Введение к работе
Актуальность проблемы. Лайм-боррелиоз (болезнь Лайма, ЛБ) -трансмиссивное природноочаговое инфекционное заболевание, возбудителем которого являются спирохеты комплекса Borrelia burgdorferi sensu lato, a переносчиками служат клещи рода Ixodes. Заболевание отличается стадийным течением и системностью проявлений, причем в процесс могут вовлекаться кожа, опорно-двигательный аппарат, нервная система, сердце, печень, глаза (A.Steere,1S93, О.М.Лесняк с соавт.,1995, Л.П.Ананьева с соавт.,1995). Маркером ранней стадии ЛБ служит мигрирующая эритема (МЭ), развивающаяся на месте присасывания клеща (E.Asbrink,1991).
Официальное признание это заболевание получило лишь в последнее десятилетие, и ЛБ был внесен в Международную классификацию причин болезней и смерти X пересмотра. Сегодня ясно, что ЛБ является серьезной мировой проблемой. Болезнь распространена на всех континентах за исключением Антарктики, а на территорию России приходится значительная часть его мирового нозоареала (Э.И.Коренберг,1993). Число регистрируемых случаев в мире и, в частности, в России, неуклонно растет, приводит к росту затрат в здравоохранении и влечет за собой потерю трудоспособности активной части населения. Свердловская область является высоко эндемичным районом по ЛБ. Заболеваемость по Екатеринбургу в 1993 году по данным регистрации составила 18,5 случая на 100 тыс. населения (О.М.Лесняк,1995).
Этиотропная терапия ранней стадии болезни помогает сократить продолжительность МЭ и связанных с ней симптомов. Кроме того, она позволяет предотвратить прогрессирование заболевания и развитие поздних, прогностически неблагоприятных стадий ЛБ (A.C.Steere,1993,L.H.Sigal,1992].
В настоящее время не решены многие вопросы терапии ранней стадии ЛБ. Несмотря на лечение антибактериальными препаратами, активными в
отношении возбудителя, проводимое в раннюю стадию болезни, у определенного числа пациентов (от 3% (C.Nobile et al.,1995) до 42% (A.Lakos et al.,1995)) сохраняются признаки инфекции. Данные о частоте таких случаев немногочисленны и весьма противоречивы. При этом различия в частоте, по-видимому, связаны с различиями в критериях оценки результатов лечения. Не разработаны подходы к индивидуализированному назначению антибактериальной терапии на стадии МЭ. Нет единого мнения о продолжительности лечения, необходимой в каждом конкретном случае для эффективного предотвращения персистенции возбудителя. В России фактически отсутствуют практические рекомендации по лечению ранней стадии ЛБ, а, принимая во внимание особенности клинического течения болезни в России по сравнению с Европой и США (Л.Н;Кравчук с соавт.,1993, О.М.Лесняк,1995, Л.ПАнаньева с соавт.,1995, Н.С.Баранова,1997), подходы к терапии могут иметь некоторые отличия. Представляется интересным и важным оценить эффективность различных схем этиотропной терапии, принятых для лечения ранней стадии заболевания, выявив наиболее перспективные из них. До сих пор неизвестно, какова должна быть продолжительность диспансерного наблюдения за пациентами, получившими лечение в раннюю стадию ЛБ. Чтобы уточнить, в какие сроки могут появиться симптомы ЛБ при неэффективной терапии, необходимо длительное проспективное наблюдение за большой группой больных. Важно также знать, какие факторы могут влиять на результаты лечения, чтобы, учитывая их, повысить эффективность этиотропной терапии ранней стадии ЛБ.
Таким образом, в настоящее время являются актуальными вопросы выбора оптимального лечения, выделения факторов риска неэффективности этиотропной терапии раннего периода и определения оптимальной продолжительности диспансерного наблюдения пациентов, перенесших МЭ -маркер ранней стадии ЛБ.
Цель исследования. Выбор оптимальных антибактериальных средств и схем их применения на основании изучения эффективности антибиотиков различных фармакологических групп на ранней стадии болезни Лайма.
Задачи исследования:
1. Оценить эффективность и переносимость различных схем
антибактериальной терапии ранней стадии ЛБ в открытом сравнительном
рандомизированном исследовании на основании разработанных критериев
оценки эффективности терапии.
2. Изучить частоту, спектр и сроки появления клинических симптомов ЛБ,
свидетельствующих о неэффективности лечения ранней стадии болезни, при
длительном проспективном наблюдении.
3. Определить оптимальные антибактериальные препараты,
продолжительность лечения пациентов с ЛБ на стадии МЭ, а также сроки
диспансерного наблюдения за ними.
4. Оценить эффективность антибактериального лечения МЭ у детей по
сравнению со взрослыми пациентами.
5. Выделить факторы риска неэффективности антибактериальной
терапии МЭ.
Научная новизна. Впервые в России проведены рандомизированное и нерандомизированное исследования эффективности антибактериальной терапии ЛБ на стадии МЭ с длительным проспективным наблюдением. Результатом его стало выделение наиболее эффективных и безопасных в отношении развитая побочных реакций схем лечения (доксициклин 0,2 г в сутки 14 дней и цефуроксим аксетил 1,0 г в сутки 10 дней). Кроме того, полученные в исследовании низкая эффективность и переносимость тетрациклина гидрохлорида для перорального применения и пенициллина при внутримышечном введении в различных суточных и курсовых дозировках привели к выводу о нецелесообразности использования этих препаратов для лечения МЭ.
