Содержание к диссертации
Введение
Часть I. Обзор литературы.
Глава 1. Современные аспекты бактериального токсикоза и патогенеза интоксикационного синдрома при ОКИ 8
Глава 2. Изменение показателей гомеостаза при ОКИ 16
2.1. Патогенез развития тромбогеморрагического синдрома и изменения показателей системы гемостаза при ОКИ 16
2.2. Изменение показателей иммунной системы при ОКИ 23
2.3. Изменение показателей биохимических процессов при ОКИ 28
Глава 3. Биологически активные природные полисахариды и области их применения 34
Часть II. Собственные исследования.
Глава 1. Материалы и методы 43
Глава 2. Общая клиническая характеристика обследованных больных ОКИ 52
Глава 3. Изменение показателей системы гемостаза у больных ОКИ с выраженным интоксикационным синдромом 62
Глава 4. Изменение показателей иммунной системы у больных ОКИ с выраженным интоксикационным синдромом 83
Глава 5. Изменение основных биохимических показателей крови у больных ОКИ с выраженным интоксикационным синдромом 96
Заключение 107
Выводы 132
Список литературы 134
- Современные аспекты бактериального токсикоза и патогенеза интоксикационного синдрома при ОКИ
- Патогенез развития тромбогеморрагического синдрома и изменения показателей системы гемостаза при ОКИ
- Общая клиническая характеристика обследованных больных ОКИ
- Изменение основных биохимических показателей крови у больных ОКИ с выраженным интоксикационным синдромом
Введение к работе
Острые кишечные инфекции (ОКИ) вплоть до настоящего времени относятся к проблемам, имеющим серьезное социально-экономическое значение, поскольку по-прежнему стабильно удерживают 2-е место в структуре инфекционной заболеваемости в мире [177,178]. Проблема ОКИ является одной из актуальных и в отечественном здравоохранении. Уровень заболеваемости остаётся достаточно высоким без тенденции к отчётливому снижению. Появляются серовары микроорганизмов, обусловливающие тяжёлое течение болезни. Получают широкое распространение кишечные инфекции, которые прежде не диагностировались или встречались редко [8,31,86]. Сальмонеллез и другие острые кишечные инфекции превратились в проблему развитых стран, благодаря созданию мест централизованного хранения и переработки мясных продуктов. (В.И. Покровский, 2002; Г.Г. Онищенко, 2003).
Полиморфизм клинических проявлений ОКИ, многообразие клинических форм, варьирующих от легких до крайне тяжелых, малоизученность ряда аспектов патогенеза данных заболеваний объясняют повышенный интерес исследователей к данной проблеме.
В период с 1997 по 2004 гг в России ежегодно регистрировалось от 534.000 до 811.000 заболевших острыми кишечными инфекциями, вызванными неустановленными возбудителями, удельный вес их колебался от 57 до 67% ( В.В. Малеев, В.И. Покровский, 2004). В 2005 году только больных сальмонеллезом было выявлено 42.186 человек, из них 17444 были дети. Всего в 2005 году были выявлены острые кишечные инфекции с установленной этиологией в 141.142 случаях (105.833 - дети). В 2006 году заболеваемость ОКИ оставалась на прежнем уровне.
Своеобразие клинического течения и тяжесть состояния больных острыми кишечными инфекциями (ОКИ) в значительной степени обусловлены интоксикационным синдромом [30,66,81,112], который
сопровождается нарушениями функционально-адаптационных процессов во многих органах и системах: изменения гемодинамики, гемостаза, ферментативные и гормональные сдвиги, гомеостатические расстройства. Вследствие этого могут развиваться обменные нарушения на уровне клетки [87,90,119].
Нарушения в системе гемостаза носят фазовый характер и протекают по типу тромбогеморрагического синдрома (ТГС) [3,70], развитие которого связывают с действием эндотоксина грам-отрицательных бактерий [17,48,113,114]. Известно, что синдромы интоксикации и обезвоживания отягощают течение ТГС. Переход во времени фазы гиперкоагуляции в гипокоагуляцию зависит также от тяжести течения болезни (A.M. Полякова,2000г.).
В ответ на бактериальную инвазию в организме активизируются факторы гуморального и клеточного иммунитета [1,41,99]. В литературе имеется значительное количество публикаций, в которых описан процесс фагоцитоза с участием моноцитов и нейтрофильных лейкоцитов с изучением их функционально-метаболической активности [45,56,100,106,111]. Однако изменения показателей иммунной системы при ОКИ изучены недостаточно и требуют более детального рассмотрения; в частности уровень относительного и абсолютного количества лимфоцитов - Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, натуральных киллеров, иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов; нейтрофилов и моноцитов.
Научный и практический интерес представляет изучение изменений биохимических показателей крови, в том числе и кардиоферментов у больных ОКИ с выраженным интоксикационным синдромом.
