Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние проблемы иерсиниознои инфекции 17
1.1 Этиология иерсиниозной инфекции и патогенетические свойства иерсиний 17
1.2 Эпидемиологические аспекты проблемы иерсиниозной инфекции 24
1.3 Патогенез, основные клинические проявления и классификация псевдотуберкулеза 26
1.4 Патогенез, основные клинические проявления и классификация иерсиниоза 38
1.5 Иммунологические аспекты псевдотуберкулеза и иерсиниоза 46
1.6 Лабораторная диагностика иерсиниозной инфекции 54
1.7 Принципы лечения иерсиниозной инфекции 57
Выводы к главе 1 60
ЧАСТЫ 1. Собственные наблюдения 62
Глава 2. Материал и методы исследования 62
2.1 Клинический материал и проблема достоверности диагноза иерсиниоза/псевдотуберкулеза 62
2.2 Принципы верификации диагноза и формирования групп наблюдения 69
2.3 Принципы лечения больных иерсиниозом/ псевдотуберкулезом... 73
2.4 Методы лабораторного исследования 75
2.4.1 Общеклинические лабораторные и биохимические методы 75
2.4.2 Иммунологические методы з
2.4.3 Методы генотипирования 79
2.5 Статистические методы 79
Глава 3. Клинико-лабораторная характеристика больных иерсиниозом и псевдотуберкулезом 81
3.1 Клинико-лабораторная характеристика генерализованной формы иерсиниоза и смешанной формы псевдотуберкулеза 81
3.2 Клинико-лабораторная характеристика вторично очаговой формы иерсиниоза и псевдотуберкулеза 88
3.3 Клинико-лабораторная характеристика течения и исходов различных форм иерсиниоза и псевдотуберкулеза 100
3.4 Клинико-лабораторная характеристика хронического течения иерсиниозной инфекции 111
3.5 Лечение больных с различными вариантами течения иерсиниоза/ псевдотуберкулеза 132
Выводы к главе 3 136
Глава 4. Иммунологическая характеристика эпигенетических и генетических факторов развития иерсиниоза/ псевдотуберкулеза 139
4.1 Сравнительная иммуногенетическая характеристика больных иерсиниозной инфекцией 140
4.2 Распределение DRBl-специфичностей HLA у больных иерсиниозом/ псевдотуберкулезом с исходом в хронический процесс 146
4.3 Сравнительная иммунологическая характеристика влияния эпигенетических факторов на развитие иерсиниозной инфекции 153
Выводы к главе 4 164
Глава 5. Иммунопатогенез иерсиниозной инфекции 166
5.1 Сравнительные иммунологические исследования у больных генерализованной и вторично очаговой формой иерсиниознои инфекции... 166
5.2 Сравнительная иммунологическая характеристика различных вариантов течения остро протекающей иерсиниознои инфекции 183
5.3 Сравнительная иммунологическая характеристика различных исходов остро протекающей иерсиниознои инфекции 204
5.4 Принципы исследования иммунного статуса больных псевдотуберкулезом/иерсиниозом с переходом в хронический процесс...;.. :211
5.5 Иммунопатогенез хронического течения псевдотуберкулеза/ иерсиниоза с персистенцией иерсиний .214
5.6 Иммунный статус больных с хроническим процессом без персистенции иерсиний (постиерсиниозная инфекция,аутоиммунное заболевание)... 233
Выводы к главе 5 252
Глава 6. Прогностическая критериальная оценка иерсиниоза и псевдотуберкулеза 255
6.1 Общая клинико-прогностическая характеристика больных псевдотуберкулезом/иерсиниозом 255
6.2 Клинико-прогностические критерии оценки иерсиниоза/ псевдотуберкулеза различного течения в разные периоды болезни 261
6.3 Лабораторно-прогностические критерии оценки течения иерсиниоза/ псевдотуберкулеза в разные периоды болезни... 269
6.4 Иммунопрогностические критерии иерсиниоза/ псевдотуберкулеза разного течения и исходов при продолжительности не более 6 месяцев 272
6.5 Иммуногенетические маркеры иерсиниознои инфекции и прогностические критерии неблагоприятных исходов болезни 290
6.6 Цитокины, аутоантитела, антитела к убиквитарным микроорганизмам и дифференциально-диагностические
критерии хронизации иерсиниозной инфекции 293
Выводы к главе 6 306
Заключение и обсуждение 308
Выводы 339
Практические рекомендации 343
Список литературы
- Патогенез, основные клинические проявления и классификация иерсиниоза
- Принципы верификации диагноза и формирования групп наблюдения
- Клинико-лабораторная характеристика течения и исходов различных форм иерсиниоза и псевдотуберкулеза
- Распределение DRBl-специфичностей HLA у больных иерсиниозом/ псевдотуберкулезом с исходом в хронический процесс
Введение к работе
Актуальность проблемы. Сохраняющееся на протяжении многих лет внимание к иерсиниозу и псевдотуберкулезу не является случайным. Широкое распространение, трудности лабораторной диагностики, отсутствие патогномоничных симптомов и единой тактики ведения больных позволяют рассматривать иерсиниозы как терапевтическую проблему [Сидельникова С.М. с соавт., 2000; Колесникова М.В., 2002; Н.Д. Ющук с соавт., 2003; Хоробрых Н.Е., 2004; Сергиенко Е.Н. с соавт., 2008; Тихонова Е.П. с соавт., 2008; Yoneyama A., 2003].
