Введение к работе
Актуальность темы
Ведущим клиническим синдромом, определяющим тяжесть течения и исход заболевания при инфекционной патологии является интоксикация (Пак С.Г., 'Гурьянов М.Х. с соавт. 1981-1988; Покровский В.И. с соавт. 1989). Интоксикационный синдром при вирусном гепатите большинством исследователей ассоциируется с клиническими признаками печеночной энцефалопатии в сочетании с анорексией, диспепсическими проявлениями, слабостью, лихорадочными реакциями. Тяжесть интоксикационного синдрома определяет течение и исход вирусных гепатитов и лежит в основе клинической классификации данных нозологических форм. Купирование этого синдрома в остром периоде заболевания определяет скорость завершения инфекционного процесса. Отсюда следует, что важнейшим направлением научных исследований является уточнение патогенетических механизмов развития синдрома интоксикации в группе вирусных поражений печени, так как они остаются до конца неустановленными. Фундаментальные экспериментальные работы в этой области позволили выдвинуть гипотезу о роли так называемых эндогенных нейротоксинов в развитии печеночной энцефалопатии ( Hindfeid, Plum 1977). Ими показано ведущее значение в этих процессах поступления в общий кровоток продуктов обмена из кишечника. Исследования последних лет показали, что в патогенезе синдрома интоксикации и возникновения тяжелых осложнений со стороны различных систем организма при морфофункциональных нарушениях печени ведущая роль принадлежит эндотоксинам грамотрицательных бактерий, представляющих собой липополисахариды (ЛПС), расположенные в наружной мембране бактериальной клетки (Далин М.В. с соавт. і981; Езепчук Ю.В. 1985; Rarrin Н.А. I960; Westphal О. et al. 1983) и в избытке поступающие в обший кровоток по воротным венам (Lieve L. 1981; Gerok W. 1985), что обеспечивает системную эндотоксинемию (Fox E.S. et al 1990). Локальная фаза синдрома интоксикации состоит во взаимодействии избытка ЛПС, попавшего в общий кровоток, с гуморальными и клеточными антиэндотоксическими системами
(Чернух A.M. 1979; Лиходед В.Г. с соавт. 1985-1988; Tobias P.S. et al. 1983). Среди гуморальных факторов участвующих в устранении биологического действия ЛПС на организм в настоящее время включены липопротеины высокой удельной плотности (ЛПВП) сыворотки крови, способные адсорбировать ЛПС (Ulewich R.V. с соавт. 1978, 1979); антитела к глубоким структурам ядра ЛПС (Re-антитела), обладающие способностью купировать токсические свойства ЛПС (McCobe R.E. с соавт. 1972, 1982); белки острой фазы (БОФ), синтезируемые в печени и обладающие транспортно-элиминационными и детоксицирующнми функциями.
Важнейшая клеточная антиэндотоксическая функция в организме человека принадлежит безусловно нейтрофилам, макрофагам, клеткам Купфера. Все эти многообразные антиэндотоксические системы при взаимодействии с ЛПС приводят к элиминации из циркупяторного русла биологически активные формы липополисахаридов. Работами Muto J., Ohnishi Н., Chisari F.V. (1994) показана возможная роль ЛПС в запуске реакций цитотоксичности (антителозависимой или антителонезависимой) при субмассивных и особенно массивных некрозах печеночной ткани. Следовательно, изучение состояния гуморальных и клеточных антиэндотоксических систем организма у больных с вирусными поражениями печени может способствовать уточнению патогенетических механизмов синдрома интоксикации, установления критериев тяжести и прогноза заболевания и совершенствованию принципов лечения.
Цель работы
Изучить у больных врусными гепатитами иммуноадаптационныс механизмы при развитии синдрома интоксикации. Задачи исследования
-
Изучить динамику количественных изменений р2 -микроглобулина в сопоставлении с показателями состояния клеточного иммунитета (Т-, В- и 0-лимфоциты) в периферической крови больных.
-
Исследовать состояние гуморального иммунитета по уровню иммуноглобулинов классов А, М, G и фракций С3, Ct, С5 компонентов
комплемента а сопоставлении с уровнем циркулирующих иммунных комплексов м сьшороткс крови больных острыми її хроническими гепатитами и различные периоды заболевания.
-
Установить методом хемилюминесценции характер изменения функциональной (фагоцитарной) активности ПМЯЛ у больных острыми и хроническими вирусными гепатитами в зависимости от этиологического фактора, тяжести течения и периода заболевания.
-
Установить уровень гуморальных антпэндотокенческих антител к гликолипиду Re-хемоткпа (Re-антител) у больных острыми и хроническими гепатитами различной этиологии в зависимости от тяжести и периода заболевания.
-
Определить эндотоксинсвязывающуго активность липолротеинов высокой удельной плотности в сыворотке крови в тех же группах больных.
-
Выявить количество липополисахаридпозитивных нейтрофилов в периферической крови у больных с острыми и хроническими гепатитами различной этиологии в зависимости от тяжести и периода заболевания.
-
Определить в нагрузочном тесте резервную липополисахаридсвязывающую способность циркулирующих полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) в тех же группах больных.