Комплексные исследования параметров иммунной системы, системы гемостаза, метаболических изменений у больных ОКИ необходимы для более полной картины патогенеза интоксикационного синдрома при этих заболеваниях и разработки новых подходов к лечению. В связи с этим также возникает необходимость поиска препаратов, ингибирующих действие
липополисахарида (ЛПС) грам-отрицательных бактерий. По данным литературы, в последнее время в медицинской практике получают все большее распространение биологически активные природные полисахариды (хитозан, каррагинан и др.), которые обладают рядом полезных свойств.
Цель работы.
Совершенствование методов лечения на основании изучения клинико-патогенетического значения изменений иммунной системы, системы гемостаза, биохимических изменений у больных острыми кишечными инфекциями.
Задачи исследования.
Изучить in vitro непосредственное действие токсина ГР- -бактерий Salm. Typhimurium, Е. coli и Y.pseudotuberculosis на функциональные свойства тромбоцитов.
Исследовать изменения тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза у больных кишечными инфекциями с выраженным интоксикационным синдромом.
Выявить состояние показателей иммунной системы у больных кишечными инфекциями с выраженным интоксикационным синдромом.
Проанализировать изменения основных биохимических показателей и кардиоферментов крови у больных кишечными инфекциями с выраженным интоксикационным синдромом.
Определить прогностическое значение выявленных нарушений системы гемостаза, иммунитета и основных биохимических показателей крови у больных кишечными инфекциями.
Уточнить возможность использования природных полисахаридов хитозана (в эксперименте) и каррагинана (в эксперименте и в терапии) для коррекции нарушений гомеостаза.
Научная новизна работы.
Впервые при комплексном обследовании больных ОКИ получены данные о полиорганности поражений, вызванных токсинемией у больных ОКИ.
Проведен комплексный анализ нарушений показателей гомеостаза в зависимости от выраженности интоксикационного синдрома у больных ОКИ: изменения показателей тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза, системы иммунитета, основных биохимических показателей крови.
Впервые в опытах in vitro установлено снижение токсичности ЛПС при образовании им комплекса с хитозаном и каррагинаном, а также влияние этих полисахаридов на функциональную активность тромбоцитов.
Впервые в опытах in vitro исследовано взаимодействие каррагинанов с бактериальными ЛПС и установлен ингибирующий эффект каррагинана на токсическое действие ЛПС.
Впервые показана клиническая эффективность применения природных полисахаридов при лечении больных ОКИ.
Практическая значимость работы.
Получены данные о защитном действии каррагинанов при ЛПС-индуцированной эндотоксинемии, что доказывает возможность их использования в клинической практике для связывания и детоксикации ЛПС.
При использовании каррагинанов в добавлении к базовой патогенетической терапии больных ОКИ получено положительное воздействие на системы гемостаза, иммунитета и на основные биохимические параметры.
Показана клиническая эффективность включения природных полисахаридов в комплексную терапию ОКИ для снятия интоксикационного синдрома.
Внедрение результатов исследования.
Полученные практические и теоретические результаты используются в работе 2-й клинической инфекционной больницы г.Москвы, на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ и в работе Лаборатории молекулярных основ антибактериального иммунитета Отдела молекулярной иммунологии Тихоокеанского института биоорганической химии ДВО РАН.
Апробация работы.
Материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ; на Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии-2005» в Санкт-Петербурге 28 января 2005 года; на XXVII Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ в Москве, в апреле 2005 года; на Юбилейной Российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П.Боткина в Санкт-Петербурге 30 мая 2007 года.
Диссертация апробирована на совместном заседании кафедр инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ и инфекционных болезней с курсом эпидемиологии РУДЫ.
Объем и структура диссертации.
Работа изложена на 152 страницах печатного текста и состоит из введения, шести частей - обзора литературы, пяти глав - собственных наблюдений, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (114 отечественных и 75 иностранных источников). Содержит 13 диаграмм, 13 таблиц, 10 рисунков и 4 клинических примеров.
Современные аспекты бактериального токсикоза и патогенеза интоксикационного синдрома при ОКИ
При острых кишечных инфекциях (ОКИ) одним из доминирующих синдромов является синдром интоксикации. Интоксикационный синдром - сложный симптомокомплекс, обусловленный интегрированным воздействием микроба и его токсинов, с одной стороны, и ответной реакцией организма, с другой стороны (Покровский В.И. и др., 1983 год). Благодаря многочисленным исследованиям отечественных и зарубежных ученых расшифровано большое количество патогенетических механизмов воздействия бактерий, экзо- и эндотоксинов, продуктов воспаления и некроза из пораженных отделов кишечника при ОКИ на организм, а также цепь последовательных ответных защитно-приспособительных реакции этого организма на их воздействие (синдром адаптации) [42,85].
