Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Соединительно-тканная дисплазия и состояние эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой (обзор литературы).. 11
1.1. Современные представления об этиопатогенезе БА и основных терапевтических подходах в детском возрасте ... 12
1.2. Современные преставления о дисплазии соединительной ткани 18
1.2.1. Дисплазия соединительной ткани как проблема современной медицины 20
1.2.2. Роль соединительнотканной дисплазии в возникновении и развитии бронхолегочной патологии 26
1.3. Эндотелий и эндотелиальная дисфункция: современные аспекты проблемы 32
1.3.1. Роль сосудистого эндотелия в патологии органов дыхания 34
1.3.2. Оксид азота и эндотелин-1 в физиологических условиях и как маркеры эндотелиальной дисфункции в легочной ткани 36
ГЛАВА II Материалы и методы исследования 42
2.1. Методы исследования 42
2.2. Материалы исследования 46
ГЛАВА III. Дисплазия соединительной ткани у детей, больных бронхиальной астмой 70
3.1. Особенности фенотипической картины соединительнотканной дисплазии у детей, больных бронхиальной астмой 70
3.2.Клинико-морфологическая оценка соединительнотканной дисплазии у детей, больных бронхиальной астмой 77
ГЛАВА IV. Структурно-функциональное состояние эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой 84
4.1. Состояние сосудистого эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой 84
4.2. Динамики уровней изучаемых эндотелиальных маркеров у детей, больных бронхиальной астмой, на фоне
базисной противовоспалительной терапии 93
4.3. Взаимосвязь соединительнотканной дисплазии и показателей структурно-функционального состояния эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой 97
Заключение 109
Выводы 128
Практические рекомендации 130
Список литературы 131
Приложение 161
- Современные представления об этиопатогенезе БА и основных терапевтических подходах в детском возрасте
- Дисплазия соединительной ткани как проблема современной медицины
- Особенности фенотипической картины соединительнотканной дисплазии у детей, больных бронхиальной астмой
- Состояние сосудистого эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой
Введение к работе
Актуальность: Бронхиальная астма (Б А) является одной из важнейших проблем современной клинической педиатрии, что связано с ее значительной распространенностью, высокой частотой инвалидизации и существенным снижением качества жизни больных детей [32, 164, 185, 213 242]. В, разных странах БА страдает свыше 5% взрослого и 5-10% детского населения [15, 123]. По данным эпидемиологических исследований в России общее число больных БА приближается к 7 млн. человек [73, 161]. В последние годы достигнут значительный прогресс в отношении понимания этиологии и патогенеза заболевания, разработаны и внедрены национальные программы по борьбе с астмой. Несмотря на это' социальная значимость БА и материальный ущерб-от заболевания остаются значительными для систем здравоохранения многих стран мира [272].
В^ международных и отечественных программных документах, посвященных вопросам диагностики, лечения и профилактики БА, подчеркивается выраженная- гетерогенность заболевания, проявляющаяся не только в различиях между отдельными больными, но и в динамике патологического процесса у каждого больного. Одной из причин формирования индивидуальных особенностей течения БА можно рассматривать дисплазию соединительной ткани (СТД) [48, 54].
Представляя собой генетически детерминированную аномалию структуры соединительной ткани (СТ), СТД характеризуется системностью патологического процесса, существенным образом влияя на характер и течение приобретенных заболеваний, [30, 43, 59, 115, 163]. Несмотря на значительное количество работ, посвященных роли СТД в развитии бронхолегочной патологии, вопрос взаимосвязи и взаимовлияния дисплазии соединительной ткани и БА в детской популяции остается недостаточно изученным. В единичных исследованиях, касавшихся особенностей клинического течения
БА, ассоциированной с СТД, основное внимание уделено диспластикозависимым психовегетативным соотношениям и диспластическим изменениям бронхолегочной системы [31, 48, 54]. В то же время в этих работах целенаправленно не изучалась взаимосвязь клинических характеристик БА и проявлений СТД, особенности фенотипической картины дисплазии СТ у больных БА. Кроме того, раскрывая особенности психосоматических соотношений и вегетативных нарушений при БА, протекающей на фоне дисплазии СТ, авторы не рассматривают другие возможные факторы, реализующие влияния СТД на формирование и течение БА.
