Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современные представления о проблеме НСУ- инфекции (Обзор литературы) 21
1.1 Этиология и патогенез НСУ-инфекции 21
1.2 Естественное течение и клиника НСУ-инфекции 38
1.3 Диагностика НСУ-инфекции 45
1.4 Принципы терапии НСУ-инфекции 51
Глава 2 Общая характеристика больных. материалы и методы исследования 76
2.1 Общая характеристика больных 76
2.2 Материалы и методы исследования 77
Глава 3 Комплексная сравнительная клиниколабораторная и морфологическая характеристика ХГС на различных стадиях заболевания 89
3.1 Клинико-эпидемиологические исследования 90
3.2 Биохимические исследования 95
3.3 Вирусологические исследования 101
3.4 Иммунологические исследования 104
3.5 Ультразвуковые исследования органов брюшной полости с допплерографией 115
3.6 Эндоскопические исследования (фиброэзофагогастродуодено скопия) 119
3.7 Патоморфологические, морфометрические и иммуногистохимические исследования 120 CLASS Глава 4 Исследование взаимосвязи между выраженностью фиброза в печени и другими клиниколабораторными и морфологическими проявлениями ХГС 138 CLASS
4.1 Результаты корреляционного анализа между фиброзом в печени и другими клинико-лабораторными и морфологическими показателями ХГС 138
4.2 Возможности неинвазивной дифференциальной диагностики стадий ХГС на основании статистического анализа клинико-лабораторных данных 156
4.3 Значение сывороточных маркеров фиброза для диагностики ХГС 160
Глава 5 Оценка влияния основных показателей инфекционного процесса на темпы прогрессирования ХГС .. 166
5.1 Изучение факторов, влияющих на скорость образования фиброза в
печени, у пациентов с ХГС при установленной длительности инфицирования 170
5.2 Изучение факторов, влияющих на прогрессирование ХГС, по результатам динамического обследования больных, включая повторную биопсию печени 168
5.3 Построение статистической модели для определения медленно и быстро прогрессирующего характера течения ХГС 180
Глава 6 Исследование влияния современной этиотропной терапии на течение и прогноз ХГС 185
6.1 Эффективность и безопасность комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином при ХГС 185
6.2 Влияние комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином на темпы прогрессирования ХГС 202
Глава 7 Обоснование рациональной терапевтической тактики при хгс в военно-медицинских учреждениях 215
7.1 Принципы диагностики, наблюдения и терапии больных ХГС в военно-медицинских учреждениях в зависимости от стадии и темпов прогрессирования болезни, вопросы военно-врачебной экспертизы 215
7.2 Клинические примеры 223
Обсуждение результатов 248
Выводы 281
Практические рекомендации 285
Литература 288
- Естественное течение и клиника НСУ-инфекции
- Вирусологические исследования
- Возможности неинвазивной дифференциальной диагностики стадий ХГС на основании статистического анализа клинико-лабораторных данных
- Изучение факторов, влияющих на прогрессирование ХГС, по результатам динамического обследования больных, включая повторную биопсию печени
Введение к работе
Актуальность исследования. В настоящее время HCV-инфекция представляет собой одну из наиболее серьезных медико-социальньгх проблем в мире, что обусловлено широким повсеместным распространением и стабильно высоким уровнем заболеваемости, а также существенными экономическими затратами на диагностический и лечебный процессы [Ивашкин В.Т., 1998; Лобзин Ю.В. и со-авт., 1999; Онищенко Г.Г., 2002; Alberti A. et al., 1999; Friedman S.L., 2003]. ВГС является основной причиной развития большинства диффузных заболеваний печени, включая хронический гепатит, цирроз печени и первичную гепатокарцино-му. Подавляющее большинство трансплантаций печени проводится по поводу последствий ХГС [Виноградова Е.Н., 1997; Крель П.Е., 1998; Сторожаков Г.И., Никитин ИГ., 2003; Hadziyannis S J., 2000; Hooftmgle J.H., 2002].