В процессе своей жизнедеятельности бактерии вырабатывают и выделяют во внешнюю среду экзотоксины, спектр которых и механизм воздействия зависит от этиологии возбудителя. Так, например, шигеллы продуцируют экзотоксин, основными фракциями которого являются: цитотоксин, способный повреждать эпителиальные клетки; энтеротоксины, которые специфически действуют на эпителий кишечника. Механизм их действия заключается в том, что эти вещества связываются со специфическими рецепторами мембраны эпителия. Связанный токсин активирует мембранную аденилатциклазу, это вызывает повышение концентрации в клетке циклического аденозинмонофосфата (АМФ), что в свою очередь вызывает повышение скорости переноса электролитов. Вместе с ними уходит и вода. В результате происходит потеря тканевой жидкости, а это приводит к обезвоживанию организма и шоку [11,12]. Shigella Григорьева - Шига продуцирует нейротоксин, который может фиксироваться тканями ЦНС и поражать центры вегетативной нервной системы [68,86]. Представители группы острых кишечных инфекций (например: E.coli, Sal.typhimurium, Cl.perfringens и другие) также продуцируют эитеротоксины.
Стафилоккоки продуцируют разнообразные токсины, в частности известно 4 гемолизина эритроцитов (альфа-, бета-, гамма- и дельта-токсины). Альфа-токсин при подкожном введении животным вызывает некроз кожи, дельта-токсин ингибирует всасывание воды в подвздошной кишке и способствует развитию водянистой диареи. Известно пять серологически различных энтеротоксинов (от А до Е), с которыми связано пищевое отравление стафилококковыми токсинами. В последние годы большое внимание привлекает токсин-1, обусловливающий развитие синдрома токсического шока. Токсин-1 снижает АД, вызывает гиперемию кожи и конъюнктив. Под влиянием токсина моноциты человека выделяют иитерлейкин-1 (эндогенный пироген), который приводит к развитию лихорадки, нейтрофилии и других проявлений синдрома токсического шока [25].
Лецитиназу продуцируют микроорганизмы родов Bacillus, Staphyloccocus, входящие в группу пищевых токсикозов. Она расщепляет лецитин, являющийся важным структурным компонентом клеточной мембраны. Его расщепление приводит к разрушению мембраны разнообразных тканевых клеток.
Эшерихии производят низкомолекулярный термостабильный токсин, нарушающий транспорт Fe2+ и выход жидкости. Действие высокомолекулярного термолабильного токсина аналогично действию токсина холерного вибриона. Энтерогеморрагическая группа представлена сероварами 026, 0111, 0157, которые образуют цитотоксин (образование кодирует ген, переносимый бактериофагом), шигаподобный токсин 1 (веротоксин 1), аналогичный токсину Shigella dysentheriae типа 1, и шигаподобный цитотоксин 2 (веротоксин 2) [88,112].
Таким образом, механизм действия токсинов проявляется вмешательством в работу физиологических функций, тканевых клеток или в разрушении различных субклеточных структур.
Ведущая роль в патогенезе интоксикационного синдрома, вызванного грамотрицательными бактериями (например, при сальмонеллезах) принадлежит эндотоксину, структурному компоненту клеточной стенки [48,55,110,129]. Стенка грамотрицательных бактерий имеет довольно сложное строение и принципиально однотипна для всех выделенных по этому признаку семейств микроорганизмов [10,92]. Основу её составляет пептидогликаи, к тонкому слою которого крепится наружная и внутренняя мембраны. Наружная мембрана имеет мозаичное строение и включает в себя фосфолипиды, липопротеиды, белки и Липополисахариды (ЛПС). ЛПС -смешанный биополимер, состоит из 3-х принципиально разных частей, соединённых между собой химическими связями: липидной (липид А), олигосахаридной (олигосахаридный кор — от англ. core — ядро, сердцевина) и полисахаридной (О-специфическая цепь). Каждая из этих составляющих структуру ЛПС частей обладает характерными чертами, по-своему изменчива, имеет особенности строения, влияющие, в конечном счете, на физико-химические и иммунобиологические свойства всей молекулы эндотоксина [54,168,185].
Под электронном микроскопом ЛПС выглядит в виде фрагментов мембраны разнообразной формы: ленты, диски, пузырьки и пластинки. Все они образуют двухслойную структуру: внутренний слой представлен гидрофобным липидным компонентом (липидом А) и погружен в наружную мембрану бактерии; полисахаридная гидрофильная внешняя часть молекулы ЛПС выдается наружу подобно волосу на голове [49]. Таким образом, эндотоксин состоит из повторяющихся олигосахаридных единиц, центрального олигосахаридного комплекса и липида А [10,11]. В молекуле эндотоксина может присутствовать до 40 олигосахаридных единиц, придавая ему О-серологическую специфичность. Е.Т. Rietschel и коллеги считают, что наиболее токсичен целый комплекс липида А [167]. Липид А структурно един для грамотрицательных бактерий, а имеющиеся конформационные отличия влияют на его биоактивность и токсичность [165,166].