Одним из таких факторов может быть изменение состояния сосудистой стенки, проявляющееся повышенной проницаемостью, и хрупкостью сосудов, неполноценностью эндотелиальной выстилки и, как следствие, нарушением функциональной активности эндотелия [56, 163, 169]. Многочисленными исследованиями последних лет установлено, что активация и/или повреждение эндотелия имеет фундаментальное значение* в развитии широкого спектра патологических процессов, в том числе и в системе органов дыхания [8, 45, 92, 96, 130, 137, 138]. Вместе с тем лишь в единичных работах рассматриваются отдельные аспекты взаимосвязи изменений эндотелия и Б А [67, 118, 167]. К числу недостаточно изученных вопросов относится оценка роли эндотелиальных нарушений в реализации различных клинических вариантов заболевания. Кроме того, большинство исследований касалось взрослого контингента больных, в то время как в детском возрасте этой проблеме уделялось гораздо меньше внимания, что определяет актуальность этого направления.
Вопрос взаимосвязи структурно-функциональных изменений эндотелия и проявлений СТД у больных БА ранее не изучался. Вместе с тем рассмотрение многофакторной, системной модели заболевания позволит не только углубить представление о патогенетических механизмах БА, но и улучшить качество оказания помощи пациентам, индивидуально оценивая каждого больного.
Цель исследования: установить роль соединительнотканной дисплазии в развитии бронхиальной астмы у детей, на основе параметров структурного и функционального состояния эндотелия для повышения эффективности базисной противовоспалительной терапии.
Задачи исследования:
Установить частоту, степень выраженности и фенотипические признаки дисплазии соединительной* ткани» у детей с бронхиальной астмой различной тяжести.
Определить показатели структурного и- функционального состояния эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой, в зависимости от тяжести И' периода болезни.
Установить взаимосвязь, показателей структурно-функционального состояния эндотелия с проявлениями соединительнотканной дисплазии у детей с бронхиальной.астмой различной тяжести.
Оценить- динамику показателей структурно-функционального состояния эндотелия на фоне базисной противовоспалительной терапии у детей, больных бронхиальной-астмой.
Обосновать целесообразность медикаментозной коррекции соединительнотканной дисплазии у детей, больных бронхиальной астмой.
Научная новизна исследования и теоретическая значимость:
Впервые установлена частота* встречаемости фенотипических признаков СТД у детей, больных БА различной тяжести. Установлено, что у детей с увеличением тяжести БА нарастает выраженность диспластических изменений.
Впервые определены качественные особенности «фенотипического портрета» больных БА различной тяжести. Выявлены фенотипические маркеры СТД, отражающие степень диспластических изменений у больных БА.
Определены показатели, характеризующие структурное и
функциональное состояние эндотелия, у практически здоровых детей и детей с
БА в зависимости от тяжести и периода болезни. Показано, что у пациентов с
БА структурные и функциональные изменения эндотелия нарастают с
утяжелением болезни, имея максимальную выраженность в периоде обострения
астмы. Установлены взаимоотношения между основными клиническими
характеристиками пациентов с БА и структурно-функциональными
эндотелиальными маркерами, подтверждающие вовлеченность сосудистого эндотелия в патофизиологию БА.
Впервые проведен анализ показателей, характеризующих структурное и функциональное состояние эндотелия и выраженность СТД, у детей с бронхиальной астмой во взаимосвязи и взаимозависимости. Выявлено усиление структурно-функциональных изменений эндотелия с нарастанием степени дисплазии соединительной ткани.
Впервые обосновано значение структурно-функциональных изменений сосудистой стенки как одного из механизмов влияния СТД на реализацию клинических особенностей БА у детей.
Практическая значимость:
Обоснована необходимость расширенного клинико-морфологического обследования детей, больных БА, для выявления и оценки выраженности СТД. Пациентам с высокой степенью СТД рекомендуется углубленное обследование для исключения клинически значимых морфологических изменений бронхолегочной системы. Особое внимание следует уделять семи фенотипическим признакам (сколиоз, гипермобильность суставов, гиперэластичность кожи, «готическое» небо, плоскостопие, деформация грудной клетки пролапс митрального клапана), отражающим тяжесть СТД у детей, больных БА.
У детей, больных БА, динамическое исследование структурно-функционального состояния эндотелия можно рекомендовать в качестве дополнительных критериев оценки тяжести состояния и эффективности проводимой противовоспалительной терапии.