Впервые были обоснованы сроки диспансерного наблюдения за пациентами, получившими лечение на стадии МЭ. Поскольку симптомы ЛБ в 43% случаев неэффективной терапии ранней стадии болезни появлялись после периода "мнимого" клинического благополучия через 4 и более месяцев,
клинико-серологический контроль после лечения МЭ должен осуществляться не менее 12 месяцев.
С помощью математических методов распознавания образов впервые сделана попытка определить факторы риска неэффективности этиотропной терапии МЭ. Наличие хронических заболеваний у пациента до развития ЛБ, женский пол, возраст старше 46 лет, инкубационный период менее 6 дней, начало антибактериальной терапии позднее 5 дней от начала заболевания; синдром инфекционного токсикоза (головная боль, головокружение, тошнота, потливость, фебрильная и высокая лихорадка), эпизоды гипотермии, региональная к месту присасывания клеща лимфаденопатия и региональные миалгии, сопровождающие МЭ, являются прогностически неблагоприятными в отношении результатов лечения МЭ.
Практическая значимость. Настоящее исследование позволило выделить наиболее эффективные схемы этиотропного лечения МЭ, которые были также удовлетворительными по переносимости (доксициклин 0,2г в сутки 14 дней и цефуроксим аксетил 1,0г в сутки 10 дней), и рекомендовать их практическим врачам для терапии МЭ как наиболее предпочтительные. Низкая эффективность и переносимость перорального тетрациклина и внутримышечного пенициллина у взрослых в различных суточных и курсовых дозировках побудила нас рассматривать эти препараты как наименее приемлемые для лечения МЭ. Неудовлетворительные результаты применения семидневных схем лечения МЭ убедили в необходимости отказа от коротких курсов антибактериальных препаратов. Изучение времени появления симптомов ЛБ после неэффективной терапии МЭ при проспективном наблюдении дало возможность обосновать необходимую продолжительность диспансерного наблюдения за пациентами. Определение оптимальных сроков начала этиотропной терапии МЭ и установление факторов риска ее неэффективности позволит оптимизировать результаты лечения МЭ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. При любой из применяемых схем этиотропной терапии ЛБ на стадии МЭ наблюдаются случаи неэффективного лечения. Частота их в группе
взрослых в среднем составила 22,5%. У детей неблагополучные исходы лечения МЭ наблюдались достоверно реже (3,8%, р<0,05).
2. Изучение эффективности и переносимости антибиотиков различных
фармакологических групп на ранней стадии ЛБ позволяет считать, что
препаратом выбора при лечении ЛБ на стадии МЭ у взрослых по
эффективности является доксициклин, а по переносимости - цефуроксим
аксетил для перорального применения.
-
Симптомы ЛБ, свидетельствующие о неэффективности антибактериальной терапии ранней стадии болезни, у половины пациентов регистрируются в первые 3 месяца наблюдения. Однако у значительной части больных (42,9%) они манифестируют через 4 и более месяцев после периода "мнимого" клинического благополучия и проявляются преимущественным поражением периферической нервной системы.
-
Существуют факторы прогноза неблагоприятного исхода антибактериальной терапии ЛБ на стадии МЭ.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Российской конференции по Лайм-боррелиозу (Первоуральск, 1993); на расширенном совместном заседании Свердловских областных научных обществ терапевтов, кардиологов, ревматологов, невропатологов, инфекционистов, педиатров (Екатеринбург, 1994); на Уральском региональном совещании по Лайм-боррелиозу (Екатеринбург,1994); на межрайонной конференции по клещевым инфекциям (Нижний Тагил, 1994); на Всероссийском семинаре ревматологов НИИ ревматологии РАМН "Болезнь Лайма" (Москва,1994); на заседании Свердловского областного научного общества терапевтов (ОКБ №1, Екатеринбург.1995), сделаны стендовые доклады на VI Международной Конференции по Лайм-боррелиозу (Болонья, Италия,1994) и на международном симпозиуме по терапии и профилактике Лайм-боррелиоза (Порторож, Словения, 1995). Материалы диссертации обсуждены на совместном заседании проблемной комиссии "Инфекционные болезни, микробиология, вирусология, иммунология и эпидемиология" Уральской
государственной медицинской академии и научного общества инфекционистов г.Екатеринбурга (Екатеринбург, 1997).
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 2 - в центральной, 1 - в международной печати, 2 - в виде методических рекомендаций.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в работу терапевтических и неврологических отделений ОКБ N1 и АО "Новая больница", областного и городского центров клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза г.Екатеринбурга, а также использованы при разработке Территориальным Фондом обязательного медицинского страхования медико-экономических стандартов по ЛБ, введенных _на территории Свердловской области. Выпущены "Методические рекомендации по Лайм-боррелиозу для врачей г.Екатеринбурга" и "Методическое руководство по клинике, диагностике, лечению и профилактике клещевого энцефалита, Лайм-боррелиоза и геморрагической лихорадки с почечным синдромом".
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на (Ю страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы "Методы исследования и клиническая характеристика группы больных", главы собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 45 отечественных и 124 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована таблицами, 7 рисунками. Приведено 5>_ клинических примера.