Патогенез развития тромбогеморрагического синдрома и изменения показателей системы гемостаза при ОКИ
В последние годы значительно возрос интерес клиницистов к показателям нарушения гемостаза, разработке принципов их клинико-лабораторной диагностики, профилактики и коррекции. Это обусловлено тем, что в настоящее время установлена важнейшая роль нарушений различных звеньев гемостаза в патогенезе абсолютного большинства болезней человека, в том числе и инфекционных. Манифестные клинические признаки нарушения гемостаза были отмечены разными авторами также и у больных ОКИ [2,5,63].
Все вышесказанное обусловливает необходимость глубокого изучения патогенеза и клинических проявлений гемокоагуляционных нарушений при ОКИ. Наблюдения клиницистов последних лет констатировали возможность развития тромбогеморрагических осложнений при острых кишечных инфекциях.
Геморрагические высыпания на коже и слизистых — характерное патогномоничное проявление тромбогеморрагического синдрома (ТГС). Данные проявления связаны с повреждением эндотелия сосудов вследствие микротромбирования, кровоизлиянием вокруг них. Патогенез данного процесса основан на прямом токсическом воздействии эндотоксина на эндотелий, который претерпевает вакуолизацию, лизис, далее возникает субэндотелиальный отек и десквамация клеток, обнажается субэндотелиальный слой, что приводит к активации системы свертывания, выраженным реологическим нарушениям крови [37,44,77]. Развившиеся изменения представляют собой эндотоксин- и цитокин-опосредованный васкулит, вызванный высокой активностью молекул адгезии на эндотелии и дегрануляцией активированных нейтрофилов [84]. Необходимо также отметить, что одним из важных механизмов регуляции кровотока является оксид азота, который продуцируется эндотелиоцитами. Он регулирует пролиферацию сосудистых клеток, агрегацию тромбоцитов, иммунный ответ, а также выступает в роли трансмиттера провоспалительных цитокинов, повышающих его производство в первые 24 часа воспаления. Триггерами активации системы свертывания являются те же структурные компоненты бактериальных клеток, то есть эндотоксины, которые, воздействуя на эндотелий сосудов и повреждая его, способствуют экспрессии тканевого фактора (ТФ - фактора III), который в свою очередь запускает каскад свертывания по внешнему пути. Этот путь свёртывания запускается при взаимодействии ТФ и плазменного VII фактора свёртывания, что приводит к образованию комплекса ТФ-Vlla. Комплекс быстро активирует факторы IX и X, которые трансформируют протромбин в тромбин, а тромбин в свою очередь преобразует фибриноген в фибрин, нити которого с тромбоцитами формируют стабильный сгусток на месте повреждения [148].
Эндотоксин так же является активатором фактора Хагемана (Ф XII), который в свою очередь может запускает каскад свёртывания по внутреннему пути (путь контактной активации). Первый шаг - активация XII (XI 1а) фактора вследствии контакта с повреждённой эндотелиальной поверхностью, изменёнными клеточными мембранами, а также под влиянием адреналина или протеаз. Далее процесс идёт по каскаду: ХПа активирует фактор XI (ХІа); Х1а активирует IX (ІХа); в свою очередь фактор 1Ха активирует фактор VIII (Villa); в конечном счете, фактор X активируется комплексом молекул, содержащим IXa, Villa, ионы кальция и фосфолипид; результатом является образование тромбина (фактор II), который способствует превращению растворимого фибриногена в фибрин. Не растворимый фибрин вместе с тромбоцитами образует сгусток, блокируя область повреждения капилляров [159].
На определённом этапе оба пути свёртывания объединяются в общий путь, ведущий к образованию тромбина и далее до образования стабильного сгустка.
Завершение процессов образования сгустка подразумевает включение ингибиторных процессов (система ингибиторов свёртывания и фибринолиз).
Необходимо отметить, что при выраженной интоксикации происходит сверхактивация системы свёртывания (во многом за счет экспресии ТФ), образуются микротромбы во всей микроциркуляторной системе. В данном случае фибринолитическая система демонстрирует начальную активацию и, в последующем, ингибицию, что отражает повышенная циркуляция антигенного уровня активаторов плазминогена, отсутствие определяемой системной фибринолитической активности и возросшая концентрация в плазме ингибитора активатора плазминогена - 1. Таким образом, фибринолиз подавляется [181].