Патогенетически обоснована целесообразность включения, препаратов, улучшающих метаболизм соединительной ткани, в комплексную терапию больных БА с высокой степенью СТД для опосредованной коррекции эндотелиальных изменений и повышения эффективности лечения.
Положения, выносимые на защиту
У детей, больных бронхиальной астмой, выявляется дисплазия соединительной ткани, (по критериям Т.Милковска-Димитровой і и балльным критериям Л.Н.Фоминой). Выраженность соединительнотканной дисплазии нарастает с утяжелением течения болезни. Фенотипический «портрет» больных бронхиальной астмой различной тяжести имеет особенности количественных (число второстепенных маркеров дисплазии. более трех) и качественных (сколиоз, гипермобильность суставов, гиперэластичность кожи, «готическое» небо, плоскостопие, деформация грудной клетки, пролапс митрального клапана) характеристик, определяемые степенью соединительнотканной дисплазии.
У детей, больных бронхиальной астмой, определяются структурно-функциональные изменения^ эндотелия в виде повышенных уровней оксида азота и эндотелина-1, увеличенного-количества циркулирующих эндотелиальных клеток, зависящие от тяжести, периода болезни, проводимой базисной противовоспалительной терапии.
У пациентов с бронхиальной астмой выявляется взаимосвязь степени тяжести соединительнотканной дисплазии и ряда фенотипических признаков (деформация грудной клетки, пролапс митрального клапана,
\
количество второстепенных маркеров более трех) с выраженностью
изменений структурно-функционального состояния эндотелия (уровень
оксида1 азота, эндотелина-1, количество циркулирующих
эндотелиальных клеток крови).
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 69-й республиканской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2004), 5-й Тихоокеанской международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Владивосток, 2004), международной научно-практическое конференции «Здоровье и безопасность жизнедеятельности молодежи. Проблемы и пути решения» (Уфа, 2006), международной научно-практической конференции «Третьи.Тульские педиатрические чтения» (Тула, 2007).
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы детских отделений клиники Башкирского государственного медицинского университета, городских детских поликлиник № 4 и 8; в учебный процесс кафедр детских болезней лечебного и стоматологического факультетов и факультетской педиатрии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет МЗ и СР РФ».
Публикации по теме диссертации. По материалам диссертационной работы опубликовано 8 печатных работ, одна из них в центральной печати.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы; главы, посвященной материалам и методам исследования; двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Текст диссертации изложен на 167 страницах, содержит 24 рисунка, 10 таблиц и 1 клинический пример. Библиография включает 282 источника, из них 173 отечественных и 109 иностранных.
Современные представления об этиопатогенезе БА и основных терапевтических подходах в детском возрасте
Понимание сущности БА коренным образом изменилось за последнее десятилетие. Концепцию заболевания с первичным нарушением функционирования гладких мышц дыхательных путей сменило представление о БА, как о заболевании, ассоциированном со специфическим (аллергическим) воспалением [15, 32, 123]. Интенсивно развивается учение о ремоделировании дыхательных путей [230].
Современные взгляды на патоморфологию и обусловленные ею клинические проявления заболевания сформулированы в определении болезни, приведенном в ряде программных документов [15, 32, 123]. Бронхиальная астма является полиэтиологическим заболеванием, в развитии которого играют роль как внутренние факторы риска, обусловливающие предрасположенность человека к развитию бронхиальной астмы, так и внешние факторы, вызывающие развитие БА у предрасположенных к этому людей. Внутренние факторы риска включают генетическую предрасположенность к развитию либо бронхиальной астмы, либо аллергической сенсибилизации (т.е. атопии), гиперреактивность дыхательных путей, пол и расу.
Чрезвычайно важную роль в возникновении и развитии БА играет наследственность. В большом количестве исследований продемонстрирован более высокий уровень распространенности БА и связанного с ней фенотипа у детей, в чьих семьях наблюдаются случаи аллергической патологии, в сравнении с детьми, где таковой не имеется. Семейными и близнецовыми исследованиями установлена способность к выработке повышенного количества Ig Е-антител, находящейся под строгим генетическим» контролем. [232, 233, 234, 266]. Однако конкретные гены, вовлеченные в наследование атопии и бронхиальной астмы, не идентифицированы. Ряд авторов указывает на преимущественно полигенное наследование заболевания; описывается большое количество кандидатных регионов генома человека, имеющих связь с различными факторами; участвующими в патогенезе БА. [179, 234, 279]. У детей важнейшим внутренним фактором риска развития БА является атопия — предрасположенность к Ig Е-опосредованному ответу на воздействие распространенных неинфекционных аллергенов окружающей среды. В популяционных эпидемиологических исследованиях было показано, что 50% случаев БА имеет отношение к атопии, в детском возрасте атопическая форма БА встречается в 90% случаев [14, 39, 187, 252, 270]. Универсальной характеристикой Б А, важным фактором риска является гиперреактивность, дыхательных путей - усиленная реакция бронхов на раздражители. Это состояние имеет наследственный компонент и тесно связано- с уровнем IgE в сыворотке крови и воспалением дыхательных путей [15, 32, 123].
