Введение к работе
Актуальность проблемы. Несмотря на широкое, повгемсотнпс распространение вирусных гепати гор, развитие тяжелых 4орм с воз можным летальным исходом, склонность к рецидивам и вирусоноси-тольсву, исхода в хронический гепатит и цирроз печени, отсутствуют эффективные методы специфической терапии, поэтому лечение больных строится, в основном, на патогенетической основе. Это диктует необходимость исследований, направленных на раскрытие механизма развития болезни, в частности, нарушений, лежащих в основе функционирования и деструкции гепатоцита (А.Ф.Блпгер, А.Я.Майоре, 1982; Х.Н.Векслер, 1986; Г.Н.Копшюва, Л.А.Салдава, 1983; С.Н.Николаев, 1983; Н.А.Фарбер и соавт., 1989; С.И.Шбуляк, 1990).
В последние десятилетия клиническими и экспериментальными исследованиями все больше подтверждается патогенетическая связь меаду функциональными изменениями и возникновением деструктивных процессов в клетке н в организме в целом, с интенсивностью процессов свободнорадиквльного окисления и нарушением антиоксидантного гомеостаза (Е.Б.БурлакоБа,1385; Ю.А.Владимиров, 1985, 1987; Ю.П.Козлов и соввт., 1983; Б.И.Поливода. 1986; е.И.Кузьмина и соавт., 1989).
'Для обезврекивания токсических веществ и предупреждения окислительного повревдения клеток кивие системы пробрели специальные ферментные механизмы защиты. Установлено, что в физиологических условиях продукты пероксидации в сочетании с антиоксидантними компонентами противоперекисной защиты оставляют достаточно эффективную, тонкосбалансированнув систему внутриклеточной регуляции метаболических, энергетических, пластических, морфологических и других важнейших процессов, обослечльгждах жигнеспо-
собность клеток (Е.Б.Бурлакова и соавт.. 1983, 1985; С.И.Вороши-лин и соавт.,1987; А.И.йуравлева, IS82; Е.В-Ншштин и соавт..
1990; R.Dixit et si..1982).
Основным субстратом при усилении свободаорадакальпого окислення является полшанасыцэнвыо етрдаз кислоти шіібраазшх @осфо-лновдов. Они располагаются в био«енбранах в два слоя и образуют гздрофобвув зону. Благодаря такой структуре бЕс&кшбраш і.*огут выполнять свои основные функции: барьерную, рецепторную, каналов ионного транспорта, матрицы меибраяоевязанных ферментов. Фосфо-лшщда мембран образуют каналы, по которым осуществляется еонный обмен кааду клеткой в мекклеточяой шдкостью. Активность клеточного обмена находится в строгой зависимости от физиологического состояния биослоя мембран и их состава (Г.В.Абакумов и соавт., 1988; Л.Ф.Виноградова и соавт., 1986; R.fiqura, 1935).
При воздействии на клетку патогенного агента могут наступить изменения как в белковой, так и в липидной части мембран, в результате чего изменяется их проницаемость. Увеличение проницаемости цитоплазматической мембраны способствует выходу в кровяное руслп ферментов с внутриклеточной: локализацией. По мнению ряда авторов на мембрану гепатоцита повревдавдее действие могут оказывать: перекнедае окисление липидов, адсорбированные на мембранах белки, изменение фазового состояния липидов в мембранах, изменение осмотического давления рН среды, метаболизма холестерина (Н.Б. Пронько, 1986; Ю.Л.Владимиров, 1980; А.Х.Авакян, 1989). Активация перекисного окисления липидов приводит к изменению физико-химических свойств липидного матрикса, снижает его текучесть, повшлает ригидность. Нарушается ориентация жирнокис-лотких остатков фосфолипидов, в результате чего появляются поры
- з -и повышается пассивная ионная проницаемость биомембран (D.A.Владимиров. 1985, 1987; Б.С.Нагоев, 1988, О.Н.Воскресенский и соавт.. 1982).
Поскольку в патогенезе вирусного гепвтита большое значение придается яммунококпетентным клеткам, изучалась активность ферментов детоксшсашш в лимфоцитах и нейтрофнлах крови. В литературных источниках отмечается, что состояние метаболизма лейкоцитов периферической крови моеэт отражать степень нарушения обиен-ных процесссов в организме. Лейкоциты играют сущесгвеннув роль при развитии местных реактивных процессов, а изменения в лейкоцитарной формуле являются естественной реакцией организма на проявление интоксикации (Г.Н.Карабанов, 1989; В.М.Петров и соавт., 1983, 1988; Г.И.Клебанов и соавт., 1990).
Установлено, что патологические изменения в организме больных вирусными гепатитами локализуются, преимущественно в печени, которая является основным детоксширушим органом. В результате повревдения гепатоцита наблюдаются нарушения всех видов обмена веществ детоксикациояной функции, в частности происходят нарушения и в антиоксидантной защите клеток (З.В.Белкина и соавт., 1981; Б.С.КерницкиЗ, 1985; Н.И.Попкова, 1984; Н.В.Пронько, 1986; В.Г.Мхитарян и соавт., 1984; И.Г.Анисимова и соавт., 1989; В.З.Ланкш, 1989).