В патогенезе тяжелых нарушений в системе гемокоагуляции при выраженном интоксикационном синдроме играют роль 3 основных механизма [147]:
1. ТФ - запускает гиперсинтез тромбина, способствующего последующему превращению фибриногена в фибрин и активации тромбоцитов;
2. повреждение механизмов антикоагуляции - система ингибиторов свёртывания - антитромбин III, протеин С;
3. ингибитор активатора плазминогена 1 типа (ИАП-1), который является центральным ингибитором фибринолитической системы и способствует неадекватному удалению сгустков фибрина из сосудистого русла.
Системное образование фибрина, как результат гиперсинтеза тромбина, вызывает подавление физиологических механизмов антикоагуляции.
При выраженном длительно сохраняющемся интоксикационном синдроме эти нарушения в коагуляционной системе приводят к появлению геморрагического синдрома, обусловлсного чрезмерным потреблением факторов коагуляции (особенно V и VIII), антикоагулянтным действием продуктов деградации фибрина, других продуктов протеолиза, агрегацией и интенсивной убылью наиболее активных и полноценных форм тромбоцитов и блокадой оставшихся в циркуляции продуктами деградации фибрина. Вследствие этого формируется тромбоцитопения-тромбоцитопатия - важный фактор кровоточивости [43].
Выраженность гемокоагуляционных нарушений в большей степени зависит от возраста больного, преморбидного фона, срока поступления пациента в стационар, тяжести болезни [6,7,9]. Ряд исследователей в разгар инфекционной болезни наблюдали повышенную коагуляционную активность крови, другие обнаружили признаки гипокоагуляции. При тяжелом течении болезни клинически эти изменении в системе гемокоагуляции могут проявляться геморрагической сыпью на коже, маточными, носовыми и кишечными кровотечениями, при специальных лабораторных исследованиях обнаруживается повышенное количество эритроцитов в осадке мочи, кровоизлияния в слизистые оболочки желудка и кишечника [52,62,65,69]. Как следует из последних проведенных исследований, такие проявления с наибольшей частотой регистрируются у лиц пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и болезнями крови [64,75,76]. Эти изменения характерны для тяжелого течения болезни с выраженным интоксикационным синдромом и являются одним из характерных признаков инфекционно-токсического шока (ИТШ). В этих случаях нарушаются регуляторные механизмы, обеспечивающие надежное функционирование системы гемокоагуляции [44,57], вследствие чего токсинемия, обезвоживание и вызываемые ими вторичные гемодинамические и метаболические изменения способствуют ее активации [77].
Нарастание метаболических гемодинамических нарушений, тяжелые поражения капиллярного звена микроциркуляции у всех больных с тяжелым течением ОКИ приводит к яркой клинической манифестации ТГС. При этом время появления первых клинических признаков гипокоагуляции варьирует от 1 до нескольких суток. Так, Хабази с соавт. (1978) описывают бактериологически подтвержденный случай сальмонеллеза, осложнившийся кровотечением из носа и матки, появившимися на 5 день болезни и продолжавшимися 3 суток, несмотря на проводимую терапию.
У детей с ОКИ, в том числе и сальмонеллезом, в возрасте от 6 месяцев до 12 лет наблюдаются множественная геморрагическая сыпь на коже, свежие эритроциты в копрограмме. У 2-х умерших больных на секции были обнаружены микротромбы с очагами некрозов в микроциркуляторном русле [107].
С. Г. Пак с соавт. (1979 наблюдал) клинически выраженный ТГС у 7 больных гастроинтестинальной формой сальмонеллеза, осложненной развитием ИТШ с летальным исходом в 5-ти случаях. У 2-х умерших больных были выявлены признаки тромбоза мезентеральных сосудов, у 5-ти преобладали геморрагические явления: массивные кровоизлияния в паренхиму легких и вещество головного мозга, геморрагии на коже и слизистых оболочках тонкой и толстой кишок. Описано 4 случая сальмонеллезной септицемии с летальным исходом, вызванной Salm. thyphimurium у 3-х больных и Salm. abone у 1 больного [69]. Авторы отмечают поздние сроки госпитализации: 4-6 сутки болезни. У всех больных заболевание осложнилось развитием ТГС, на коже туловища была выявлена множественная геморрагическая сыпь с участками некрозов, желудочное кровотечение наблюдалось у одного больного. На аутопсии были выявлены кровоизлияния в слизистую кишечника и надпочечники, фибриновые тромбы обнаружены в мелких сосудах мозга и в местах изъязвления слизистой кишечника.
Общая клиническая характеристика обследованных больных ОКИ
Нами было обследовано 84 больных острыми кишечными инфекциями. Среди них было 57 мужчин и 27 женщин в возрасте от 16 до 63 лет (средний возраст составил 31 год). Диагноз установлен на основании комплекса анамнестических, эпидемиологических, клинических и лабораторных данных (диаграмма №1). У 38 больных (45,2%о) был установлен и подтвержден лабораторно этиологический фактор. Из них сальмонеллез установлен у 33 больных (39,3%). При бактериологическом исследовании обнаружены: Salmonella enteritidis гр.Д у 28 больных, Salmonella typhymurium гр.В у 4 больных, Salmonella London гр.Е у 1 больного. Диагноз острого шигеллеза установлен у 5 больных (6%). При бактериологической верификации обнаружены: Shigella sonnei 2е у 2 больных, Shigella sonnei 2g у 1 больного, Shigella flexneri 2а у 1 больного, Shigella flexneri За у 1 больного. В ОКИ неуточнепной этиологии BSalm.enteritidis і р.Д И Salni.hrpliyniurium гр.В.