В настоящее время особую тревогу клиницистов вызывают неблагоприятные последствия иерсиниозной инфекции, в частности, хронизация и формирование иммунопатологических синдромов с исходом в системный аутоиммунный процесс [Смирнов А.В., 2005; Учайкин В.Ф. с соавт., 2005; Годзенко А.А., 2006; Saebo A. et al., 1994; Ackermann B. et al., 1997; Granfors K. et al., 1998; Ebringer A., Wilson C., 2000; Spieper J. et al., 2002; Jalava K. et al., 2006; O'Connor S.M. et al., 2006]. Частое развитие неблагоприятных исходов (у 3-11% больных иерсиниозом и 10-55% - псевдотуберкулезом) свидетельствует о том, что проводимое обследования и лечение больных во многом интуитивны и не всегда патогенетически обоснованны, что связано с недопониманием патогенеза инфекционного процесса острого периода и механизмов формирования рецидивирующего, затяжного и хронического течения и системной патологии.
На современном этапе много внимания уделяется изучению иммунопатогенеза, иммуногенетики и иммунотерапии иерсиниозной инфекции [Малов И.В., 1998; Попова О.В., 2006; Ковширина Ю.В., 2008; Hoogkamp-Korstanje J.A., 1996; Kirveskari J. et al.,1999Ruckdeschel K. et al., 1998; Andersson K. et al., 1999; Yao T. et al., 1999; Ebringer A., Wilson C., 2000; Sauvonnet N. et al., 2002; Silva E.E., 2003; . et al., 2008]. Однако полученные результаты не создают единой картины и достаточно противоречивы. До сих пор не дана полная иммунологическая характеристика различных вариантов течения и исходов иерсиниозов, не изучены генетические и эпигенетические факторы, влияющие на характер иммунного ответа.
По мнению ряда отечественных и зарубежных авторов некоторые условно-патогенные бактерии исполняют роль триггера в запуске иммунопатологических состояний, осложняющих течение основного заболевания [Орлова М.Л., 2005; Теплинская Л.Е., 2006; Ястребова Н.Е., 2007; Tiwana H. et al., 1997; Gaston J.S. et al., 1999; Dominguez-Lopez M.L. et al., 2000; Moran A.P, Prendergast M.M., 2001; Gautam V. et al., 2003; Strieder T.G. et al., 2003; Tlaskalova-Hogenova H. et al., 2004; Herzberg M.C. et al., 2005; Kuroda M. et al., 2005; Newkirk M.M. et al., 2005; Stein D.M. et al., 2006]. Влияние микробного фактора на развитие затяжного и хронического течения иерсиниозов и отдаленных исходов болезни не изучалась.
Для практических врачей остается серьезной проблемой выбор тактики ведения больных иерсиниозами в разные периоды болезни [Лучшев В.И. и соавт., 1997; Галкина Л.А. и соавт., 2000; Дмитровский А.М. и соавт., 2000; Ющук Н.Д. и соавт., 2003], т.к. рекомендуемые критерии прогноза грешат субъективностью и не позволяют прогнозировать исходы в остром периоде болезни [Инина Л.И. с соавт., 1989; Беседнова Н.Н., Сомов Г.П., 2000; Бениова С.Н., Гордец А.В., 2002].
Поэтому создание моделей иммунопатогенеза иерсиниозной инфекции, выработка прогностических показателей неблагоприятного течения и исходов, дифференциально-диагностических критериев хронических процессов, патогенетически связанных с иерсиниозной инфекцией, и тактики диспансерного наблюдения больных является насущной проблемой.
Цель исследования: на основании клинических, иммунологических и иммуногенетических критериев расшифровать патогенетические особенности различных вариантов течения генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции и выработать критерии прогноза исходов болезни.
Задачи исследования:
-
Проанализировать клинические и лабораторные особенности различных вариантов течения и последствий генерализованной и вторично очаговой формы иерсиниоза/ псевдотуберкулеза.
-
Исследовать роль DRB1-специфичностей HLA в развитии иерсиниозной инфекции в целом, а также возможную генетическую детерминацию различных форм, вариантов течения и исходов инфекционного процесса.
-
Установить эпигенетические критерии, влияющие на характер иммунного ответа при иерсиниозе/ псевдотуберкулезе.
-
Дать иммунологическую характеристику различных вариантов течения и исходов генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции и выявить иммунопатогенетические особенности их развития.