Сегодня на Земном шаре инфицировано ВГС, по крайней мере, 170 млн. человек, что составляет около 3% населения. При этом распространенность заболевания варьирует в различных странах от 0,1 до 12% и более. В США насчитывается около 3,9 млн. инфицированных ВГС, в Европе этот показатель составляет порядка 2,5 млн. человек [Alter H.J., Seeff L.B., 2000; Afdhal N.H., Nunes D., 2004; Hu K.Q. et al., 2004]. В России число «носителей» HCV колебалось от 106,5 на 100 000 населения в 2000 г. до 104,8 на 100 000 населения в 2005 г. В целом, в России насчитывается около 2 млн. инфицированных ВГС. Поскольку HCV-инфекция имеет преимущественно скрытое течение, истинная заболеваемость, вероятно, значительно выше [Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., 2003].
Основными путями заражения ВГС признаны гемотрансфузии, внутривенное введение наркотиков, оперативные вмешательства, инвазивные процедуры и внутрибольничное инфицирование медицинских работников. Значимость естественных путей передачи возбудителя (вертикальный, половой) при HCV-инфекции существенно меньше [Балаян М.С., 1999; Антонова Т.В., 2002; Шляхтенко Л.И., 2003; Kumar R.M., 1998; Rooney G. et al., 1998; Armstrong G.L. et al., 2000; Minola E. et al., 2004; Shepard C.W. et al., 2005].
Естественное течение HCV-инфекции представляется в виде последовательности следующих клинических форм заболевания: острый гепатит, хронический гепатит, цирроз компенсированный, цирроз декомпенсированный, гепато-целлюлярная карцинома [Соринсон С.Н., 1998; Апросина З.Г., 2002; Alberti A. et al., 1999; Lam N.P., 1999; Marcellin P. et al., 2002]. В среднем, длительность заболевания составляет от 20 до 50 лет. Общий риск развития цирроза составляет от 20 до 60%, гепатоцеллюлярной карциномы - 2,5 — 9,7%. Летальность, обусловленная заболеванием печени в течение 20 лет с момента инфицирования, составляет около 24% [Игнатова Т.М., 2002; Poynard Т. et al., 1997; Schalm S.W. et al., 1997; SeeffL.B., 2002].
Темпы прогрессирования заболевания зависят от нескольких групп факторов. Из факторов, ассоциированных с особенностями возбудителя, наиболее изученными являются: генотип вируса, репликативная активность. На сегодня установлено, что собственно генотип вируса не оказывает существенного влияния на течение заболевания [Блохина HIL, Цурикова Н.Н., 2002; McHutchison J.G. et al.,
l.\
1998; Strader D.B. et al., 2004]. Также не подтвердилось влияние репликативной активности и квазивидов возбудителя на естественное течение заболевания [Ла-кина Е.И. и соавт., 2001; Negro F. et al., 1999; Rodriguez-Inigo E. et al., 1999, Saleem N. et al., 2004].
Наибольшее влияние на темпы прогрессирования ХГС оказывают факторы, связанные с организмом носителя — пол, возраст в момент инфицирования, генетические факторы, коинфицирование с HTV или HBV, а также ожирение, сахарный диабет, алкоголизм и наркомания [Жданов К.В., 2001; Раков А.Л. и соавт., 2002; Сологуб Т.В. и соавт., 2002; Хазанов А.И., 2002; Manns MP. et al., 2001; Bataller R. et al., 2003; Cholet F. et al., 2004; Fabris P. et al., 2004; Rizzetto M., 2004; Masarone M. et al., 2006].
"Золотым стандартом" диагностики ХГС является пункционная биопсия печени, позволяющая установить степень активности воспаления и выраженность фиброза, определяющего стадию заболевания. На основании этих данных можно судить о течении и прогнозе ХГС, а также необходимости проведения противовирусной терапии [Чирский B.C., 1997; Рахманова А.Г. и соавт., 1998; Яковлев А.А. и соавт., 2002; Непомнящих Г. И. и соавт., 2004; Bedossa P., Poynard Т., 1996; Saadeh S. et al., 2001; Ryder S.D. et al., 2004].