Внешние факторы модифицируют вероятность того; что БА разовьется у предрасположенных к этому людей; К этим факторам относят аллергены, профессиональные сенсибилизаторы, курение, воздушные поллютанты, респираторные инфекции, диету, социально-экономический статус и число членов семьи.. Некоторые внешние факторы (триггеры) могут вызывать обострение Б А путем стимуляции воспаления или провоцирования острого-бронхоспазма, или того и другого вместе [15, 123, 280].
Согласно современной концепции патогенез БА определяется как хронический иммуновоспалительный процесс в бронхиальной стенке, приводящий к спазму гладкой мускулатуры, отеку слизистой, гиперсекреции слизи и бронхиальной обструкции в ответ на воздействие различных триггеров [15,123,230,239, 255,277, 280].
Центральное звено патогенеза аллергических реакций по реагинзависимому типу представлено дисбалансом активации различных типов Т-клеток, а именно превалированием дифференцировки Т-лимфоцитов в Тп2-клон с гиперпродукцией соответствующих цитокинов - IL-4, IL-13, IL-5,IL-9.[32, 123, 263, 265] Секретируемые интерлейкины способствуют миграции и
накоплению эозинофилов в стенке бронхов, играя доминирующую роль в поддержании хронического воспаления. Известно, что IL-4 стимулирует продукцию IgE-антител плазматическими клетками и экспрессию VCAM-1 эндотелиальными клетками, IL-5 и IL-13 регулируют функциональную активность эозинофилов, IL-9 участвует в повышении чувствительности к цитокинам IL-4 и IL-5 [32, 39, 123, 207, 212, 241].
В процессе развития и формирования хронического воспалительного процесса взаимодействует большое количество клеток, выделяющих широкий спектр биологически активных веществ.
Реакция ранней фазы воспаления связана с активацией тучных клеток, макрофагов и базофилов, секретирующих провоспалительные медиаторы — гистамин, простагландины, лейкотриены, активные метаболиты кислорода, индуцирующие сокращение гладкой мускулатуры бронхов, и гиперсекрецию слизи, повышающих проницаемость микрососудов и одновременно являющихся хемоаттрактантами для привлечения других воспалительных клеток [32, 123, 207, 263].
Поздняя фаза аллергической реакции обусловлена инфильтрацией стенки бронха воспалительными клетками, прежде всего эозинофилами, играющих ключевую роль в патогенезе аллергического воспаления [40, 198, 212]. Наряду с клетками иммунной системы, в хронизации воспалительного процесса дыхательных путей участвуют и резидентные соединительнотканные элементы бронхиального дерева - фибробласты, миофибробласты, эпителиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры, продуцирующие широкий спектр провоспалительных цитокинов и факторов роста [190, 231, 257].
Дисплазия соединительной ткани как проблема современной медицины
Дисплазия соединительной ткани (СТД) представляет собой уникальную онтогенетическую аномалию развития, организма; относящуюся» к числу сложных,, до конца не изученных вопросов современной медицины. Пристальное внимание исследователей и практических врачей к.проблеме СТД обусловлено, значительной распространенностью данной патологии в популяции; полиморфизмом клинической картины и неопределенностью-врачебной тактики, при этих состояниях. Частота выявления. СТД варьирует, по данным различных авторов, от 9,8 до 80%, в зависимости от контингента обследуемых, используемых классификационных и диагностических подходов [54,57,59,60,116].