-
Разработать модели иммунопатогенеза генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции.
-
Выявить критерии прогноза неблагоприятного течения и исходов иерсиниоза/ псевдотуберкулеза.
-
Определить иммунологические дифференциально-диагностические критерии хронических процессов, патогенетически связанных с иерсиниозной инфекцией.
Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале проведено комплексное исследование течения и отдаленных исходов генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции:
- доказана не информативность общепринятых клинико-лабораторных
признаков иерсиниоза/ псевдотуберкулеза в качестве прогностических показателей течения и исходов болезни и базовых критериев подбора терапии;
- выявлена зависимость предрасположенности/ устойчивости к
заболеванию, развитию форм, вариантов течения и исходов иерсиниозов от определенных аллелей DRB1 HLA, уточнены генетические факторы риска хронизации процесса;
- описаны эпигенетические факторы, влияющие на характер иммунного
ответа при различных формах, вариантах течения и исходах иерсиниозной инфекции;
- убедительно доказана взаимосвязь различных форм, вариантов течения
и последствий иерсиниозов с исходным состоянием иммунной системы и определены основные иммунологические признаки, влияющие на течение и исход инфекционного процесса;
- созданы модели иммунопатогенеза иерсиниоза/ псевдотуберкулеза,
дающие возможность прогнозирования течения и последствий заболевания;
- разработаны иммунопрогностические критерии неблагоприятного
течения и исходов иерсиниозной инфекции;
- получены иммунологические дифференциально-диагностические
критерии различных хронических процессов, являющихся исходом иерсиниозной инфекции.
- предложен алгоритм иммунологического мониторинга больных,
позволяющий прогнозировать в остром периоде неблагоприятное течение болезни.
Практическая значимость. Длительное динамическое наблюдение больных иерсиниозом/ псевдотуберкулезом доказало, что симптомокомплекс острого периода болезни, выраженность и продолжительность клинических симптомов не позволяют лечащему врачу прогнозировать течение и исход иерсиниозной инфекции, а значит, выработать правильную тактику ведения больных в дебюте болезни.
Впервые описаны клинические проявления развивающихся после острого периода иерсиниозов хронических процессов с персистенцией иерсиний и без нее, дана их лабораторная характеристика и проведен дифференциальный диагноз.
Предложена шкала количественной оценки клинических симптомов иерсиниозной инфекции для проведения в дальнейшем клинико-диагностических и научно-прикладных исследований.
Описанная схема иммунопатогенеза генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции, вариантов их течения и отдаленных исходов позволяет врачу дифференцированно подходить к лечебной тактике ведения больных.
Предложенный алгоритм иммунологического мониторинга больных иерсиниозом/ псевдотуберкулезом и выработанные четкие иммунологические показатели нежелательного течения иерсиниозной инфекции позволяют врачу объективно оценить клинические проявления острого периода болезни.
Предложенные иммунологические прогностические и дифференциально-диагностические критерии позволяют врачу прогнозировать и дифференцировать хроническое течение иерсиниозной инфекции, хроническую постиерсиниозную инфекции и формирующиеся аутоиммунные заболевания в остром периоде иерсиниозов.
Рекомендуемая схема диспансерного наблюдения лиц, переболевших иерсиниозом/ псевдотуберкулезом, дает возможность врачу в полной мере контролировать процесс реабилитации пациентов.
Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс. Метод комплексного обследования больных иерсиниозом/ псевдотуберкулезом с включением в него иммунологических и иммуногетических исследований внедрен в работу инфекционной клинической больницы №2 г. Москвы.
Предложенные иммунодиагностические и иммунопрогностические критерии прогнозирования течения и исходов иерсиниозной инфекции используются в клинической работе ИКБ №2 г. Москвы для выбора тактики ведения больных во время стационарного лечения и последующей диспансеризации.
Новые данные, дополняющие представления об иммунопатогенезе иерсиниоза/ псевдотуберкулеза, используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ и на циклах усовершенствования врачей-инфекционистов на ФПДО.
Полученные сведения об иммунопатогенезе, отдаленных исходах иерсиниоза/ псевдотуберкулеза и тактике обследования и ведения больных в различные периоды болезни использованы при составлении методических рекомендаций для преподавателей, студентов и слушателей последипломного образования (М.: ФГОУ ВУНМЦ по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию, 2004), «Лекций по инфекционным болезням» (ОАО «Издательство «Медицина», 2007); учебного пособия для студентов медицинских ВУЗов «Инфекционные и паразитарные болезни в схемах и таблицах (М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2008), а также легли в основу «Стандарта оказания медицинской помощи в стационаре» больным иерсиниозом и псевдотуберкулезом, рекомендованного Департаментом здравоохранения г. Москвы (2008).