Сегодня широко изучаются возможности неинвазивной оценки и мониторинга фиброза в печени. Предложены различные индексы, основанные на соотношении ряда клинико-биохимических показателей: Fibrotest (Imbert-Bismut F., 2001), Forns index (Foms X., 2002), APRI (Wai CX, 2004) и ряд других, также разработан метод эластографии печени (FibroScan). Однако их диагностическая значимость при HCV-инфекции не однозначна и требует дальнейших исследований [Fortunato G. et al., 2001; Sandrin L. et al., 2003; Castera L. et al., 2005; Coco B. et al., 2006; Friedrich-Rust M. et al., 2006; Ledinghen de V. et al., 2006; Sebastiani G. et al., 2006].
Особое внимание ученые уделяют сывороточным маркерам фиброза, позволяющим оценить не только стадию ХГС, но и активность коллагенообразования в печени (фиброгенеза). В основу диагностических тестов включены методы выявления молекулярных соединений, участвующих в патофизиологии процесса образования внеклеточного матрикса или являющихся активаторами фиброгенеза. Наиболее изученными являются трасформирующий фактор роста р, коллаген IV типа, аминотерминальный пропептид ГД проколлаген, гиалуроновая кислота, матричные метало-протеиназы и их тканевые ингибиторы [Ющук Н.Д. и соавт., 2005; Wong V.S. et al., 1998; Yamada M. et al., 1998; Friedman S.L. et al., 2000; Shimizu I. et al., 2001; Poynard T. et al., 2002; Schuppan D. et al., 2003; Thabut D. et al., 2003; LeroyV.etal.,2004].
В то же время, многие аспекты HCV-инфекции остаются нерешенными, а некоторые требуют более глубокого изучения. Так, практически отсутствуют сведения о комплексной оценке течения HCV-инфекции на различных стадиях заболевания. Остаются дискутабельными вопросы о факторах, определяющих темпы прогрессирования фиброза и формирование цирроза печени. Недостаточно изучена диагностическая ценность неинвазивных показателей характера течения ХГС при невозможности проведения пункционной биопсии печени.
Современный стандарт противовирусной терапии ХГС, включающий в себя комбинацию пегилированного интерферона-а и рибавирина, позволяет достичь стабильной вирусологической ремиссии у 50-60% пациентов с 1 генотипом ВГС и у 70-80% — при 2 и 3 генотипах. На фоне лечения могут возникать различные нежелательные явления, требующие строгого мониторинга безопасности терапии [Блохина Н.П., Никитин И.Г., 2002; Manns М.Р. et al., 2001; Poynard Т. et al., 2002; Hadziyannis S.J. et al., 2004; Shiffinan MX., 2004; Zeuzum S. et al., 2006]. Вместе с тем, остаются дискутабельными вопросы своевременности назначения этиотроп-ного лечения, его длительности, терапевтической тактики в отношении пациентов с недостаточным ответом и ряд других. Требует дополнительных исследований и вопрос о характере влияния противовирусной терапии на естественное течение и прогноз ХГС.
HCV-инфекция представляет существенную проблему и для военно-медицинской службы. Сохраняется высокая частота выявления инфицирования ВГС у призывников. Предложенные схемы обследования лиц при первоначальной постановке на воинский учет и призыве на военную службу ещё не нашли широкого применения. В связи с этим, наблюдается тенденция роста заболеваемости среди военнослужащих, проходящих службу и по призыву, и по контракту [Огарков П.И., 1996; Лобзин Ю.В. и соавт., 1999; Воробец В.Г., 2002; Раков А.Л. и со-авт., 2002]. Данная ситуация диктует необходимость коррекции принципов диагностики, наблюдения и терапии больных ХГС в военно-медицинских учреждениях.
Цель исследования. На основании комплексного динамического клинико-лабораторного и морфологического обследования и результатов современной этиотропной терапии пациентов с различными стадиями хронического гепатита С оценить течение и прогноз заболевания, а также обосновать рациональную терапевтическую тактику в военно-медицинских учреждениях.
Задачи исследования.
Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных и морфологических показателей течения хронического гепатита С на различных стадиях заболевания.