Среди сопутствующих заболеваний отмечено: хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (в их числе хронический гастрит (14,3%), грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (1,2%), хроническая язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (3,6%), хроническая желчекаменная болезнь (4,8%), дискинезия желчевыводящих путей (3,6%)), ЛОР-органов (хронический гайморит (3,6%), хронический тонзиллит (1,2%), тонзилэктомия в анамнезе (1,2%)), легких (хронический бронхит (2,4%)), почек (хронический пиелонефрит (3,6%)), сердца (пролапс митрального клапана (1,2%)). На момент нахождения в стационаре у всех обследованных больных обострения сопутствующих хронических болезней выявлено не было.
По степени интоксикационного синдрома все больные были разделены на 3 группы: преобладающую группу составили 76 больных (90,4%) со средней степенью интоксикации; только у 3-х больных степень интоксикации была расценена как легкая (3,6%) и у 5-ти (6,0%) как тяжелая (диаграмма №3). Оценка тяжести интоксикации проводилась по критериям клинико-лабораторной характеристики интоксикационного синдрома при острых кишечных инфекциях (Л.Е. Бродов, Н.Д.Ющук, 2001).
У всех 84 обследованных больных были выявлены типичные симптомы ОКИ: рвота (в 64,3% - менее 5 раз в сутки, и 35,7% - более 5 раз в сутки) и жидкий стул (менее 10 раз - 45,3%, более 10 раз - 54,7%). Начало заболевания протекало практически у всех больных со слабостью (98,8%), сухостью слизистой полости рта (98,8%), У большинства больных наблюдалась высокая лихорадка больше 38С - 91,7%) (тогда как лихорадка ниже 38С встречалась лишь в 8,3%), озноб (83,3%), боли в области живота (79,7%). В большом проценте случаев наблюдалась тахикардия — 75%, сопровождаемая артериальной гипотензией (67,8%). Среди других симптомов общей интоксикации практически в половине случаев отмечались головная боль (42,8%), миалгии и артралгии (41,7%). В трети случаев заболевание протекало с наличием акроцианоза (33,4%). Данный симптом наблюдался у всех больных с тяжелой степенью интоксикации (5 человек) и у части больных со средней степенью интоксикации (23 человека). Значительно реже (у всех больных с тяжелой степенью интоксикации и у части больных со средней степенью интоксикации) наблюдались следующие симптомы: тахипноэ (15,5%) и головокружение (21,4%). Судороги икроножных мышц и обморочные состояния у обследованной группы больных встречались очень редко (2,4 и 3,6%). Данные симптомы были выявлены у группы больных со средней степенью интоксикации и лишь у одного больного с тяжелой. Инфекциошю-токсический шок (ИТШ) не наблюдался нами ни у одного больного.
При тяжелой степени интоксикации у всех больных отмечалась слабость, озноб, лихорадка от 38 до 40 С, сухость слизистых оболочек полости рта, цианоз и акроцианоз, тахипноэ, тахикардия, схваткообразные боли в животе, головокружение, лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом от 11,5 до 22,5 тыс/мл.
Важно отметить, что в группе обследованных больных с установленным диагнозом острого шигеллеза только у 1 наблюдалась типичная клиническая картина дизентерии, гастроэнтероколитического варианта: острое начало болезни, с ознобом, высокой лихорадкой (38 С), одновременными выраженными схваткообразными болями в животе, преимущественно в левой подвздошной области; с частым жидким стулом (до 30 раз за сутки), который в начале был обильным, а затем стал скудным, с примесью слизи и крови; отмечались тенезмы и ложными позывами на дефекацию. Лихорадка, боли в животе, тошнота у данного больного сохранялись в течение 2-дней, нарушение стула - в течение 7 дней. У остальных больных данной группы клиническая картина соответствовала клинической картине типичной ОКИ (гастроэнтеритический вариант шигеллеза): острое начало заболевания, в начальном периоде на первый план выступали повышение температуры тела от 37,4 до 40,0 С, озноб, слабость, головная боль, миалгии, артралгии. Признаки поражения желудочно-кишечного тракта регистрировались как в первые сутки, так и в период разгара болезни - на 2-3-и сутки. Больных беспокоили тошнота, нередко многократная рвота, как правило, предшествующая диарее; стул жидкий, обильный, без патологических примесей, имел каловый характер. У этих больных не отмечалось ложных позывов и тенезмов. Отмечались схваткообразные боли в животе, преимущественно в параумбил икальной зоне. Лихорадка, боли в животе, тошнота и рвота у данных больных сохранялись в течение 1-2-х дней, нарушение стула - в течение 2-3 дней.