Апробация результатов исследования и публикации. Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции в ИКБ № 2 (Москва, июнь, декабрь, 2003; май, 2005); на научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и профилактики распространенных инфекций (псевдотуберкулез, иерсиниоз, дифтерия, коклюш) в Северо-Западном округе РФ (Санкт-Петербург, сентябрь, 2003); на XXVI итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2004); на научно-практических конференциях «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва, октябрь, 2003-2005, 2007); на VI Российском съезде инфекционистов (Санкт-Петербург, октябрь, 2003); на ХІ Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель, 2004); на VIII и IX Всероссийских форумах с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, сентябрь, 2004, 2005); на расширенном кафедральном совещании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ (июнь и сентябрь, 2003; июнь, 2005); на заседаниях научного общества инфекционистов в г. Москве (сентябрь, 2005); на VII Российском съезде врачей-инфекционистов (Нижний Новгород, октябрь, 2006); на I Российском медицинском форуме с международным участием «Фундаментальная наука и практика» (Москва, октябрь, 2006); на ХІV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель, 2007); на I Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, март, 2009).
По материалам диссертационного исследования опубликована 50 работа, из них 10 - в рекомендуемых ВАК изданиях.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 345 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения и обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 54 таблицами и 99 рисунками. Список литературы содержит 309 источников, из которых 116 отечественных и 193 зарубежных авторов.
Патогенез, основные клинические проявления и классификация иерсиниоза
Биохимические свойства Y. pseudotuberculosis и Y. enterocolitica, определяющие их видовые различия, изучены достаточно полно, при этом в последние годы возникла возможность связать некоторые их биохимические характеристики, в частности, ферментацию мелибиозы, со способностью вызывать развитие генерализованных и гастроинтестинальных форм заболевания [181].
В настоящее время накоплен значительный пласт сведений, посвященный патогенным свойствам иерсинии и их генетическому контролю.
Ведущей генетической детерминантой патогенетического воздействия бактерий рода Yersinia на организм хозяина является 70 мД плазмида вирулентности (pYV плазмида), кодирующая группу из 11 секреторных белков Yop («Yersinia outer membrane proteins»), а также аппарат, необходимый для секреции Yop белков и регуляции их синтеза [158]. Все без исключения вирулентные штаммы иерсинии содержат в своем составе эту плазмиду [253], которая, собственно, и обеспечивает выживание PI размножение иерсинии в лимфоидных органах, а также подавляет развитие воспалительных реакций [145, 146, 159].
Продукцию Yop белков расценивают в настоящее время как III тип секреции в связи с тем, что сразу после выделения из бактерий они интерна-лизируются в цитоплазму эукариотических клеток-мишеней [159, 203]. В структуру pYV плазмиды, помимо Yop системы генов, входит ДНК, кодирующая липопротеин YlpA и мембранный белок YadA. Кроме этого, хромосома иерсинии содержит фрагмент, определяющий дополнительные патогенные свойства возбудителя - энтеротоксины этих бактерий Yst, фибриллы межклеточного взаимодействия Myf и инвазии Inv [203].
Транскрипция генов плазмиды pYV контролируется температурой, присутствием ионов Са2+ и контактом с эукариотическими клетками [149, 157]. Интегративная система, обеспечивающая контакт с клетками хозяина и инъекцию в их цитоплазму эффекторных протеинов, состоит из 4-х элементов: (1) секреторной системы III типа под названием Ysc, определяющую выделение Yop белков и состоящую из 22 протеинов, распознающих Yop белки через N-концевой участок; (2) системы, определяющей проникновение бактериальных белков в эукариотические клетки-мишени и состоящей из YopB, YopD, LcrV; (3) контролирующий элемент YopN; (4) комплекс эффекторных Yop белков, «разоружающих» эукариотические клетки и нарушающих их межклеточные взаимодействия (YopE, YopH, YopM, YpkA/YopO, YopP) [156].
Секреторный аппарат Ysc, называемый еще «инъектосома» или «транслокатор», образует поры в мембране эукариотической клетки с участием YopB, YopD, LcrV, через которые внутрь клетки поступают Yop-эффекторы при обязательном присутствии контролирующего элемента YopN, проводящего эффекторы через поры [256]. Процесс формирования инъектосомы может находиться под контролем особого белка YscU, описанного в качестве мембранного компонента Y.enterocolitica [123, 172]. Структурными аналогами этого белка у Y. pseudotuberculosis являются регуляторные системы FlhB и FHK, связанные с микрофиламентами бактериальной клетки [222].
К числу эукариотических клеток, повреждаемых системой III типа секреции иерсиний, принадлежат макрофаги, а также другие фагоцитирующие и нефагоцитирующие клетки [226, 259].