Определить корреляционные взаимосвязи между выраженностью фиброза печени и другими клинико-лабораторными и морфологическими проявлениями хронического гепатита С.
Оценить влияние основных показателей инфекционного процесса на темпы развития хронического гепатита С по результатам первичного обследования и динамического наблюдения пациентов с повторными биопсиями печени.
Исследовать влияние этиотропной терапии пегилированным интер-фероном-а в сочетании с рибавирином на течение и прогноз хронического гепатита С.
Обосновать рациональную терапевтическую тактику при хроническом гепатите С в военно-медицинских учреждениях в зависимости от стадии и прогноза заболевания.
Научная новизна исследования. Впервые на основании комплексного клинико-лабораторного и морфологического обследования дана характеристика течения HCV-инфекции на различных стадиях заболевания. Показано, что ХГС характеризуется медленно прогрессирующим развитием и имеет две последовательные клинически различающиеся фазы, грань между которыми определяется переходом стадии тяжелого фиброза в стадию компенсированного цирроза печени. Первая фаза соответствует латентному инфекционному процессу, вторая — клинической манифестации. Развитие последней обусловлено значимым нарастанием активности некрозо-воспалительных и дистрофических изменений в печени, приводящих к усилению внутрипортального и внутридолькового фиброгенеза, формированию аутоиммунных процессов, холестаза и портальной гипертензии, нарушению синтетической функции печени на фоне снижения активной вирусной репликации в цитоплазме гепатоцитов.
Выявлено нарастание по мере развития ХГС имуноопосредованнного (аутоиммунного) компонента воспаления, который значимо определяет степень активности патологического процесса, преимущественно, в портальных трактах с формированием лимфоидных фолликулов.
Доказано, что усиление фиброза в печени достоверно взаимосвязано с возрастом пациента в момент инфицирования, его индексом массы тела, появлением клинической симптоматики, а также с содержанием в крови коллагена IV типа, гиалуроновой кислоты и матричной металлопротеиназы, наличием изменений со стороны желчного пузыря по результатам УЗИ, развитием портальной гипертензии, анемии, тромбоцитопении, увеличением СОЭ, гипербилирубинемией, гипо-альбуминемией, снижением вирусемии и репликации возбудителя в печеночных клетках, нарастанием некрозо-воспалительных, дистрофических и аутоиммунных процессов в печени, пролиферацией желчных проточков, васкуляризацией портальных трактов на фоне уменьшения количества гепатоцитов.
На основании первичного и повторного, включая биопсии печени, обследования пациентов на различных стадиях ХГС оценены количественно темпы про-грессирования заболевания (скорость развития фиброза), а также определена совокупность и значимость клинико-лабораторных показателей течения инфекционного процесса взаимосвязанных с прогрессией HCV-инфекции. Показано, что скорость развития фиброза значимо ассоциируется с мужским полом, уровнем сывороточной АлАТ, выраженностью перипортальных некрозов и портальной инфильтрации, наличием лимфоидных фолликулов в ткани печени и не связана с активностью репликации и генотипом вируса.
Проанализированы эффективность и безопасность, а также влияние современной этиотропной терапии на течение и прогноз ХГС. Установлено, что использование комбинированной противовирусной терапии пегилированным ин-терфероном-а с рибавирином у больных ХГС приводит к стабильной ремиссии в 68,3%. При этом вирусологический ответ значимо ассоциируется с молодым возрастом, непродолжительным периодом инфицирования, низким содержанием в крови ГГТП, глюкозы, глобулинов, тимоловой пробы, АФП, 2 и 3 генотипами возбудителя, невысокой вирусемией, отсутствием гипоальбуминемии и стеатоза
печени, а также меньшей степенью активности некрозо-воспалительных процессов и фиброза в печени и не зависит от уровня АлАТ.
Определено, что применение сочетанной терапии пегилированным интер-фероном-а с рибавирином у больных ХГС сопровождается достоверным снижением содержания в крови гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа, выраженности печеночного фиброза за счет внутридолькового компонента, активности воспаления в печени за счет уменьшения портальной инфильтрации, внутридоль-ковых некрозов и дистрофических изменений в гепатоцитах.
