным заболеванием на том основании, что не удается обнаружить морфологических изменений, воспалительных признаков при эндоскопии и обычной световой микроскопии, которыми можно было бы объяснить боли, нарушения стула и другие клинические симптомы заболевания. Вместе с тем существование чисто функциональной патологии признается не всеми, особенно морфологами. Например, Д.С. Саркисов [83, 84], В.Б. Потапова и соавт. [72] считают, что в основе нарушений функции органа всегда лежат некие морфологические отклонения. Уровень этих изменений может приближаться к молекулярному, что с помощью существующих технологий не всегда выявляется.
Общие механизмы патогенеза СРК до конца не выяснены, хотя общепризнанно, что основные проявления синдрома характеризуются выраженными нарушениями моторно-эвакуаторной функции кишечника. Ведутся дискуссии о значимости изменений чувствительности самого кишечника к различным регу-ляторным воздействиям, а также о характере и уровне изменения регуляции функции кишечника при данном синдроме. До сих пор имеются даже возражения по формулировке самого термина СРК. По мнению Парфенова А.И. [70], перевод с английского языка на русский не совсем точно отражает суть предполагаемых патологических взаимоотношений между рецепторным аппаратом кишки, нервной системой и внутренними органами, вызывающими «раздражение» кишечника. Если предполагается «раздражение» кишки другими органами посредством патологических висцеро-висцеральных рефлексов, то правильнее было бы его назвать «синдромом раздражительного кишечника». Если же причиной «раздражения» является повышенная чувствительность рецепторного аппарата кишечника, то правильнее был бы. термин «синдром легко раздражимого кишечника».
Так или иначе, главным в клинической картине синдрома является нарушение двигательной функции кишечника. Двигательно-эвакуаторная функция у боль ных с синдромом раздраженного кишечника изучалась многими исследователями, так как в клинической картине болезни нарушения этой функции выступают на первый план [367].
Циркулярная и продольная мускулатура тонкого кишечника и сигмовидной ободочной кишки особенно подвержены нарушениям двигательной активности. Проксимальная часть тонкого кишечника имеет повышенную чувствительность к действию пищи и парасимпатическим лекарственным воздействиям. Прохождение пищи по тонкому кишечнику ускорено у больных со спастической толстой кишкой и преобладанием поносов, но замедлено у страдающих запорами. Исследование давления внутри просвета толстой кишки в ее тазовом отделе свидетельствует, что при спастическом запоре частота и амплитуда сокращений увеличена, а при поносе ослаблена, особенно после приема пищи или введения парасимпатомиметиков. Выделение большого количества слизи (му-корея) может быть результатом увеличенной парасимпатической стимуляции или механического раздражения толстой кишки [78].
Описано два типа двигательной активности дистальных отделов толстой кишки; сегментарные сокращения, которые возникают асинхронно в соседних сегментах кишки, и перистальтические сокращения. Большинство полученных данных относится только сегментарной двигательной активности [205, 267]. Между тем не выявлено четкой взаимосвязи между моторно-эвакуаторной функцией кишечника, болевым синдромом и особенностями опорожнения кишечника [134, 253].
Для электрической активности мышц характерна более высокая частота ба-зальных медленных волн (3 цикла /мин). Амплитуда и частота сократительной и электрической активности мышц возрастает у больных СРК при повышении калорийности пищи. После приема раздражающей пищи у больных поднимаются ректальные концентрации простагландина Е2, особенно при поносе [78].
Нарушения моторики кишечника и их висцерального восприятия при синдроме раздраженного кишечника продемонстрированы во многих работах.
Боль при СРК предположительно связана с патологически сильными сокращениями гладкой кишечной мускулатуры и неадекватной чувствительностью кишечника к растяжению. Возможная также гиперчувствительность к гормонам (гастрину, холецистокинину).