Единой общепринятой классификации СТД в настоящее время не существует. Согласно одной из них дисплазий СТ подразделяются на две" группы в зависимости от локализации генетически- обусловленных структурных изменений [76]. Первая группа включает заболевания, связанные с нарушением синтеза или катаболизма волокнистых компонентов- СТ. Во. вторую группу входят состояния, характеризующиеся нарушением синтеза или катаболизма основного вещества [76, 128, 176, 195, 243]. Следует отметить, что СТ функционирует как единое целое, и поэтому патология одних структур неизбежно приводит к изменению других компонентов и дизрегуляции всей системы в целом. Вследствие этого у большинства пациентов невозможно четко установить, чем обусловлены проявления болезни - нарушением волокнистых структур или основного вещества [169, 170]. Существует вариант классификации СТД, выделяющий конкретные синдромы и симптомы: аномалии скелета и кожи; СТД внутренних органов и нервной системы; СТД, ассоциированные с врожденной и приобретенной патологией различной этиологии и патогенеза [1173].
В клинической практике чаще используется разделение СТД на дифференцированные и недифференцированные (НДСТ), в соответствии с классификацией, принятой в 90-е годы XX века на симпозиуме в г.Омск [57, 104, 115, 146]. Дифференцированные дисплазии соединительной ткани характеризуются определенным типом наследования, четко очерченной, клинической картиной и в ряде случаев — установленными и хорошо изученными генными или биохимическими дефектами (например синдромы Марфана и Элерса-Данлоса, несовершенный остеогенез, эластическая псевдоксантома). Частота выявления генетически «чистых» синдромов невелика. Так, для синдрома Марфана она составляет 1:15000, для синдрома Элерса-Данлоса- 1:5000 [57, 89].
В подавляющем большинстве случаев проявления СТД не укладываются в клиническую картину ни одного из известных синдромов и определяются как недифференцированные. Последние представляют генетически гетерогенную группу аномалий СТ полигенно-мультифакториальной природы, чаще с признаками аутосомно-доминантного типа наследования, без четких клинико генеалогических критериев, с различным набором количественных и качественных фенотипических и клинических симптомов, обусловленных степенью выраженности структурно-функциональных нарушений СТ, формирующимися в процессе онтогенеза [48, 173, 218]. Для обозначения этого состояния в отечественной и зарубежной литературе используются различные термины «малые формы дисплазии», «семейный недифференцированный синдром», «первичная ДСТ», «MASS-фенотип» [31, 43, 57, 58]. В рамках НДЄТ наряду с MASS-фенотипом Т.И.Кадурина (2000) выделяет марфаноидный и элерсоподобный фенотипы [60]. Выделение синдромов, связанных с диспластикозависимыми изменениями и патологическими состояниями, позволяет рассматривать ассоциированную хроническую патологию и СТД как единый этиопатогенетический процесс [60, 61,171]. НЄТД могут проявляться диспластическими изменениями.как в.одном, так и в нескольких органах или системах, что обусловлено повсеместным распространением ЄТ в организме. Морфологические изменения-, в тканях и органах неспецифичны и проявляются сходным образом, но с разной степенью выраженности при различных вариантах дисплазий. Максимально «выраженные клинические проявления возникают в тех органах и тканях, где целостность и стабильность СТ имеет наибольшее значение [56, 57, 163].
В настоящее время выделено множество фенотипических признаков (фенов) СТД, которые можно условно разделить на внешние, выявляемые при физикальном осмотре, и внутренние, то есть изменения, со стороны ЦНС и внутренних органов [56, 57, 173]. Наиболее яркие внешние фены касаются изменений опорно-двигательного аппарата и кожи. Изменения кожных покровов проявляется гиперэластичностью, чрезмерной сухостью кожи, обилием пигментных пятен, наличием стрий, келоидных рубчиков, выраженной подкожной венозной сетью [57, 60, 141]. Нарушения опорно-двигательного аппарата включают астеническое телосложение, арахнодактилию, килевидную и воронкообразную деформацию грудной клетки, нарушения осанки, плоскостопие, гипермобильность суставов [12, 31, 52, 57, 181].
Особенности фенотипической картины соединительнотканной дисплазии у детей, больных бронхиальной астмой
Внешние фенотипические маркеры СТД, определяемые в соответствии с фенотипическими таблицами Э.В. Земцовского [56, 57], имели место у всех обследованных детей. Вместе с тем уровень дисморфизма существенно различался у детей основной и контрольной группы. Среднее количество стигм или малых аномалий развития (МАР) у больных было достоверно выше, чем у детей группы контроля (8,95±0,23 и 3,02±0,23 соответственно, р = 0,00001). Частота встречаемости отдельных количественных диапазонов MAP представлена на рисунке 9.