-
Изучить в динамике инфекционного процесса при вирусных гепатитах направленность количественных изменений белков острой фазы: альбумина, преальбумина, гаптоглобина и трансферрина в зависимости от тяжести течения заболевания.
-
Сопоставить результаты комплексного иммуноаллергического исследования с клинико-лабораторной характеристикой и особенностями течения заболевания острыми гепатитами А, В, С, Д и В+С, а также хронического гепатита вирусной этиологии.
10. Выявить наиболее информативные и доступные для клинического
применения тесты оценки тяжести интоксикационного синдрома при
вирусных поражениях печени.
Научная новизна и теоретическое значение работы
Проведена комплексная оценка состояния гуморальных и клеточных антиэндотоксиновых систем крови у больных острыми и хроническими гепатитами различной этиологии в динамике инфекционного процесса.
Впервые дан анализ состояния клеточного и гуморального иммунитета у больных острыми и хроническими вирусными поражениями печени различной этиологии и тяжести течения в сопоставлении с показателями эндотоксинемни.
В результате проведенных исследований показано, что клеточные и гуморальные антиэндотоксиновые системы находятся в состоянии субкомпенсации на высоте интоксикации при желтушных формах острых и хронических вирусных гепатитов независимо от этиологии. .
Установлено, что у больных с вирусными гепатитами вне зависимости от этиологии заболевания в разгаре клинических проявлений интоксикации преобладают механизмы неспецифической резистентности, полностью реализующиеся при избытке ЛПС грамотрицательных бактерий в общем кровотоке, что особенно значимо при отсутствии специфического антительного ответа на ранних этапах заболевания.
Проведенные исследования выявили, что в условиях избытка ЛПС в крови больных вирусными гепатитами весь каскад иммунобиологических реакций гуморального и клеточного звена иммунитета ведет к активизации клеточноопосредованной цитотоксичности и углублению процессов интоксикации, клинически проявляющихся усугублением печеночной интоксикации.
Практическая значимость работы
Результаты проведенных исследований обосновывают целесообразность расчета:
коэффициента соотношения альбумин/преальбумин, а также показателей трансферрина и гаптоглобина для оценки функционального состояния печени в связи с их высокой информативностью.
индекса стимуляции для оценки функциональной резервной активности
ПМЯЛ по уровню хемилюминесценции в условиях избытка
циркулирующих иммунных комплексов и снижения показателей уровня
Сз, С4 и С} компонентов комплемента, так как при нормальных
значения Сз, С4 и Cs даже избыточное количество ЦИК не имеет
патогенного воздействия.
Основные положения, выносимые на защиту
В развитии синдрома интоксикации в результате гибели гепатоцитов при острых и хронических вирусных поражениях печени ведущая роль принадлежит состоянию іуморальньїх и клеточных антиэндотоксических факторов вне зависимости от этиологии заболевания.
Гуморальные и клеточные антиэндотоксиновые факторы, находясь в субкомпенсированном состоянии на высоте интоксикации при желтушных формах вирусных гепатитов вне зависимости от этиологии заболевания не обеспечивают элиминации избытка ЛПС грамотрицательных бактерий из общего кровотока и не предупреждают их повреждающего действия на локальном и системном уровнях.
Избыток ЛПС грамотрицательных бактерий в общем крозотоке у больных вирусными гепатитами активирует прежде всего факторы неспецифической резистентности, что приводит к преобладанию реакций клеточноопосредованой цитотоксичности и углублению процессов интоксикации.
Наиболее информативным показателем оценки функционального состояния печени является коэффициент альбумин/преальбумин в комплексе с изучением уровня гаптоглобина и трансферрина.
Для оценки иммунных нарушений при вирусных гепатитах различной этиологии целесообразно изучение совокупности показателей:
количественное содержание р2 -микроглобулина и Т-, В- и 0-
лимфоцитов в крови для суждения о состоянии клеточного звена
иммунной реакции.
уровеня ЦИК в сочетании с количественным определением Cj, С4 и С5 компонентов комплемента для суждения - о гуморальном звене иммунной реакции.
Внедрение результатов работы
Полученные практические и теоретические результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней ММА им. И.М. Сеченова в подготовке студентов, интернов и ординаторов и для обоснования тактики ведения и лечения больных острыми вирусными гепатитами в базовых отделениях клинической инфекционной больницы №2. Апробация работы
Материалы диссертации доложены на Фальк-симпозиуме №92 (Россия, С.Петербург, 1996), на II Российской научно-практической конференции с международным участием «Гепатиты В, С, Д и G - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 14-16 октября 1997), II Международной конференции «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» (С.-Петербург, сентябрь 1998), на заседании Московского общества инфекционистов (Москва, 18 сентября 1998), на V Съезде врачей-инфекционистов России (Москва, 15 декабря 1998).
Диссертация обсуждена на совместном заседании кафедры инфекционных болезней, лаборатории по изучению септических и токсических состояний, кафедры инфектологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на страниц машинописного текста,
включает таблиц и рисунков. Диссертация состоит из введения, 7 глав,
включающих обзор литературы, описание материалов и методов исследования,
собственных результатов и их обсуждения, выводов и библиографического
указателя содержащего отечественных и зарубежных источников.