Наличие у пациентов с СРК висцеральной гипералгезии, по мнению Read N.W. и Heaton K.W. (1992), связано с тем, что периферические раздражители (в частности, растяжение стенки кишки) вызывает перевозбуждение спинальных нейронов с последующим формированием болевых ощущений. Тем не менее, связь этих нарушений с такими симптомами как вздутие живота, императивные позывы и чувство неполного опорожнения кишечника не доказана. Ragnarsson G. и соавт. (1999) исследовали связь между этими симптомами и аноректальной функцией, используя баллонную манометрию. Ими установлено, что хотя нарушения аноректальной функции, как например, гиперчувствительность прямой кишки, и наблюдается при синдроме раздраженного кишечника, но их роль в патофизиологии и патогенезе формировании таких симптомов, как боль, чувство неполного опорожнения и др. остается неясной. Некоторые авторы связывали эти изменениями с сетью нейронов, расположенных по всему кишечнику [254]. Высказано предположение, что измененная рецепторная чувствительность может быть причиной болевых ощущений при растяжении кишки у больных с синдромом раздраженного кишечника. Показано также, что при синдроме повышена чувствительность к растяжению толстой кишки, увеличена и болевая чувствительность [264]. На основании определения специфических особенностей нарушений двигательной активности толстой и тонкой кишок и их связи с клинической симптоматикой было сделано заключение о том, что многие симптомы и отклонения от нормы двигательной активности толстой и тонкой кишок связаны с изменениями эфферентной чувствительности и рефлекторных механизмов. Это свидетельствует в пользу концепции, расценивающей синдром раздраженного кишечника как нарушение двигательной функции кишечника в связи с «чувствительной» кишкой [204].
Определение вариабельности сердечного ритма
Для решения поставленных в работе задач по анализу изменений микроэлементного состава тканей у детей с СРК требовалось изучение региональных норм анализируемых параметров. Определение региональных норм содержания 22 химических элементов в волосах у здоровых и больных детей проводились в рамках научной программы кафедры детских болезней №1 Челябинской государственной медицинской академии (зав. кафедрой профессор Жаков Я.И.) под патронажем экологической лаборатории г. Трехгорного в течение 1998-2006 гг. Спектр определяемых элементов согласовывался с областным комитетом по экологии. Для этого использовались данные об основных источников выбросов металлов и загрязняющих окружающую среду выбросов за последние 10 лет. Определяли 22 показателя: Р (фосфор), РЬ (свинец), Си (медь), Мп (марганец), Fe (железо), Zn (цинк), Sr (стронций), Ва (барий), Са (кальций), Mg (магний), Ni (никель), Сг (хром), Cd (кадмий), Со (кобальт), А1 (алюминий), Li (литий), Be (бериллий), Hg (ртуть), As (мышьяк), Мо (молибден), W (вольфрам), Se (селен). Исследовано 488 детей г. Челябинска. Исследования осуществляли методом гнездной выборки , проводившейся в 2 этапа: 1этап - отбор «гнезд» (общеобразовательных школ и школ-садов города Челябинска); 2 этап - отбор фиксированного числа респондентов от 5 до 16 лет, доступных на мо мент проведения исследования в каждом «гнезде» на основе равной вероятно сти попадания в выборку. Показатели определены у 488 у детей в возрасте от 5 до 16 лет, среди них мальчиков было 220 (44,9%) и девочек 268 (55,1%). Рас пределение детей по возрасту было следующим: группа детей 5-7лет составила - 59 чел.(12,1%), 7-Ю лет- 120 чел.(24,6%), 10-13 лет- 151 чел. (30,9%), 13-16 лет-158 чел. (32,4%).
У каждого обследуемого ребенка с различных участков головы отбирали пробу волос массой 0,5-1,0 г. Волосы срезали от корня. Из обследования исключались дети, применявшие специализированные средства для ухода за волосами, окрашивающие шампуни и т.д. Волосы промывали эфиром в течение 4-5 ч., трижды меняя эфир и периодически встряхивая, и сушили в течение 24 ч. при 60-70 С. Затем сухие взвешенные пробы волос по 0,2 г объединяли в общую пробу, которую помещали в большую фарфоровую чашку и заливали 24-25 мл смеси концентрированных азотной и хлорной кислот в соотношении 2:1— 2,5 : 1 на 1 г волос, что обеспечивало полное их разложение. Пробу оставляли на 18-20 ч., затем выпаривали на песчаной бане при медленном нагревании почти досуха, добавляли 30 мл бидистиллированной воды, нагревали, после охлаждения фильтровали через промытый беззольный фильтр. Раствор доводили водой до 50 мл и последовательно определяли содержание микроэлементов методом беспламенной атомизации.
Измерения проводились на атомно-абсорбционном спектрометре фирмы "Bard" (Голландия). Ширина щели монохроматора атомно-абсорбционного спектрофотометра 0,2 нм. При определении каждого элемента проводили не менее 10 параллельных измерений, рассчитывали средние значения. Количество элемента (М), соответствующее измеренному значению оптической плотности (D), находили по градуировочным графикам D = / (М) при определенной длине волны, которая для никеля составляла 232 нм, для кобальта 240,7 нм и так далее, индивидуально для каждого элемента. Количество элемента во всем объеме раствора находили по формуле: М- V М0= v где v - объем пробы, введенной в кювету, мкл; V — общий объем раствора, мл; М— количество элемента в объеме v, нг; М0 — количество элемента в объеме V, мкг.