Описано несколько эффекторов - YopE, YopH, YpkA/YopO, YopP, YopM. В частности, YopE причастен к цитотоксической активности этих белков [257], YopH ингибирует фагоцитоз бактерий макрофагами, поскольку обладает свойствами тирозинфосфатазы эукариот [192, 257]. YopH может презентироваться с участием молекул MHC-I макрофагов [279]. YpkA/YopO относятся к категории цитоплазматических серии/ треонин протеинкиназ, вовлекаемых в сигналы трансдукции ростовых факторов и нарушающих процессы клеточной дифференцировки [150]. YopP/ Yop J индуцируют в эукариотических клетках апоптоз и угнетают секрецию фактора ФНОос [233, 235, 263]. М. Iriarte et ak. (1998) описали еще один белок этой группы - YopT (35,5 kDa) с аденилатциклазной активностью, продукция которого приводит к накоплению в макрофагах цАМФ, нарушению структуры актиновых филаментов и повреждению клеточного цитоскелета. Еще один эффектор — YopJ, действующий как серинэстераза, нарушает продукцию цитокинов и антиапоптотических факторов в иммунной системе [247, 249].
Yop вирулон не уникален для иерсиний [159, 176, 177, 182]. В последние 10-15 лет появилось достаточно много сведений, посвященных как функционированию системы III типа в целом [223, 294], так и Yop вирулона иерсиний, в частности [156, 283].
Результаты, полученные Rosso M.L. et al. (2008), показали, что основным фактором, запускающим вирулентную перестройку Y. pseudotuberculosis (подобно Е. соїі), в плазме крови человека является относительно высокий уровень глюкозы, ответственный за ацетогенный путь метаболизма. В то же время в отличие от Е. coli Y. pseudotuberculosis может продолжать метаболизм ацетата. Это приводит к изменениям в кровотоке, способствующим регуляторным воздействиям на гены вирулентности, в частности, наблюдается экспрессия гена адгезина yadA, транскрипция pYV, кодирующего аппарат секреции III типа, репрессия локуса рН6 антигена.
У Y. enterocolitica регуляция экспрессии ysc-yop генов находится под влиянием особого YtxR белка, который, помимо репрессии этого локуса, контролирует еще и выделение Yop белков из бактериальной клетки путем взаимодействия с YopE и YopH. Ген этого белка не является плазмидным фактором, а локализован в хромосоме бактериальной клетки [127].
Принципы верификации диагноза и формирования групп наблюдения
В группу контроля для клинико-лабораторных, биохимических и иммунологических исследований вошли 32 практически здоровых человека. Группу сравнения составили 20 больных гастроэнтероколитическим вариантом острой дизентерии, подтвержденной выделением Sh. Flexneri 2а. В контрольную группу для иммуногенетических исследований вошли 300 доноров станций переливания крови (материалы лаборатории иммуногенетики ГНЦ — Институт иммунологии Минздрава РФ). Состав больных исследуемых групп по возрасту и полу представлен в таблице 3. Как видно из нее, большинство больных были в возрасте от 19 до 45 лет (87,1%), мужчин было в 2 раза больше, чем женщин (р 0,05). Обследуемые, вошедшие в группу сравнения, и практически здоровые лица были сопоставимы с больными основной группы по полу и возрасту. Таблица 3 Распределение обследуемых больных по возрасту и полу \Возраст Пол \ Возрастные группы (лет) 16-18 19-25 26-45 46-65 всего абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % Мужчины 8 4,0 120 60,6 58 29,3 12 6,1 198 67,1 Женщины 6 6,2 25 25,8 54 55,7 12 12,4 97 32,9 Всего 14 4,7 145 49,2 112 38,0 24 8,1 295 100,0 Несмотря на преобладание молодого возраста, подавляющее большинство больных (69,5%) имели сочетанную хроническую патологию ЖКТ и желчевыводящих путей, ЛОР-органов, мочеполовой системы, опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы и щитовидной железы в стадии ремиссии.
Большинство больных (62,4%) были госпитализированы в поздние сроки - после 6-10-го дня от начала болезни (рисунок 2). 34% 15,2% О1-3 дни болезни - 1 22,3% 4-5 дни болезниD 6-10 дни болезни 28,5% Рисунок 2. Сроки госпитализации больных с иерсиниозной инфекцией 6,5% пациентов болели длительно (более 3 месяцев) и впервые были госпитализированы на 35-43 дни болезни, треть из них имела анамнез более года, а первая госпитализация была осуществлена лишь на 5-6-ом месяце болезни.
Продолжительность диспансерного наблюдения составила от 1 года до 5 лет. В течение первого года после острого периода пациентов обследовали комплексно каждые 2-3 месяца, затем 1 раз в 6 месяцев при отсутствии жалоб и отклонений в состоянии здоровья. При наличии клинико-лабораторного неблагополучия - более часто, по мере необходимости. По показаниям во время диспансерного наблюдения больные проходили обследование у ревматолога, гастроэнтеролога, эндокринолога, кардиолога, окулиста, дерматолога, гинеколога и гинеколога-эндокринолога с проведением необходимых лабо-раторно-инструментальных исследований.