Впервые выявлено, что антифибротический эффект лечения регистрируется у 87,9% пациентов вследствие снижения скорости развития фиброза и возникает благодаря уменьшению количества внутридольковых некрозов и внутридолькового коллагенообразования. Он указывает на улучшение прогноза течения ХГС даже у больных с отсутствием вирусологического ответа на терапию. Антифибротический эффект выше у женщин молодого возраста с нормальной массой тела, непродолжительно инфицированных вторым и третьим генотипом возбудителя, и не зависит от исходных клинико-лабораторных показателей, включая уровень ви-ремии и активность АлАТ, а также основных гистологических признаков заболевания.
Практическая значимость. Установлено, что развитие клинической манифестации у больных с длительно протекающей латентной HCV-инфекцией указывает на угрозу формирования цирроза печени. При этом возраст в момент инфицирования старше 30 лет, мужской пол, избыточную массу тела, а также снижение уровня вирусемии на фоне повышенной активности АлАТ следует расценивать как неблагоприятные факторы в отношении прогрессирования фиброза печени у больных ХГС.
На основании многофакторного дискриминантного анализа разработаны высоко информативные и значимые математические модели, позволяющие дифференцировать стадии слабого и умеренного фиброза (Fl,2) от стадий тяжелого фиброза и цирроза (F3,4), а также медленно (СРФ<0,30 балла/год) и быстро (СРФ>Р30 балла/год) прогрессирующий характер течения ХГС. Это помогает определить течение, прогноз, а также рациональную терапевтическую тактику у каждого конкретного больного без выполнения пункционной биопсии печени.
Отмечено, что сывороточные маркеры фиброза (ММР, НК и COLL IV) коррелируют с возрастом больных и выраженностью фиброза (активностью фибро-генеза) в печени при ХГС, однако не позволяют достоверно различать все стадии заболевания между собой. В то же время они также могут достаточно эффективно использоваться в диагностике ХГС для разграничения слабого и умеренного фиброза от тяжелого фиброза и цирроза.
Установлено, что для прогнозирования достижения вирусологического ответа на терапию пегилированным интерфероном-а с рибавирином следует использовать следующие клинико-лабораторные и морфологические показатели: возраст пациентов, предполагаемая длительность инфицирования, активность II"111, тимоловая проба, содержание альбумина, глобулинов, глюкозы, АФП, генотип ВГС, уровень виремии, стеатоз печени, ИГА и индекс фиброза.
Разработан алгоритм по диагностике и тактике лечения пациентов с ХГС в военно-медицинских учреждениях с учетом течения и прогноза развития заболевания. Сформулированы основные требования для проведения противовирусной терапии у военнослужащих. Так, наличие активной вирусной репликации, повышенная активность АлАТ, отсутствие противопоказаний служат основанием для назначения больным ХГС комбинированной противовирусной терапии пегилиро-ванным интерфероном-а и рибавирином без проведения биопсии печени, в первую очередь, у лиц мужского пола старше 40 лет с повышенной массой тела. Пункционная биопсия печени должна выполняться РНК-позитивным больным ХГС при нормальной активности АлАТ. Наличие умеренного и выше фиброза независимо от значения ИГА, а также выявление слабого фиброза или его отсутствие при ИГА более 3 баллов являются показанием для начала этиотропного лечения. При этом отсутствие вирусологического ответа на комбинированную противовирусную терапию у больного ХГС на стадии тяжелого фиброза и цирроза печени требует продолжения лечения интерфероном-а для достижения антифибро-тического эффекта, который не зависит от уровня АлАТ, вирусемии, а также степени активности и стадии патологического процесса.
В связи с возможностью развития побочных эффектов, а также необходимостью проведения мониторинга эффективности и безопасности, военнослужащих с хроническим гепатитом С, получающих противовирусное лечение, следует переводить на условия службы, не связанные с тяжелой физической нагрузкой, повседневной операторской деятельностью и различного рода командировками на весь курс терапии и 24-недельный период наблюдения после лечения.