Классификация вариантов острого шигеллеза проводилась в соответствии с действующими методическими рекомендация МЗ РСФСР 1982 года. В группе больных с диагностированным сальмонеллезом (33 человека) для клинической картины болезни был характерен гастроэнтеритический вариант. И только у 1 больного болезнь протекала в виде гастроэнтероколитического варианта. Характерный для сальмонеллеза стул зеленого цвета в виде «болотной тины» был выявлен лишь у 4 больных. В целом клиническая картина данной болезни была типичной для ОКИ. Лихорадка, боли в животе, тошнота и рвота у данных больных сохранялись в течение 2-4-х дней, нарушение стула - в течение 2-7 дней (в среднем 4-о суток). Важно отметить, что важное эпидемиологическое значение для половины больных данной группы (15 человек) сыграло .употребление накануне болезни яиц или продуктов из куриного мяса.
Классификация вариантов сальмонеллеза проводилась в соответствии с действующими методическими рекомендация МЗ РСФСР 1981 года. При лабораторном обследовании больных в общем анализе крови в 52,4% случаев отмечался лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом; в общем анализе мочи в 48,8% случаев, выявлялась альбуминурия (белок от 0,03 до 0,23 г/л) и умеренная лейкоцитурия (от 3-5 до 8-12 в п.з.).
У 8 больных (13,6%) определялось незначительное повышение уровня мочевины (от 11,5 до 23,5 ммоль/л) и креатинина (от 116 до 201 ммоль/л) как одних из показателей интоксикационного синдрома.
У 10-и больных (12%) в возрасте от 35 до 60 при ЭКГ-исследовании выявлялось умеренное снижение амплитуды зубца Т и умеренные изменения сегмента ST в двух-трех грудных отведениях. Сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы у этих больных не выявлялось. Данные изменения отмечались в разгаре болезни, носили преходящий характер и исчезали в период реконвалесценции.
Изменение основных биохимических показателей крови у больных ОКИ с выраженным интоксикационным синдромом
Для изучения биохимических патогенетических особенностей интоксикационного синдрома при острых кишечных инфекций (ОКИ) нами было проведено исследование и аналитико-статистическая обработка данных развернутого биохимического исследования плазмы крови у 35 больных при поступлении в стационар, с установленными диагнозами острых кишечных инфекций различной этиологии. Кроме того, для изучения изменения в динамике на фоне проводимой терапии параметров биохимического исследования плазмы крови больных ОКИ, эти пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составили 19 человек, которые получали стандартную терапию ОКИ; вторую группу составили 16 человек, которые получали стандартную терапию ОКИ с добавлением каррагинанов. Данные биохимического исследования крови этих двух групп больных на 3-й сутки терапии оценивались раздельно.
Для всех обследованных больных в первые сутки пребывания в стационаре характерна относительная (по сравнению с генетической константой) гипопротеинемия, в среднем, до 71,0+11 г/л. У 8 больных уровень белка был ниже критического (65 г/л). При этом было отмечено, что такая крайняя гипопротеинемия (61, 59 г/л) обычно характеризовалась у этих пациентов более тяжелым течением заболевания.
У больных на фоне проводимого стандартного лечения ОКИ выявлялась незначительная возрастающая динамика, когда уровень белка имеет тенденцию к постепенному повышению и приближению к генетической константе. Так, на 3-й сутки стандартной терапии, общий уровень белка немного возрос, в среднем, до 71,4+4 г/л. Постепенное восстановление уровня белка является благоприятным прогностическим признаком, так как характерный для каждого больного уровень белка означает достаточность транспортных, антитоксических, регуляторных и иммунных возможностей организма.
Таким образом, для больных ОКИ характерно снижение белкового потенциала, на фоне развития заболевания. Доказательством этого является и низкая тимоловая проба (в среднем составившая 1,5+0,9), которая имеет фоновое значение и означает отсутствие в крови денатурированных фракций.
У больных ОКИ при поступлении уровень мочевины в крови был достаточно высоким, и в среднем составил 6,7+4 ммоль/л (контроль 4,5-6,9 ммоль/л). Только у 5 больных отмечалось снижение ее уровня ниже 3,5 ммоль/л. У этих больных также был относительно низкий уровень белка. Несколько случаев повышенного по сравнению с нормой уровня мочевины (было выявлено в 6-х случаях) указывает на затянувшуюся трату белков при инфекционном процессе в ответ на интенсивный термогенез. При этом повышенные уровни мочевины в данном случае не свидетельствуют о почечной патологии в силу клинических особенностей (анамнез и жалобы) и лабораторных данных (анализ мочи) у этих больных. На 3-й сутки терапии у части больных (31,3%) мы определяли снижение уровня мочевины, а у 2-х из них оно носило «катастрофический» характер (0,6 и 1,5 ммоль/л), что указывает на интенсивный катаболизм при значительном белковом дефиците в организме.
