Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. ВИЧ-инфекцию и парентеральные вирусные гепатиты относят к социально значимым заболеваниям, которые могут оказывать влияние, в том числе, и на демографическую ситуацию в стране (Покровский В.В., 2007; Онищенко Г.Г., 2009). Кроме общности путей и факторов передачи вирусов, доминирующим фактором, осложняющим эпидемиологическую ситуацию по ВИЧ-инфекции и парентеральным вирусным гепатитам на территории Российской Федерации, является вовлечение в эпидемический процесс подростков и людей молодого возраста. Возрастной фактор обусловлен явлениями текущей эпидемии наркомании. По данным ВОЗ, в настоящее время в мире насчитывается около 350-400 миллионов человек носителей ВГВ и более 170 миллионов носителей ВГС. Ещё около 35 миллионов человек инфицированы ВИЧ (Goldstein S.T., 2005; Mauss S. et al., 2010). Единство механизмов заражения ВГВ, ВГС и ВИЧ повышает вероятность сочетания этих инфекций у пациентов (Alberti A. et al. 2005).
Из опубликованных данных ряда исследований известно о взаимном влиянии ВИЧ и ВГС на течение, как ВИЧ-инфекции, так и ХГС (Fultz S.L. et al., 2004; Nunez M. et al.,2005). Частота развития СПИДа и летального исхода, обусловленного СПИД-ассоциированными заболеваниями, существенно выше у лиц с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ и/или ВГС/ВИЧ (Кравченко А.В., 2003). У инфицированных ВИЧ и ВГС болезнь печени, вызванная ВГС, быстрее прогрессирует в цирроз, чем при ВГС-моноинфекции (Greub G. et al., 2000; Pineda J.A. et al., 2005). Внедрение в практику здравоохранения высокоактивной АРВТ позволило повысить качество и продолжительность жизни больных ВИЧ-инфекцией (Dorrucci М., 2004), однако, увеличилось количество летальных исходов от болезней печени, в том числе из-за развития гепатотоксичности вследствие проводимой АРВТ (Sulkowski M.S. et al., 2000; Soriano V. et al, 2002; Lumbreras B. et al, 2006).
Основные принципы лечения ХГС у ВИЧ-инфицированных соответствуют таковым у пациентов, не зараженных ВИЧ. Проведенные рандомизированные исследования по терапии ХГС ПЭГ-ИФНом альфа-2а и рибавирином у ВИЧ-инфицированных пациентов, сообщают о достижении УВО у 40% пациентов (29% у пациентов с 1 генотипом ВГС и 62% - при генотипе 2/3 ВГС). Необходимо отметить, что большинство больных (82-
85%) в этих исследованиях получали АРВТ, а 15-40% пациентов имели признаки ЦП (Perronne С. et al., 2002; Chung R. et al., 2004; Torriani F.J. et al., 2004). Результатов применения пегилированных ИФНов для терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов, в том числе, в отсутствии АРВТ и ЦП в России на момент начала данного исследования не было.