Длительное диспансерное наблюдение за лицами, переболевшими иерсиниозом и псевдотуберкулезом, позволило нам охарактеризовать исходы иерсиниозной инфекции: 1. выздоровление; 2. неблагоприятные исходы: а) формирование хронического течения инфекционного процесса; б) формирование патологических состояний и заболеваний, имеющих аутоиммунную природу; 3. относительно неблагоприятные исходы: а) обострение хронических воспалительных заболеваний; б) формирование новых заболеваний с преобладанием инфекционно воспалительного компонента; 4. резидуальные (остаточные) явления (непродолжительная субфебрильная лихорадка, периодические миалгии и артралгии, неврологические симптомы с вовлечением нервных сплетений и корешков, вегетативные реакции, астенический и ипохондрический синдромы, феномен интероцепции и др.). Таблица 4 Частота различных исходов в разных возрастных группах больных исрсиниозом/ псевдотуберкулезом ""--- Возраст Исходы ""--- Возра істньїе группы (лет) 16-18 лет 19-2 5 лет 26-45 лет 46-65 лет всего абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % Выздоровление 8 57,1 103 71,0 38 33,9 14 58,4 163 55,2 Неблагоприятные, 2 14,3 24 16,6 57 50,9 3 12,5 86 29,2 в т.ч.: формирование хро- 1 50,0 11 45,8 35 61,4 2 66,7 49 57,0 нического течения формирование заболеваний и состоя- ний, имеющих ауто- 1 50,0 13 54,2 22 38,6 1 33,3 37 43,0 иммунную природу Относительно небла- 2 14,3 14 9,7 13 11,6 2 8,3 31 10,5 гоприятные, в т.ч.: обострение 1 50,0 7 50,0 2 15.4 2 100 11 35,5 сопутствующих заболеваний формирование новых заболеваний с 1 50,0 7 50,0 11 84.6 0 0 20 64,5 преобладанием инфекционно- воспалительного компонента Резидуальные 2 14,3 4 2,7 4 3,6 5 20,8 15 5,1 (остаточные ) явления —- -- Всего больных с «неблагополучными» 6 42,9 42 29,0 fJA 59.4 10 41,7 132 44,7 исходами Общее число больных 14 4,7 145 49,2 112 38,0 24 8,1 295 100
Полученные данные (таблица 4, рисунок 3) показывают, что большинство больных (55,2%) после перенесенной иерсиниозной инфекции выздоравливали, при этом наилучший прогноз имели больные, принадлежащие к возрастной группе 19-25 лет. В то же время у 44,7% переболевших сформировались различные по генезу патологические состояния, входившие в категорию неблагоприятных исходов заболевания и наблюдавшиеся с довольно высокой частотой в возрастной группе 26-45 лет.
Среди неблагоприятных исходов ведущее значение приобретало хроническое течение инфекционного процесса - 16,6%, а формирование этого исхода отмечалось чаще в возрасте старше 25 лет. В группу риска по развитию заболеваний и состояний, имеющих аутоиммунную природу, наоборот, входили преимущественно пациенты моложе 26 лет.
Относительно неблагоприятные исходы несколько чаще были отмечены примерно в равной степени у больных 16-18 лет и 26-45 лет, особенно, с формированием новых заболеваний с преобладанием инфекционно-воспалительного компонента (64,5% от числа случаев с относительно неблагоприятным прогнозом). Что касается резидуальных явлений, то общая частота их развития была относительно небольшой и составляла 5,1% с явным преобладанием в этой группе больных старше 45 лет.
Клинико-лабораторная характеристика течения и исходов различных форм иерсиниоза и псевдотуберкулеза
Как видно из таблицы, развитие заболевания по пути формирования вторично очаговых форм приводит к резкому изменению клинических проявлений иерсиниозной инфекции. В первую очередь это касается трансформации характера или полного исчезновения «инфекционных» симптомов (фебрильной лихорадки, озноба, симптомов интоксикации, поражения верхних дыхательных путей, печени, селезенки и др.) и появления, а в последующем и доминирования, очаговых изменений. Нередко у больных клинически наблюдалось сочетанное поражение нескольких органов и систем с, картиной системного заболевания.
Если при генерализованной форме мы чаще наблюдали острое начало заболевания, то при ВОФ острое, подострое и постепенное начало встречались приблизительно с одинаковой частотой.
Лихорадка по-прежнему являлась наиболее частым и постоянным симптомом, однако у 96,4% больных температура находилась в пределах 37,0-37,5С с преимущественным подъемом во второй половине дня и вечером. Более половины больных ее не ощущали, и подъемы удалось зарегистрировать только при динамическом контроле (не менее 5 дней) с интервалом 2-3 часа в течение суток.
Катаральные явления, гиперемия лица и шеи, иктеричность склер встречались крайне редко. Однако у 19,8% больных (р 0,05) длительно сохранялось увеличение лимфатических узлов (чаще шейных и мезентеральных, реже — подмышечных), что может свидетельствовать о сохранении иерсиний в организме.
