Введение к работе
Актуальность темы
Благодаря появлению в конце 90-х годов XX века высокоактивной антиретровирусной терапии (АРВТ), ВИЧ-инфекция в полной мере обрела статус распространенного хронического заболевания [Hoffmann С.J., Fielding K.L., Charalambous S. et al., 2008; Покровский B.B., Юрин О.Г., Беляева В.В. и др., 2001]. Поэтому принципиально важным стал учет клинико-лабораторных симптомов, ассоциирующихся, как с эффектом проводимого лечения, так и с общим прогнозом болезни [Hoffmann C.J., Fielding K.L., Charalambous S. et al., 2008; Moore, R. D., 2000]. Это и уровень CD4+-j
Не удивительно, что значимость анемии становится наибольшей в стадиях иммунодефицита [Park К.Н., Yu H.S., Jung S.I. et al., 2008; Volberding P.A., Levine A.M., Dieterich D. et al., 2004]. Этому способствует ряд оппортунистических инфекций, приводящих, как к формированию гемолиза (Mycoplasma pneumoniae, Эпштейна-Барр вирусная инфекция) [Бычкова, Е. Ю., 2003; Scheinberg P., Fischer S.H.,Li L. et al., 2007], так и к активному, специфическому подавлению гемопоэза на уровне структур костного мозга (туберкулез, цитомегаловирусная инфекция, парвовирусная инфекция, грибковые заболевания) [Saathoff Е., Villamor Е., Mugusi F.et al., 2011; Schoenfisch A.L., Dollard S.C., Amin M. et al., 2011; Taglietti F., Drapeau
С. M., Grilli Е .et al., 2010]. Отдельного внимания заслуживает и вполне самостоятельный и специфичный для ВИЧ-инфекции механизм поражения -инфицирование вирусом стволовых клеток (CD34+) с последующим их лизисом [Andrews, N. С, 2002; Mocroft A., Kirk О., Barton S. Е. et al., 1999; Louache F., Debili N.,Narandin A. et al., 1994; Intalapaporn P., Poovorawan Y., Suankratay C, 2006].
Большое количество исследований по данному вопросу ведется за рубежом, это подтверждено объемом публикаций на данную тематику [Adias Т. С, Uko Е., Erhabor О. N., 2006; Misana Koleka, Auld Sara С, Grobler Anneke et al, 2008; Volberding P.A., Levine A.M., Dieterich D. et al., 2004; Mocroft A., Kirk 0., Barton S. E. et al, 1999; Calis, J. C, 2010; Sullivan P. S., Hanson D. L., Chu S. Y. et al, 1998; Snopkova S., Matyskova M., Husa P., Svoboda R., 2005; Calis J. С J., van Hensbroek M. В., de Haan R. J. et al., 2008]. В нашем регионе ситуация с анемией у ВИЧ-инфицированных остается малоизученной.
Объект и предмет исследования
Объектом исследования стала популяция ВИЧ-инфицированных пациентов г. Казани в стадии вторичных заболеваний. Проанализировано 842 амбулаторных карт пациентов, находящихся в стадии вторичных заболеваний и/или со сниженным уровнем CD4+ клеток (ниже 200).
Предмет исследования - вероятность развития анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией в указанной стадии заболевания, анализ возможного влияния АРВТ на анемию, ее клинико-лабораторная характеристика у пациентов с различными оппортунистическими заболеваниями.
Цель исследования:
Оценить клинико-лабораторные и эпидемиологические особенности анемий у ВИЧ-инфицированных пациентов с вторичными заболеваниями для оптимизации диагностики и терапевтической тактики.
Для достижения цели необходимо решение следующих задач:
Оценить распространенность, риск и возможные сроки развития анемии в популяции ВИЧ-инфицированных пациентов в стадии вторичных заболеваний ВИЧ-инфекции (Аа, в) и/или при снижении уровня CD4+ клеток ниже 200 в мкл.
Проанализировать возможное влияние антиретровирусной терапии на анемию.
Определить диагностическую ценность клинических симптомов анемии при различных оппортунистических инфекциях. Оценить клинико-лабораторные особенности анемий при парвовирусной, цитомегаловирусной инфекциях, туберкулезе и других вторичных заболеваниях у больных ВИЧ-инфекцией.
Предложить рекомендации по диагностике и профилактике анемий у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Методы исследования
В зависимости от этапа исследования проводились: эпидемиологический анализ данных, общеклиническое обследование, современные инструментальные и лабораторные методы исследования.
Достоверность полученных данных
Полученные данные были обработаны с использованием современных методов анализа (при помощи программ STATISTICA 7.0, и Microsoft Exell 2007). Использовались методы описательной, сравнительной статистики и анализа выживания (времени наступления события).
Парный двухвыборочный /-тест Стьюдента использован для проверки гипотезы о различии средних для двух выборок данных. Для проверки гипотезы о «нормальности» распределения признака в каждой из сравниваемых групп использовался критерий Колмогорова-Смирнова. Равенство дисперсий распределений признаков проверялось с помощью F-теста. Для всех
вышеназванных тестов нулевая гипотеза отрицалась при значении р<0,05. В случае невыполнения данных критериев использовались непараметрические методы. Для сравнения трех независимых групп и более применялся непараметрический метод сравнения ANOVA (one-way analysis of variance) Краскела-Уоллиса и медианный тест. При получении результата /?<0,05, проводили попарное сравнение с использованием теста Манна-Уитни, применяя поправку Бонферрони при оценке значения р. Для оценки связи между признаками применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для сравнения категорийных данных использовался метод х-квадрат, в случае множественных сравнений применялась поправка Бонферрони.