Вирусный гепатит В на территории Российской Федерации не имеет такого широкого распространения, как инфекция ВГС. Несмотря на снижение заболеваемости ОГВ за последние годы, что связывают с осуществлением программы вакцинации населения против ВГВ, общее количество людей, инфицированных ВГВ, в мире находится примерно на одном уровне (Lee W.M., 1997; Lee Н., Park W., 2010). Разные регионы мира отличаются различной частотой регистрации инфекции ВГВ в общей популяции (Custer В. et al., 2004). Российская Федерация относится к странам со средней распространённостью ВГВ, однако, данные по частоте выявления маркёров ВГВ у больных ВИЧ-инфекцией отсутствуют. Нет данных о частоте регистрации «скрытой» ВГВ-инфекции. Остаются неизвестными особенности течения инфекционного процесса и его исходы при ко- и суперинфицировании вирусами гепатитов А, С, D у ВИЧ-инфицированных пациентов. Эффективность терапии ХВГ, алгоритм наблюдения за больными, в том числе у пациентов с ВИЧ-инфекцией, определяется степенью фибротических изменений ткани печени (Кравченко А.В. с соавт. 2007; Rockstroh J.K. et al. 2008; Hepatology. A clinical textbook. Ed. by S. Mauss et al. 2010). В последние годы появилась возможность определения стадии фиброза печени неинвазивным методом - эластографией печени, однако, в отечественной литературе отсутствуют результаты использования неинвазивной диагностики стадии фиброза печени и показания для его назначения у больных ВИЧ-инфекцией. Согласно опубликованным результатам ряда исследований, терминальная стадия болезни печени -частая причина госпитализации и смерти больных сочетанной инфекцией ВГВ/ВГС/ВИЧ (Канестри В.Г. и др., 2006; Саламов Г.Г. и др., 2001; Шахгильдян В.И. и др., 2008). При отсутствии национального протокола (порядка) ведения больных сочетанной инфекцией вирусами гепатитов и ВИЧ-инфекцией, остаются дискуссионными схемы терапии. Поэтому, выбор оптимальной тактики ведения и своевременное назначение терапии гепатита
у больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ХВГ является актуальным. Учитывая ряд этих нерешённых проблем сочетанного течения и исходов вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции, были сформулированы цели и задачи данного исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценить клиническое течение и исходы вирусных гепатитов у ВИЧ-инфицированных пациентов для разработки и оптимизации алгоритма терапии вирусных гепатитов при ВИЧ-инфекции. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Анализ современных проявлений эпидемического процесса ВИЧ-
инфекции и вирусных гепатитов В и С.
Оценка клинического течения и исходов вирусных гепатитов А, В, С и D у ВИЧ-инфицированных пациентов, в том числе смешанной этиологии для совершенствования противовирусной терапии.
Определение частоты выявления маркёров вирусных гепатитов В и С у больных ВИЧ-инфекцией в различных регионах Российской Федерации и в городе Москве.
Сопоставление результатов пункционной биопсии печени при сочетанной инфекцией ВГС/ВГВ/ВИЧ и моноинфекции ВГС и ВГВ с результатами неинвазивного метода диагностики фиброза печени для выявления показаний к проведению курса противовирусной терапии с оценкой её эффективности.
5. Оценка эффективности и безопасности терапии ХГС у ВИЧ-
инфицированных препаратами альфа-интерферона и рибавирином в
сопоставлении с исходами терапии больных моноинфекцией ВГС.
6. Сравнение клинической эффективности противовирусной терапии у
пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ с учетом результатов неинвазивной
диагностики фиброза печени.
Проведение анализа отдаленных результатов противовирусной терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией.
Разработка оптимальных алгоритмов ведения пациентов с сочетанной инфекцией ХВГ/ВИЧ-инфекция.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Проведенный
ретроспективный и оперативный клинико-эпидемиологический анализ заболеваемости и исходов вирусных гепатитов у ВИЧ-инфицированных показал рост заболеваемости ХВГ на фоне эпидемиологического синергизма,
который проявился в увеличении ко-инфицирования (ХГС+ХГВ+ВИЧ-инфекция). Впервые проведённое масштабное серо-эпидемиологическое исследование по распространённости маркёров вирусных гепатитов В,С и D среди ВИЧ-инфицированных показало, что ХГВ регистрируется от 5,5 до 6,8%, в основном, с маркёрами вирусов С и D. Только ХГВ встречается не более чем у 2% больных ВИЧ-инфекцией. Распространённость ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов составила от 24,3 до 91,2% в зависимости от пути инфицирования ВИЧ и от 41,0 до 92.6% - в зависимости от региона исследования. Установлено, что клиническое течение и исходы ОГВ, ОГС при ВИЧ-инфекции не отличались от таковых у пациентов с ОГВ и ОГС без ВИЧ-инфекции. Выявленные особенности в течении ОГА (лихорадочная реакция в желтушном периоде, кожный зуд) были связаны с употреблением пациентами «опасных доз» алкоголя в анамнезе, а не с наличием ВИЧ-инфекции или выявлением анти-HCV. Течение гепатита дельта у ВИЧ-инфицированных пациентов характеризовалось развитием асцита и лихорадки в желтушном периоде при обеих формах ВГБ-инфекции, что не отмечалось у больных без ВИЧ-инфекции. Переход ОГВ с дельта-агентом в хроническую форму у ВИЧ-инфицированных пациентов произошел в 3,6% случаев и не отмечено у пациентов, без сопутствующей ВИЧ-инфекции.