У больных с ВОФ в 2 раза реже по сравнению с генерализованной формой появлялась экзантема, соответственно 34,2% и 62,5% (р 0,05). Чаще сыпь была папулезной, пятнисто-папулезной и по типу крапивницы, реже -петехиальной и розеолезной. Локализовалась преимущественно на груди, верхних конечностях, реже - на кистях и лице. Крайне редко сыпь была зудящей. Более чем у половины больных экзантема при ВОФ рецидивировала с изменением элементов сыпи. У большинства больных, у которых заболевание дебютировало в виде вторично очаговой формы, сыпь появлялась на 1-2 неделе болезни. У большинства больных, у которых ВОФ сформировалась после генерализованной формы, первые высыпания появлялись, как правило, в период с 3 недели до 4 месяцев от начала болезни. Значительный удельный вес среди всех типов высыпаний занимала узловатая эритема - 39,5% (р 0,05). Появление элементов нодозной эритемы сопровождалось ухудшением общего состояния, повышением температуры и артралгиями. Чаще узловатая эритема располагалась на голенях, реже — на бедрах, вокруг коленных суставов и предплечьях. У 7 больных (46,7%) мы наблюдали подсыпание элементов нодозной эритемы. Крайне редко (4,5%) на месте высыпаний появлялось шелушение кожи.
На жжение ладоней/ подошв жаловались 30,6% пациентов с иерсиниоз-ной инфекцией. Однако у больных с ВОФ жжение ладоней редко сочеталось с высыпаниями в этой области и сохранялось длительно как самостоятельный симптом с чередованием периодов рецидива и ремиссии.
Особый интерес представляет поражение глаз у 11 (9,9%) больных с ВОФ иерсиниозной инфекции, не встречавшееся при генерализованной форме: у 9 пациентов диагностирован острый иридоциклит, у 2 - увеит (острый двусторонний серозно-пластический и хронический рецидивирующий). Клинически передний увеит (иридоциклит) проявлялся резью в глазах, слезотечением, светобоязнью, снижением остроты зрения, болезненностью при надавливании на глазное яблоко, цилиарной и перикорнеальной инъекцией сосудов вокруг роговицы. У всех больных поражение глаз развивалось на фоне поражения опорно-двигательного аппарата, проявляющегося моно- или полиартритом или синдромом Рейтера.
При ВОФ чаще, чем при генерализованной форме, в патологический процесс вовлекался опорно-двигательный аппарат (р 0,05). У 38,1% больных признаки поражения костно-суставной системы доминировали в клинике заболевания. Более половины больных (56,7%) жаловались на боли в суставах, у 38 (59,4%) из них развились артриты. Преобладали ассиметричные олигоартику-лярные и множественные поражения суставов, чаще голеностопных, коленных, лучезапястных, мелких суставов кистей и стоп. Только у 4 больных (3,8%) ВОФ иерсиниоза в воспалительный процесс были вовлечены локтевые, плечевые, ви-сочно-нижнечелюстные суставы, грудинно-ключичные и грудинно-реберные сочленения. У 2 (1,9%) пациенток развился симфизит. Боли в суставах были ноющие, часто летучие, усиливались при движении. У 3 (2,9%) больных арт-ралгии были настолько выраженные, что привели к вынужденному положению в постели и развитию контрактуры. У некоторых больных иерсиниоз/ псевдотуберкулез дебютировал в виде очагового поражения опорно-двигательного аппарата. У большинства пациентов с ВОФ, развившейся после генерализованной формы, артралгии и артрит(ы) возникали гораздо позже - в промежуток с конца 1-ого месяца болезни и до полутора лет. Период манифестации артрита длительные, чем при генерализованной форме, и продолжался от 12 до 67 дней.
Синдром Рейтера сформировался у 8 (7,2%) больных с ВОФ иерси-ниоза/псевдотуберкулеза. Чаще наблюдали триаду Рейтера (артрит, конъюнктивит и уретрит), у 1 больного — тетраду (артрит, конъюнктивит и уретрит сочетались с кератодермией на подошвах и спине и баланитом).
На боли в поясничной и ягодичной областях, обусловленные развитием сакроилеита и воспалением связок и терминальных участков сухожилий в местах прикрепления к бугристости седалищной кости, жаловалось большинство больных (81,1%). Рентгенологические исследования подтвердили клинические симптомы сакроилеита лишь у 1/3 больных. Чаще диагностировали односторонний сакроилеит (83,3% случаев), 0-1 и I-II степени активности. При длительном прогрессирующем течении (более 3-4 лет) с формированием аутоиммунных заболеваний наблюдали развитие анкилоза сакроилеальных сочленений.