Нормы показателей секреторного иммунитета слюны у здоровых детей определялись в рамках совместной научной программы кафедр детских болезней и клинической иммунологии, аллергологии ЧелГМА (1999 - 2004 гг). Контрольная группа составила 40 человек.
Объектом исследования была слюна. Для исследования смешанную слюну собирали у детей натощак, без стимуляции в количестве 5 мл. Ребенок в удобной для него позе в течение 10 минут сидел с приоткрытым ртом, держа в руках пробирку, и периодически снимал в углу рта накопившуюся и самостоятельно сливающуюся в пробирку слюну.
В слюне определяли следующие показатели: количество белка, муцина, иммуноглобулинов (slgA, IgE, IgGl-4), TNFa, лактоферрина (нг/мл), общую активность системы комплемента (СН50) и ее компонентов С1-С5. Проводилось также определение конечных стабильных метаболитов оксида азота в слюне.
Определение уровня общей активности комплемента в слюне про водили стандартным методом гемолитического титрования по 50% гемолизу (Резникова Л.С, 1967). Учет результатов проводили с помощью планшетного фотометра Multiscan plus (Labsystems). СН50 рассчитывали на компьютерной программе с использованием формулы Крога: CH50 = KxX[(Y:(l-Y)]I/n, где: К - константа, равная 50% единице гемолиза (1 СН50) Y - отношение показателей экстинции опытной и контрольной пробы 1/п- степень, которая определяет наклон графической кривой лизиса
Определение активности компонентов комплемента С1-С5 в слюне проводили методом молекулярного титрования (Красильникова А.П. и соавт., 1984, Tanaka S. et al., 1986) путем добавления к слюне соответствую щего реагента, который представляет собой комплемент сыворотки человека, истощенный по испытуемому компоненту и таким образом, лимитирующий активацию комплемента на уровне собственного компонента исследуемого субстрата.
Клинические особенности синдрома раздраженного кишечника в группе детей с преобладанием поносов
В клинической презентации СРК у детей Besedovsky А. и соав. (2004) обосновали развитие континуума, котором они сделали попытку отразить развитие клинических проявлений этой дисфункциональной патологии, меняющееся с возрастом у ребенка: от раздражительности в периоде новорожденное к диарее в младенчестве, затем к появлению абдоминальных болей в школьном возрасте и далее - к формированию болевого и/или моторного компонента синдрома в подростковом и взрослом периодах [133].
В этой связи корректно провести анализ анамнестических и клинических особенностей СРК у детей одного возрастного периода и сравнимым по времени стажем заболевания. Мы приводим также динамику развития некоторых клинических симптомов и более значимых факторов анамнеза в зависимости от возраста детей.
В каждой клинической группе были отобраны дети подросткового возраста от 12 до 15 лет, составившие «выделенную» подростковую группу. Исходя из этого, нами было исследовано состояние здоровья 122 детей с СРК: 62 ребенка в клинике СРК, которых преобладали запоры (1 -ая группа), 32 ребенка с преобладанием поносов (2 -ая группа) и 28 детей из группы с преобладанием болей в животе и метеоризмом (3 -я группа).
В 1 -ой группе детей было 36 девочек и 26 мальчиков, что составило 58% и 42% соответственно; во 2 -ой группе - 19 мальчиков и 13 девочек, что составило 59,3% и 40,7% соответственно и в 3 -ей группе - 14 мальчиков и 14 девочек, что составило по 50%. Стаж заболевания у всех детей составил от 2 до 3-х лет. Это говорило о достаточной давности страдания и делало возможным сравнивать основные клинические проявления в период развернутой клинической картины в «выделенной» группе детей с СРК.
При сравнительной характеристике основной клинической симптоматики в «выделенной» группе, от общей группы детей с СРК (247 чел.) значимых раз 106 личий в процентном соотношении среди группообразующих симптомов выявлено не было. Так, боли в животе наблюдались у 100% больных. Уменьшилось количество жалоб на боли без четкой локализации с 35,6% до 21,7%. Вероятно, это связано с более четкими представлениями о локализации болей у детей старшего возраста. Однако основная локализация болей, в целом осталась прежней: внизу живота до 40%, по ходу кишечника у 29,2% больных. По характеру болей выявлены следующие различия: тупые ноющие боли у 53,2% детей «выделенной» группы, против 67,4% в общей группе детей с СРК; остальные еще менее значимы. У достоверно большего количества детей «выделенной» группы боли проходили после дефекации (95,7% против 73,7%). Повышенное газообразование с чувством распирания отмечалось у 75,3% больных (в общей группе у 69,4%). Схожие показатели отмечены в отношении изменения консистенции стула. Примесь слизи в стуле отмечали 63,7% больных (против 82,9% в общей группе). 96 детей (78,7%)отмечали чувство неполного опорожнения кишечника (против 65,2%). Не отличалось и количество детей, у которых время натуживания при дефекации составляло более 1/3 всего акта дефекации. Обследованных обеих групп, в целом, объединяло отсутствие клинических проявлений СРК в ночное время.