Впервые проведённые расчёты частоты исходов ХГС в ЦП показали, что на субклинической (III) стадии ВИЧ-инфекции эта величина равнялась 0,26, а на IV стадии - 0,49. Относительный риск развития ЦП у ВИЧ-инфицированных с ко-инфекцией вирусами гепатитов В и С составлял 0,53. Вероятность летального исхода при ЦП у ВИЧ-инфицированных на стадии III равнялась 0,18, а на IV стадии - 0,28 при относительном риске 0,64.
Анализ параметров активности АЛТ, величины ИГА и стадии фиброза выявил взаимосвязь их изменений у пациентов с сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ и пациентов с ХГС: у больных с инфекцией ХГС/ВИЧ при ИГА равном 0-4 балла стадия фиброза и АЛТ достоверно ниже по сравнению с больными этой же группы с ИГА равном 5-8 и 9-13 баллов (р<0,001), а у больных ХГС уровень АЛТ и стадия фиброза достоверно выше при выраженной степени активности (ИГА 9-13 балла; для фиброза р=0,019, для АЛТр=0.012).
Сравнение результатов морфологического исследования, полученных методом пункционной биопсии и транзиентной эластографии печени у 20 пациентов с ХГС и ХГВ без сопутствующей ВИЧ-инфекции, в большинстве случаев (75,0%) показало совпадение или минимальное расхождение (на 1 стадию фиброза) результатов оценки выраженности фиброза печени указанными методами. У больных сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ, сохранившим УВО спустя 60-72 месяца после проведения курса противовирусной терапии ХГС, уменьшение степени выраженности фиброза печени до 0-1 стадии фиброза эластометрия зафиксировала у 87,9% пациентов. Напротив, у 83,3% больных, не ответивших на терапию или не сохранивших УВО, эластометрия выявила стадии фиброза 2-4, что явилось основанием рекомендовать данный метод для оценки эффективности проводимой противовирусной терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных до и после окончания курса терапии, а также для выявления показаний к назначению повторного курса терапии ХГС.
Впервые в Российской Федерации установлена эффективность и безопасность применения ПЭГ-ИФНа альфа-2а и рибавирина по сравнению с терапией ИФНом короткого действия и рибавирином при лечении ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии АРВТ и признаков ЦП. Впервые была обоснована рекомендация назначения терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией на ранних стадиях болезни в отсутствии приема АРВТ и признаков ЦП. Рибавирин рекомендовано назначать в зависимости от массы тела пациента независимо от генотипа вируса С.
Анализ результатов изучения отдалённых исходов (спустя 60-72 месяца после достижения УВО) терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией показал, что у большинства лечившихся пациентов сохранился достигнутый вирусологический ответ без достоверной разницы между группами пациентов, получавших разные схемы лечения: в 87,5% случаев при схеме терапии с препаратом стандартного ИФНа альфа-2а и у 74,4%, получавших препарат пегилированного ИФНа альфа-2а (р>0,05). Риск развития летального исхода от осложнений терминальной стадии болезни печени у получавших курс терапии ХГС был в 10 раз ниже по сравнению с пациентами ХГС/ВИЧ, не получавших лечения ХГС.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Обосновано назначение терапия ХГС ПЭГ-ИФНом альфа-2а и рибавирином у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии АРВТ и признаков ЦП. Показано, что снижение абсолютного числа СБ4+-лимфоцитов на фоне терапии не приводит к клинической прогрессии ВИЧ-инфекции. У ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитами В и С вероятность развития ЦП и летальных исходов в 1,5 раза выше на IV стадии ВИЧ-инфекции по сравнению с III стадией, что требует пересмотра тактики ведения этой категории пациентов. Обосновано использование и внедрение в клиническую практику метода транзиентной эластографии для оценки стадии фиброза печени, в том числе и для мониторирования эффективности проводимой противовирусной терапии. Разработан алгоритм диагностики и лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Апробация диссертации проходила на совместном заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава, лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний отдела клинической медицины НИМСИ МГМСУ, сотрудников инфекционной клинической больницы № 2 гор. Москвы и ФГНМЦ по профилактике и борьбе со СПИДом ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора 30 июня 2010 года (протокол № 97).