Чувствительность - доля позитивных результатов теста в группе больных пациентов, специфичность - доля негативных результатов теста в группе здоровых пациентов Отношение правдоподобия - отношение показателей вероятности получения положительного результата диагностического теста у больных к аналогичной вероятности у здоровых лиц.
При оценке бессобытийной выживаемости использовали метод Каплана-Майера. Доля «выживших» (в данном случае, проживших без наступления исследуемого события - анемии) рассчитывалась на момент развития анемии у каждого пациента как пропорция. В ее числителе - число пациентов, у которых развилась анемия, в знаменателе - число больных, доживших до этого момента без анемии за вычетом тех, кто до данного момента не отслежен (цензурирован). Кумулятивная бессобытийная выживаемость рассчитывалась как произведение всех пропорций. Уровень статистической значимости для всех тестов принят равным 0,05. Точность полученных величин выживаемости оценивалась по формуле Гринвуда путем вычисления стандартной ошибки с последующим определением 95% доверительного интервала для каждого момента выбывания из статистической совокупности. Сравнение выживаемости в группах проводилось при помощи лог-рангового теста Мантела -Хензеля.
Научная новизна
Впервые, на основании анализа заболеваемости анемией, установлены сроки ее развития у пациентов с ВИЧ-инфекцией в стадии вторичных заболеваний в г. Казани. Установлено, что эта группа больных имеет наибольший риск развития анемии в сравнении с общей популяцией ВИЧ-инфицированных.
Установлена связь клинического варианта и тяжести развившейся анемии с фактом развития иммуносупрессии и с формированием вторичных заболеваний.
Впервые дана клинико-лабораторная характеристика особенностей течения анемии при каждой из оцениваемых оппортунистических инфекций в г. Казани. В большинстве случаев она имеет полиэтиологичный характер и является вариантом «анемии хронического заболевания».
Продемонстрирован положительный, корригирующий эффект АРВТ на показатели «красной крови», существенно превышающий риск возможных побочных реакций.
Теоретическая и практическая значимость работы
Дано описание эпидемиологических особенностей развития анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов в стадии вторичных заболеваний и определены наиболее вероятные сроки ее развития. Установлено, что с прогрессированием ВИЧ-инфекции, степенью иммуносупрессии возрастает и риск развития анемии. Дана клинико-лабораторная характеристика ее наиболее распространенных вариантов и диагностической значимости отдельных клинических симптомов. Показано, что доминирующей формой является анемия хронического заболевания. Установлено, что анемия у ВИЧ-инфицированных в стадии вторичных заболеваний является клинически манифестной. Показано, что парвовирусная инфекция является частым
спутником ВИЧ-инфекции и регистрируется примерно у каждого пятого пациента с анемией в г. Казани.
Подтвержден «антианемический» эффект антиретровирусной терапии, развивающийся на фоне снижения вирусной нагрузки.
Положения, выносимые на защиту
Анемия является распространенным заболеванием в стадии вторичных заболеваний ВИЧ-инфекции у больных г. Казани. Развитие иммунодефицита способствует ускорению формирования анемии.
Характер развивающейся анемии при различных оппортунистических заболеваниях малоспецифичен; доминирующим вариантом является анемия хронического заболевания.
Использование антиретровирусной терапии способствует разрешению анемии. Антианемический эффект АРВТ превышает риск развития миелосупрессивных побочных эффектов этих лекарственных препаратов.
Апробация работы.
Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на: III Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (21-22 ноября 2006 г., г. Казань); XII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (26-27 апреля 2007г., г. Казань); XV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (2-3 апреля 2010г., г. Казань); III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (28-29 марта 2011 г., Москва); Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (1-2 ноября 2011г., Казань); Расширенном заседании кафедры детских инфекций ГБОУ ВПО «Казанский ГМУ» Минздравсоцразвития России (1 февраля 2012, Казань).
Публикации по теме диссертации
Основные материалы диссертации опубликованы в 11-ти научных работах, в том числе три статьи в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки РФ.
Личное участие диссертанта в получении научных результатов, изложенных в работе. Анализ данных компьютерной базы и амбулаторных карт пациентов, набор исследуемой и контрольной групп, получение информированного согласия на участие в исследовании, сбор анамнеза, проведение врачебного осмотра, набор материала (сыворотки) для дополнительных лабораторных исследований, создание и наполнение баз данных, статистическая обработка результатов проводились лично автором на всех этапах диссертационного исследования.
Часть исследований была выполнена совместно с к.м.н., доцентом кафедры детских инфекций КГМУ Хасановой Г.Р., и к.м.н. Степановой Е.Ю.
Реализация результатов работы
Результаты диссертационного исследования внедрены в работу поликлиники и отделения медико-социальной реабилитации РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ, отделений РКИБ, а также в процесс преподавания на кафедре детских инфекций КГМУ и на кафедре инфекционных болезней КГМА.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 141 страницах машинописного текста, иллюстрирована 70 таблицами и 10 рисунками (5 графиков, 3 блок-схемы), включает 2 приложения. Библиографический список содержит 201 источник, в том числе 43 на русском и 158 - на английском языках.