Таким образом, при сравнении общей симптоматики и частот группообразующих симптомов (боли в животе, метеоризм, изменения эвакуаторной функции) в «выделенной» подростковой группе и общей группе обследованных детей с СРК не выявлено значимых различий. Складывается впечатление о достаточной точности и возможности использования Римских критериев II для группового разделения в детском возрасте.
Распределение детей в зависимости от тяжести клинических проявлений в «выделенной» подростковой группе и общей группе обследованных детей с СРК, полученное в результате применения бальной оценки выраженности симптомов выглядит следующим образом (в скобках даны данные общей группы):
Как видно из таблицы 21, как и в общей группе, приблизительно у половины больных «выделенной» группы, у детей выявлена средняя степень тяжести соответствующих группообразующих симптомов. При использовании бальной оценки не получено достоверных различий в степени тяжести в общей и подростковой группах при различном клиническом течении СРК. Можно отметить, что использование бальной оценки выраженности симптомов у детей с СРК позволяет выявить клинические особенности течения данной патологии в детском возрасте и, возможно, в разных возрастных периодах детства (когда использование Римских критериев достаточно корректно).
Все же необходимо подчеркнуть, что возрастные особенности подростковой «выделенной» группы определяются тем, что количество пациентов с тяжелой степенью СРК в ней уменьшается (не достоверно) во всех клинических группах, а количество пациентов с легкой степенью возрастает. Особенно отчетливо эта тенденция видна в группе с преобладанием болей в животе и метеоризма. По-видимому, болевой синдром, в большей степени определяет тяжесть страдания в более раннем возрасте. Ближе к подростковому возрасту происходит более четкое формирование моторного компонента у части больных, что изменяет тяжесть их страдания. Здесь можно отметить некоторое соответствие основной идее континуума Besedovsky А. о возрастных изменениях клинической презентации СРК.
Далее приводится сравнение некоторых симптомов и анамнестических факторов среди групп с различным клиническим течением в «выделенной» группе и общей группы детей с СРК. При оценке факторов семейного анамнеза в «выделенной» группе детей при разных клинических формах СРК получены, в основном, данные сходные с общими: достоверно большее количество детей с отягощенной наследственностью по хронической патологии ЖКТ в группах с моторно-эвакуаторными нарушениями; достоверно большее количество семей со сложным психологическим климатом во 2 -ой группе детей с преобладанием поносов. Можно отметить и в «выделенной» группе, что у детей с моторно-эвакуаторными нарушениями в семейном анамнезе чаще отмечаются факторы, влияющие на развития и созревание нервной системы ребенка. Наиболее полную картину можно получить при анализе течения беременности у родителей, наблюдаемых детей.
Показатели секреторного иммунитета при СРК у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом
При межгрупповом сравнении показателей IgE в слюне у детей с признаками пищевой аллергии, достоверно более высокий уровень данного класса иммуноглобулинов установлен при СРК в 1-ой группе (с преобладанием запоров) в сопоставлении с двумя другими группами. Различий между группами в содержании IgG4 у детей с СРК с разными клиническими формами заболевания и имеющих признаки пищевой аллергии не выявлено.
Анализ таблицы 48 показывает, что содержание slgA , а также общего IgG в слюне у детей с проявлениями аллергии в 1-ой группе достоверно меньше, чем в у детей в 3-ей группе, а во 2-ой группе соответствующие показатели занимают в этом отношении промежуточное положение. Полученные данные соответствуют литературным материалам о том, что снижение уровня slgA в секретах слизистых оболочек создают лучшие условия для проникновения аллергенов через эпителиальный барьер и тем самым способствуют сенсибилизации организма и накоплению высоких уровней IgE, как это наблюдается в 1 группе у детей с аллергией и проявлениями СРК в виде запоров. Отмечаются также разнонаправленные изменения субклассов IgG: содержание IgG! и IgG3 в группах детей с моторно-эвакуаторными нарушениями в сравнении с 3-ей группой достоверно повышены, а уровень IgG2 имеет достоверно более низкое значение. Та же тенденция отмечена и для активности С4 компонента комплемента и для уровня TNF-a, значения которых у детей 1-ой группы достоверно ниже, чем во 2-ой группе.