Материалы диссертации доложены на 2, 3, 13, 15 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва 1995, 1996, 2006, 2008; Фальк-симпозиуме № 92, С.-Петербург 1996; научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)», Москва 2000; 6 Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика», С.-Петербург 2000; 1 Российской научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов, Суздаль 2001; Российском научном форуме «Скорая помощь 2002», Москва 2002; 8 Российской гастроэнтерологической неделе, Москва 2002; 2, 4 научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства», Москва 2004, 2006; Международной научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-
инфекции и вирусных парентеральных гепатитов, Суздаль 2004; Всероссийской научно-практической конференции «Гепатит С и ВИЧ-инфекция», Москва 2006; научно-практической конференции «Актуальные вопросы приверженности терапии и оказание медицинской помощи больным ВИЧ/СПИДом», Москва 2006; 7 Российском съезде инфекционистов «Итоги и перспективы диагностики и лечения инфекционных больных», Н.Новгород 2006; научно-практической конференции «Вирусные гепатиты: от диагностики к лечению», Москва 2007; Российских Медицинских Форумах, Москва 2006, 2007; Международном Евро-Азиатском конгрессе по инфекционным болезням, Витебск 2008; Международном медицинском форуме «Индустрия здоровья», Москва 2008; 1 и 2 Международном конгрессе по инфекционным болезням, Москва 2009, 2010.
Материалы диссертации представлены на международных конференциях и конгрессах: 8 Европейской конференции по клиническим аспектам и лечению ВИЧ-инфекции, Афины, Греция 2001; 14 Международной конференции по СПИДу, Барселона, Испания 2002; 10 Европейской конференции по СПИДу (EACS), Дублин, Ирландия 2005; 16 Международной конференции по СПИДу, Торонто, Канада 2006; 8, 10 Международном конгрессе по лекарственной терапии ВИЧ-инфекции, Глазго, Великобритания 2006, 2010; 3 рабочей встрече по ВИЧ-инфекции и ко-инфекции с вирусами гепатитов, Париж, Франция 2007; 12 Европейской конференции по СПИДу (EACS), Кёльн, Германия 2009; ПУБЛИКАЦИИ. Основные положения диссертации изложены в 51 печатной работе, опубликованных в период с 1991 по 2010 годы, из них 14 - в центральной печати. Основные положения проведённых исследований вошли в методическое письмо «Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных пациентов»: утверждено МЗ РФ от 20.01.2006 г., № 163-РХ; методические рекомендации для врачей-инфекционистов и психиатров-наркологов «Алгоритм диагностики и лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков». - М.: 2006. - 28 с; методические рекомендации «Диспансерное наблюдение, лечение и профилактика вирусных гепатитов у подростков и взрослых, больных ВИЧ-инфекцией». М.: 2007. - 86 с. и другие инструктивно-методические документы. Получено положительное решение
на медицинскую технологию «Алгоритм диагностики и лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков» от 12.12.2006 года, № ФС-2006/358. Разработаны методические рекомендации к проведению цикла тематического усовершенствования врачей на тему «Вопросы специализированной медицинской помощи пациентам с ВИЧ-инфекцией и гепатитами В и С». - М.: 2010. - 87 с. Разработан алгоритм тактики ведения пациентов с сочетанной инфекцией вирусами гепатитов В и С/ВИЧ-инфекция в проекте «Протокол диагностики и лечения пациентов с вирусными гепатитами В и С». - М.: 2010. - 56 с. Материалы работы используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ на до- и последипломном периодах образования. Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу инфекционных клинических больниц № 1 и № 2 города Москвы и Московского городского центра СПИДа.
СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на страницах текста, включает введение, материалы и методы, обзор литературы, собственные данные течения, лечения и исходов ВГ у ВИЧ-инфицированных, заключение, выводы, практические рекомендации, 34 таблицы, 21 рисунок, 5 выписок из историй болезни наблюдавшихся больных.
Обзор литературы составлен на основании анализа источников, в том
числе русскоязычных и иностранных.
Похожие диссертации на Клиническое течение, исходы и лечение вирусных гепатитов у больных ВИЧ-инфекцией