Как видно» из рисунка 9, практически у всех детей основной группы количество внешних фенотипических маркеров превышало 4, что достоверно отличалось от детей группы контроля (99,15%, 36,59%, % = 113,51, р = 0, 00001).
Большинство (101 больных, 85,59%) больных имело количество MAP, превышающее максимальный пороговый уровень для диагностики наличия СТД - шесть. В контрольной группе дети с таким количеством MAP отсутствовали (р = 0,0001).
Несмотря на то, что частота встречаемости отдельных количественных диапазонов МАР не имела достоверных различий у больных БА различной степени тяжести (р 0,05), среднее количество внешних маркеров СТД было достоверно выше у пациентов с тяжелой и среднетяжелой БА, чем у детей с легким течением болезни (10,40±0,87, 9,78±0,36 и 7,91±0,26 соответственно, р = 0,0079). Ранговые корреляции подтвердили наличие положительной ассоциации между уровнем стигматизации и степенью тяжести БА (Rs = 0,425, р = 0,0001).
Нами проанализирована частота встречаемости отдельных внешних фенотипических маркеров СТД у обследованных детей (приложение 1). Как видно из приложения 1, у детей основной группы спектр внешних маркеров СТД был существенно шире в сравнении с контролем. Фенотип больных достоверно чаще формировали изменения со стороны опорно-двигательного аппарата в виде астенической конституции (62,71%), деформации грудной клетки (49,15%), гипермобильности суставов (48,31%), сколиоза (62,71%), плоскостопия (40,68%), удлиненного 4-го пальца кисти (47,46%), коротких кривых мизинцев (41,53%), утолщения ногтевых фаланг (27,12%) и проявлений челюстно-лицевого дисморфизма в виде «готического неба» (62,71%), неправильного роста зубов (56,78%), аномалий прикуса (61,86%), больших оттопыренных ушей (47,46%), эпиканта (53,39%). Частота других внешних морфодисплазий была значительно меньшей, несмотря на то, что в ряде случаев (при наличии искривления носовой перегородки, частых носовых кровотечений, ангиоэктазий) она достоверно отличалась от частоты соответствующих характеристик в сравнении с детьми группы контроля1 (р 0,05).
Необходимо выделить наличие качественных особенностей фенотипического «портрета» у больных БА различной степени тяжести. У пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением болезни достоверно чаще, чем при легкой БА, выявлялись сколиоз (80,00%, 74,58% и 48,15% соответственно, х = 9,09, р = 0,01063), гипермобильность суставов (80,00%, 62,71% и 29,63% соответственно, % = 14,46, р = 0,00073), «готическое» небо (80,00%, 77,97% и 44,44% соответственно, %2 = 14,22, р = 0,00082).
Корреляционный анализ показал достоверную взаимосвязь между перечисленными внешними фенами и более тяжелым течением болезни. (Rs = 0,275-0,350, р=0,003-0,00001). Согласно литературным данным, эти маркеры имеют большую диагностическую ценность, входя в перечень «главных» признаков СТД по критериям диагностики Т.Милковска-Димитровой [160, 283]. Полученные результаты позволяют предположить нарастающую выраженность диспластических изменений с утяжелением течения БА. Кроме того, прослеживалась определенная взаимосвязь тяжести заболевания с наличием других часто встречающихся при БА внешних маркеров СТД — деформации грудной клетки (Rs = 0,186, р = 0,043) и эпиканта (Rs = 0,192, р = 0,037).
У большинства (109 - 92,37%) детей основной группы дополнительными инструментальными методами исследования выявлялись внутренние фенотипические признаки СТД, причем их частота достоверно превышала соответствующие показатели у детей контрольной группы (51,22%, р = 0,00001). Нами показано, что частота обнаружения внутренних маркеров СТД нарастала с увеличением числа MAP. Так, при наличии более 6-ти внешних признаков изменения со стороны внутренних органов имели место у всех обследованных больных, при наличии от 4 до 6 морфодисплазий — у каждого второго (47,06%) ребенка. Полученные результаты согласуются с литературными данными о взаимосвязи между числом внешних фенотипических признаков СТД и частотой выявления СТД со стороны внутренних органов [30, 56, 57, 168].