В целом, прослеживается сходный характер изменений, выявленный при межгрупповом сравнении показателей секреторного иммунитета в слюне: рост показателей IgG и slgA в группе детей с преобладанием болей в животе и метеоризма, при снижении количества этих иммуноглобулинов в группах с моторно-эвакуаторными нарушениями. Более высокий уровень IgE у детей в группе детей с преобладанием запоров сочетается с более низкими значениями slgA, IgG.
Резюме. Анализ показателей секреторного иммунитета у детей с СРК позволяет сделать заключение о росте уровня иммуноглобулинов вторичного иммунного ответа (IgG и его субклассов), а также десятикратном росте уровня IgE, что соответствует данным литературы о вероятной связи развития СРК с предшествующими эпизодами инфекции и пищевой аллергии. Количество детей с неблагоприятным пищевым аллергическим анамнезом и клиническими проявлениями аллергии в целом по группе составляет 48,2% и достоверно отличается от уровня популяционной нормы, что подтверждает возможное участие IgE-зависимых механизмов в инициации дизрегуляторных изменений на уровне иммунной системы при СРК. Показатели секреторного иммунитета слюны у детей с синдромом раздраженного кишечника значительно отличаются от параметров здоровых детей. В общей группе больных детей с СРК отмечается выраженный, более чем в 10 раз рост IgE в слюне в сопоставлении с показателем здоровой группы, достоверно повышен и уровень IgG4, которому придается важное значение как источнику блокирующих антител в процессах десенситизации организма при IgE — зависимой иммунопатологии.
Следует подчеркнуть отсутствие роста в слюне уровня маркеров воспаления, у пациентов с СРК установлено достоверное снижение в сопоставлении с группой контроля количества реактантов острой фазы воспаления (лактоферрина), провоспалительного цитокина TNF-a, активности компонентов комплемента, что соответствует клиническими особенностям СРК, патогномоничным для которого является отсутствие воспалительных изменений в области желудочно-кишечного таркта. Об особом состоянии секреторного иммунитета при СРК свидетельствует изменение уровня маркеров цитокин - и нитроксидергиче-ской регуляции, что проявлялось снижением уровня TNF-d на фоне роста уровня терминальных стабильных метаболитов оксида азота в слюне у детей с СРК в сравнении с контрольной группой, что может оказывать непосредственное, короткоранговое воздействие на рецепторы клеток, контактирующих с этими регуляторными молекулами.
Из цикла нейроиммунологических работ известно, что сигналы от цитокинов могут воспринимать не только рецепторы рядом расположенных клеток, в данном случае клеток ЖКТ, хотя это, безусловно, имеет место при СРК, но они могут быть восприняты нервными окончаниями nervus vagus и переданы в nucleus tractus solitarius мозга.. Внимание было сфокусировано Han.vagus как первичном пути, через который иммунная система может стимулировать ЦНС, т.к. п. vagus служит главным афферентным путем от абдоминальной полости к мозгу, а также потому, что он иннервирует ткани, которые играют важную роль в иммунной активации (печень, селезенка, тимус, ЖКТ). Таким образом через п. vagus могут, по-видимому, включаться и дистантные механизмы регуляции обеих систем: пищеварительной и иммунной [168].
Для СРК, клинику которого определяли боли в животе и метеоризм, были типичными признаки активации показателей приобретенного иммунитета слюны в виде роста уровней IgA, slgA, IgM, IgG и его субклассов, метаболитов оксида азота NOx и N02, а для форм СРК с моторно-эвакуаторными нарушениями типичны признаки гипергических изменений ряда этих показателей. При тяжелом течении СРК происходит снижение содержания IgA и slgA при активации общего IgG и его субклассов. В группах с моторно-эвакуаторными нарушениями с нарастанием тяжести происходит разнонаправленное изменение концентраций отдельных фракций комплемента: увеличение содержания С1 при запорах и снижение концентраций С2-С при диаррейной форме СРК.
Таким образом, можно заключить, что изменения показателей секреторного иммунитета при СРК относятся к дизрегуляторным нарушениям и свидетельствуют об участии мукозального иммунитета в формировании данной дисфункции кишечника.
![Некоторые метаболические показатели при синдроме раздраженного кишечника, ассоциированного с дисплазией соединительной ткани у детей и обоснование метода его комплексной терапии [Электронный ресурс]](/i/i/4718/200475.png "Некоторые метаболические показатели при синдроме раздраженного кишечника, ассоциированного с дисплазией соединительной ткани у детей и обоснование метода его комплексной терапии [Электронный ресурс] Городкова Елена Николаевна")