Известно, что большинство ферментов восстанавливают кислород частично, при этом освобождается перекись водорода и супероксидный анион. Чтобы поддерживать низкие, физиологические концентрации этих реакциокноспособяых интермедиаторов, существуют специальные системи, которые осуществляют гащлту клетки от окислительного повреждения.
В процессе еволвцин гише састеш прзоо'рела специальные ферментные мэхаяивш защиты, обезврвкивавдне токсические вэцаст-ва как постутащБз взвне, так в обрвзущнеся в процессе Еизяэда-ятедьеостй ортанггыа.
Нами исследованы кошоненты редокс-систекы глутатЕояо (р.-с.г.) е сунэроказддксмутаза (СОД), являщввся зффектнввшш специфическими нягиоиторзш различных стадий свосЧэдаорадикальных процессов. Например, исследована активность глутатнонпероксЕдазц к органической гидроперекиси (ПИ) - фермента, прердаащвго цеп-нон процесс пврекисвого окисления липидов на этапе распада гидроперекисей жирных кислот. СОЛ и ПП осуществляют предупревде-ниэ окислительной деструкции клетки активизировйнннш формами кислорода и возшаность образования из них перекисей орзчяЕчее-ких соединений и гидроксильного радикала. Детоксикацив ксенобиотиков ж природных эпоксвдов реализует глутатионтранаВвразв. .В процессе детокснкашш гдутатион-завнсшие ферыенты образует окисленный глутатион, который, в дальнейшем восстанавливается глу-
основным компонентам аятиокислительнои ферментной системи, фер-иентам, которые регулируют возможность инициации и разветвления цепных процессов своооднорвдикального окисления, и следовательно, образования при этом эндогеншх токсических проектов.
Между тем, имеются лишь отдельные работы, посвященные изу-
ЧСНЯЮ ф>.-рМ~НТОВ ЦсТОКСИКйШШ У СОЛЬНЫХ Б5фУСШІ.'5! гепатитами.
Таї-', в период pasrapo ..'І? н^'л-ооктсд виразк-кну-.- нзруаешя : :.гг;;г.;;;.>:т;: ;i;:yv..v;.Eix 4».-рм*?і:Г-гь. -Гіеіннь этого нару^ілій зависела їь: только от периода, ко и от тязкести болезни.
Практически не встречается клинических работ по изучению
изменения активности СОЛ и. ферментов р.-с.г. в поли- и мононук-леарах крови при вирусном гепатите е связи с проводимой, терапией.
Цель работы - выяснение роли ферментов детоксикации в патогенезе вирусных гепатитов и в оценке эффективности применяемой дезштоксикациониой терапии.
Задачи исследования:
Г. Изучение активности супероксиддасмутазы, глутатнонтранс-феразы, глутзтионредуктазы, глутатионпероксидазы. к гидроперекиси третбутила, глутатионпероксидазы к перекиси водорода у больных ОВГ А и ОВГ В.ереднетяжелого течения в динамике на фоне базисной терапии.
-
Изучение активности ферментов детоксикации у больных ОВГ В при различной тяжести течения болезни и развитии осложнений.
-
Оценка влияния гемодеза, реаферона, ГБО и плазмаферезз на клшшко-биохимические показатели и активность редокс-системы глутатиона (р.-с.г.) и СОД.
Пологения, выносимые на задату:
I. СОД п ферлэнтш редокс-системы глутатиона играют вазнуто роль в развития синдрома интоксикации.
2.Более значимые изменения в ферментной системе детоксикации происходят в нейтрофилах, чем в лимфоцитах.
3. Выявлена прямая корреляционная связь между ферментами детоксикации и цитоплазматическим ферментом АЛТ и обратная корреляция с мембраносвязанным ферментом ГГТ.
- б -4. Полокительное влияние на состояние редокс-системы глута-тиона а СОД из рэссматриваемих методов терапии оказывал только ре аферой.
Научная новизна - впервые установлена роль ферментов редокс-системы глугатноыа и СОД в развитии синдрома интоксикации.
Впервые выявлено, что нарушения в ферментное системе детоксикации клетка определяет тяжесть течения процесса.
Обнаружено, что более резкие изменения активности изучаемых ферментов происходят в нейтрофклах, чем в лимфоцитах.
Практическая значимость. Обосновано применение реаферона при ОВГ В.
Одновременное увеличение уровня ГП и снижение активности ферментов детоксикации может слухить прогностическим критерием возникновения обострения гепатита.
Внедрение в практику. Метод определения ферментов детоксикации внедрен в работе отделения Х6 во 2 клинической инфекционной больнице. Полученные данные о роли ферментов детоксикации в развитии тяжести течения болезни и в оценке эффективности применяемой терапии используются в практике лечения больных вирусными гепатитами.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены, на конференциях в клиническом отделении взрослых ВДИИЭ в 1989 г., совместной научно-практической конференции врачей 2 КИБ и ЩИИЗ в 1992 г. Диссер
- 7 -тзция апробирована и рекомендована к защите на заседании комиссии по апробации кандидатских диссертаций ЦЖИЭ 26 июня IP92 г.
Публикация»
По маторлалач диссертации .опубликовано 5 научных работ.
Объем п структура р8бота.
Работа изложена на 2.^ страницах машинописного текста, документировала 35 таблицами, 42 рясункакн, приводится У... выписок нз историй болезни. Состоит нз введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендации, библиографического указателя, включающего 361 литературный источник (224 отечественных и 137 иностранных авторов).