Уровень глюкозы у больных ОКИ определялся на нижней границе нормы, а у 2 обследованных больных и критически сниженные значения (2.4, 3.1 ммоль/л) (среднее значение уровня глюкозы составило - 5,1+2,6 ммоль/л, контроль - 5,2+0,8 ммоль/л). Выявляемая гипогликемия, безусловно, требует коррекции биохимическими механизмами, то есть путем усиления активности глюкозо-аланинового шунта (ГАШ), а иначе, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). Так, нами выявлено, что у 42,9% больных при поступлении в стационар определялись повышенные значения активности АЛТ, в среднем, до 82,3+41,7 ед/л. (контроль - 40,1+13,5 ед/л.). Средний уровень активности АЛТ у всех больных ОКИ при поступлении в стационар также оказался повышенным - 50+41,7 ед/л. Снижение уровня При поступлении в стационар 3-й сутки терапии глюкозы служит неблагоприятным прогностическим признаком, и, наверное требует включения в терапию у таких больных введения глюкозы с инсулином для установления требуемого гомеостатического состояние. Подтверждением указанного вывода является динамика активности трансаминаз, в течение болезни, даже на фоне проводимой в стационаре терапии. Аспартатаминотрансфераза (ACT) является маркером термогенеза, её повышение совпадает с лихорадочным состоянием. Несмотря на короткий срок наблюдения, термогенез и ГНГ, а иначе повышение ACT и АЛТ, имеет тенденцию к разнонаправленности. ACT снижается, а АЛТ повышается или сохраняется на стабильно высоком уровне. До начала терапии уровень активности ACT у наших больных также в среднем был повышен и составил 52,8+50,7 ед/л, и это соответствовало тому повышенному уровню термогенеза, который присущ больным ОКИ с выраженным интоксикационным синдромом. На 3-й сутки терапии у большинства больных интоксикационный синдром был купирован и уровень активности ACT в крови соответственно снизился, в среднем, до 37,6+29,9 ед/л. Однако активность АЛТ оставалась на прежнем повышенном уровне, в среднем, до 50,1+25,9 ед/л (диаграмма №14). Диаграмма №14. Динамика активности трансаминаз у больных ОКИ в разгар болезни и на фоне терапии.
Коэффициент Де Ритиса - 1,2+0,7 до начала терапии; 0,8+0,5 - на 3-й сутки терапии. Средний уровень глюкозы на 3-й сутки терапии был 4,5+0,9 ммоль/л. Таким образом, видно, что для поддержания необходимого гомеостатического уровня глюкозы на фоне инфекционного процесса задействовались сильнейшие механизмы коррекции и адаптации, требующие значительной затраты энергии и резервных ресурсов организма.
Дополнительным свидетельством напряжения адаптационных механизмов организма является крайне низкий уровень холестерина у всех больных (в среднем - 4,0+1,1 ммоль/л), за исключением одной пациентки (6,1 ммоль/л). Учитывая, что холестерин является компонентом клеточных мембран, предшественником гормонов стероидного типа - минерал- и глюкокортикоидов, женских и мужских половых гормонов; а также желчных кислот, можно сделать вывод о снижении клеточного и гормонального потенциала у наших пациентов. С одной стороны снижение холестерина -это свидетельство включения его в многочисленные клеточные реакции, а с другой стороны это показатель сниженного адаптивного потенциала. Гипохолестеринемия на ряду с гипопротеинемией и гипогликемией указывает на общий большой дефицит общего энергетического субстрата (Ацетил-КоА), который является производным белков, жиров и углеводов и требуется как для построения холестерина, так сжигания его в цикле трикарбоновых кислот. И при лихорадочной реакции возникает серьезный дефицит этого метаболического топлива.
![Лактазная недостаточность у детей раннего возраста, больных острыми кишечными инфекциями, основные методы ее коррекции [Электронный ресурс]](/i/i/4309/190621.png "Лактазная недостаточность у детей раннего возраста, больных острыми кишечными инфекциями, основные методы ее коррекции [Электронный ресурс] Антоненко Александра Николаевна")
![Патогенетическое значение процессов перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и системы гемостаза, коррекция их нарушений методом озонотерапии при роже [Электронный ресурс]](/i/i/4384/199060.png "Патогенетическое значение процессов перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и системы гемостаза, коррекция их нарушений методом озонотерапии при роже [Электронный ресурс] Загидуллина Альбина Ильгизаровна")