Распределение DRBl-специфичностей HLA у больных иерсиниозом/ псевдотуберкулезом с исходом в хронический процесс
Динамическое изучение клеточного состава крови показало, что у большинства больных с хронической персистенциеи иерсиний количество тромбоцитов в крови, как правило, повышается в конце 2-ой-начале 3-ей недели болезни, примерно в эти же сроки наблюдается моноцитопения, а несколько раньше - лейкоцитоз и эозиноцитопения. Лимфопения сопровождает весь дебют заболевания. По-видимому, реактивный тромбоцитоз связан с системным воспалительным процессом и является результатом выделения провоспалительного цитокина - ИЛ-6, который вторично стимулирует полиплоидизацию мегакариоцитов и образование тромбоцитов. Что касается лейкоцитоза, то он также является признаком системного воспалительного процесса, в то время как сопровождающие его транзиторные цитопенические сдвиги, по всей вероятности, связаны с миграцией клеток в очаги местных воспалительных изменений, более выраженной, чем при ВОФ болезни.
У 15 (30,6%) больных с хроническим процессом без циркуляции иер-синий в организме в разные периоды болезни регистрировали непродолжительную эозинофилию в пределах 6-10%. У 1 пациентки более 2 лет наблюдали гиперэозинофильную лейкемоидную реакцию (эозинофилы крови повышались до 53-87%) при общем количестве лейкоцитов, соответственно: 21,8 и 33,7(-109/л). В последующем после проведенного обследования у нее был диагностирован ревматоидный артрит, синдром Черджа-Стросс.
У 20 (40,8%) больных наблюдали непродолжительное повышение количества моноцитов в крови (11-14%). У больных с последующим формированием аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний кишечника регистрировали волнообразный моноцитоз. У пациентов II группы среднее число моноцитов крови в разные периоды болезни в 2-3 раза были выше показателей больных с ЦТ и ВОФ иерсиниозной инфекции. Однако сам характер отклонений в клеточном составе крови при хроническом течении болезни без персистенции иерсиний примерно соответствовал таковому при заболевании с исходом в полное выздоровление.
У 14 (28,6%) больных I группы СОЭ повышалась до 22-56 мм/ч. Изменение СОЭ не являлось специфическим показателем для какого-либо периода болезни. Однако величина и продолжительность ускорения СОЭ служили показателями эффективности проводимой терапии и прогноза исхода заболевания. Случаев повышения общего билирубина и его фракций зарегистрировано не было. Гиперферментемия выявлялась гораздо реже (4,1%) у больных I группы.
У большинства больных с длительной циркуляцией иерсиний наблюдали длительное повышение уровня активности общей ЛДГ (от 475 до 1350 МЕ/л). Уровень ее ферментативной активности находился в прямой корреляционной зависимости от активности вторичных очагов иерсиниозной инфекции и системных аутоиммунных проявлений.
Для хронического процесса характерна диспротеинемия при нормальном, как правило, содержании общего белка. В первые 6 месяцев от начала болезни у большинства больных выявляли гипоальбуминемию с увеличением х-глобулиновых фракцией белка. В более поздние сроки количество а-глобулинов снижалось, а количество у-глобулинов проявляло тенденцию к нарастанию, что свидетельствовало о сохраняющемся воспалительном процессе и, возможно, выработке аутоантител.
Отличительной особенностью хронического процесса было повышение уровня С-реактивного белка и ревматоидного фактора, значительно чаще наблюдаемого при установленной персистенции иерсиний.
Анализ проведенного лечения показал, что длительно иерсиний сохранялись в организме преимущественно тех больных, которым антибактериальные препараты назначались крайне поздно - спустя 5 и более недель от начала острого процесса (57,1% случаев). 12 (24,5%) пациентам этиотропная терапия впервые была назначена спустя 6 месяцев от начала болезни. Большинству больных (67,3%) потребовалась комбинированная антибиотикотерапия, у 49% больных антибактериальные препараты сочетались с нестероидными противовоспалительными средствами. Крайне редко (6,1% случаев) клинические проявления хронического процесса удалось купировать применением только нестероидных противовоспалительных препаратов. Продолжительность терапии зависела от клинических проявлений и применяемых препаратов.
Длительное диспансерное наблюдение больных с хроническим воспалительным процессом иерсиниознои этиологии показало, что у этих больных крайне редко наступает клинико-лабораторное выздоровление (2%) (рисунок 19).
Различные варианты исходов у больных I и II группы встречаются с одинаковой частотой. Исключение составляют остаточные явления, регистрируемые в 2 раза чаще у больных II группы, соответственно: 22,2% и 9,1% случае. Наиболее часто в отдаленном периоде среди заболеваний с аутоиммунным компонентом диагностировались серонегативная спондилоартропатия, в т.ч. синдром Рейтера, аутоиммунный тиреоидит Хасимото и ревматоидный артрит.
![Клинико-лабораторные особенности течения фульминантной формы вирусных гепатитов B и D с учетом связывающей способности сывороточного альбумина [Электронный ресурс]](/i/i/4325/184065.png "Клинико-лабораторные особенности течения фульминантной формы вирусных гепатитов B и D с учетом связывающей способности сывороточного альбумина [Электронный ресурс] Кузнецов Павел Леонидович")