Состояние сосудистого эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой
Состояние сосудистого эндотелия оценивалось по уровню содержания в сыворотке крови эндотелиальных факторов с противоположным функциональным спектром. - оксида азота (NO)- и эндотелина-1 (ЭТ-1) и количеству циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) крови, как изолированных, так и ассоциированных в конгломераты.
Характеристика средних уровней эндотелиальных маркеров у обследованных детей представлена на рисунке 15.
Согласно полученным данным, у детей, больных БА, уровни маркеров, отражающих функциональное состояние эндотелия, достоверно превышали показатели детей группы контроля. Так, содержание эндогенного NO в сыворотке крови у детей основной и контрольной группы составило 66,59±4,45 мкМ/мл и 29,86±0,77 мкМ/мл соответственно (р 0,001), что согласуется с литературными данными, рассматривающими повышенный уровень эндогенного N0 как маркер атопического воспаления при БА [153, 160, 178, 202]. контроль основная контроль основная г- -едамиб- 1,6 контроль основная контроль основная ЭТ-1 (фмоль/мл) ЦЭК (Кл/ЮОмкл) NO (мкМ/мл) Конгломераты (на 100 мкл)
У больных БА и детей группы контроля концентрация ЭТ-1 определялась в значениях 0,525±0,06 фмоль/мл и 0,22±0,01 фмоль/мл соответственно (р 0,01). Наряду с этим, среди детей основной группы отмечался достоверно более высокий уровень эндотелиемии, рассматриваемый как маркер структурного повреждения эндотелия. У детей, больных БА, количество ЦЭК более чем в два раза превышало показатели контрольной группы (7,28±0,63 и 3,03±0,22 соответствено, р 0,001). Достоверных различий в содержании конгломератов у обследованных детей не определялось (р 0,05).
Корреляционным анализом установлена положительная ассоциация повышенных уровней эндотелиальных маркеров с тяжестью БА. Интересно отметить большую ее достоверность для показателей содержания NO и ЭТ-1 (Rs = 0,618, р = 0,0001 и Rs = 0,606, р = 0,0001, соответственно), чем для количества ЦЭК (Rs = 0,268, р = 0,023). Наряду с этим выявлена прямая взаимосвязь уровня NO с концентрацией ЭТ-1 (Rs = 0,476, р = 0,008) и количеством- ЦЭК (Rs = 0,437, р = 0,0001) и отсутствие ассоциаций между уровнями ЭТ-1 и эндотелиемии. Полученные данные предполагают, что-повышенное содержание десквамированных эндотелиоцитов может быть обусловлено повреждением эндотелиальной выстилки сосудов в результате активации воспалительного процесса и накопления высокотоксичных метаболитов NO (пероксинитрита, пероксинитритной кислоты), образующихся при его повышенном синтезе [34, 238, 260, 282]. Представленные результаты, таким образом, свидетельствуют о значительной активации эндотелия у детей основной группы, проявляющейся как повышенной синтетической активностью, так и структурными изменениями.
Представляется интересной выявленная положительная взаимосвязь повышенного содержания эндотелиальных маркеров у детей основной группы с наличием внутриутробной хронической гипоксии, более значимая для уровней NO и ЭТ-1 (Rs = 0,262-0,410; р = 0,028-0,022), менее - для количества ЦЭК (Rs = 0,289, р = 0,046). Подобной ассоциации не определялось у детей группы контроля. Можно предположить, что хроническая внутриутробная гипоксия создает очевидные предпосылки к усилению активации эндотелия, под действием различных повреждающих факторов, участвующих, в патогенезе БА.
Нами проведена оценка уровней эндотелиальных маркеров в зависимости-от тяжести и периода Б А. Общая характеристика эндотелиальных маркеров у детей, больных БА, в зависимости от тяжести и периода заболевания представлена в приложении 3.
Результаты исследования содержания NO в сыворотке крови- детей, больных БА различной степени тяжести, в разные периоды заболевания представлены на рисунке 16.
В периоде обострения БА отмечалось достоверное повышение уровня NO в сравнении с контрольными значениями (р = 0,0001). Нами также показано нарастание концентрации NO по мере увеличения степени тяжести БА.
![Клинико-фенотипическая характеристика и состояние системного кровотока у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца [Электронный ресурс]](/i/i/4235/190736.png "Клинико-фенотипическая характеристика и состояние системного кровотока у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца [Электронный ресурс] Герасимова Татьяна Сергеевна")