Определен объем динамического диспансерного наблюдения за военнослужащими с ХГС: осмотр и биохимическое исследование крови - 1 раз в 6 месяцев, УЗИ органов брюшной полости и анализ крови на РНК ВГС - 1 раз в 12 месяцев. При появлении жалоб и объективных признаков заболевания, повышенного уровня АлАТ и активной вирусной репликации военнослужащих следует направлять в военно-медицинские учреждения для углубленного обследования, лечения, а также военно-врачебной экспертизы.
Личное участие автора в получении результатов. Автором научно обоснована методология исследования течения и прогноза ХГС, проанализированы клинико-лабораторные и морфологические проявления заболевания на различных его этапах, разработаны математические модели для разграничения стадий ХГС, а также оценки характера развития HCV-инфекции, создан алгоритм по диагностике и тактике лечения пациентов с ХГС в военно-медицинских учреждениях.
Автор осуществлял планирование исследования, принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовывал проведение всех лабораторно-инструментальных и гистологических исследований, самостоятельно выполнял пункционные биопсии печени, ультразвуковые исследования органов брюшной полости, а также мониторинг эффективности и безопасности противовирусной терапии. Автором лично формировалась база данных, проводилась их статистическая обработка и обобщение полученных результатов.
Основные положения, выносимые на защиту.
Для хронического гепатита С характерно многолетнее бессимптомное течение, охватывающее стадии слабого, умеренного и большую часть тяжелого фиброза. Клиническая манифестация заболевания происходит при переходе стадии тяжелого фиброза в цирроз печени.
Прогрессирование хронического гепатита С определяется нарастанием фиброза в печени вследствие усиления иммуно-воспалительных и развития аутоиммунных процессов на фоне снижения активной вирусной репликации. Скорость развития фиброза, характеризующая темпы прогрессии HCV-инфекции, увеличивается от стадии к стадии заболевания и не связана с репликативной активностью и генотипом вируса гепатита С.
Разграничение всех стадий хронического гепатита С возможно только на основании результатов морфологического исследования. Клинико-биохимические показатели, включая сывороточные маркеры фиброгенеза, позволяют дифференцировать только слабый и умеренный фиброз от тяжелого фиброза и цирроза печени.
Комбинированная противовирусная терапия пегилированным интерферо-ном-а и рибавирином при хроническом гепатите С уменьшает скорость развития фиброза, что обусловливает актифибротический эффект и как следствие улучшение прогноза течения заболевания даже у пациентов с отсутствием вирусологического ответа на лечение.
Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней ВМедА им. СМ. Кирова, инфекционных центров и отделений госпиталей МО РФ. На основании полученных данных подготовлены методические рекомендации «Хронические гепатиты и циррозы печени у военнослужащих».
Апробация п публикация материалов исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 6, 7, 8,9,10 Российских конференциях «Гепато-логия сегодня» (Москва, 2001-2005); 5 научной конференции с международньві участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2001» (Санкт-Петербург, 2001); IV Российской научно-практической конференции «Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2001); Фалк-симпозиуме №125 «Прогресс в гастроэнтерологии и гепатологии» (г. Гановер, 2001); VII, VIII, IX, X Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2001-2004); Всероссийской научной конференции, посвященной 125-летию со дня рождения профессора Н.К. Розенберга и 105-летию основания кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, 2001); Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы гепатологии» (г. Киров, 2002); 4 Российском научном форуме с международньві участием «Санкт-Петербург - Гастро-2002» (Санкт-Петербург, 2002); Научной конференции «Проблемы инфекции в клинической медицине» и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002);
7 научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2003» (Санкт-Петербург, 2003); Научно-практической конференции «Вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция у подростков» (Санкт-Петербург, 2003); V Российской научно-практической конференции «Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2003); VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 220-летию со дня основания 1472 Военно-морского госпиталя имени академика НЖПирогова «Актуальные проблемы госпитальной медицины» (г. Севастополь, 2003); 5 Славяно-балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2003» (Санкт-Петербург, 2003); 11 международном конгрессе по инфекционным болезням (г. Канкун, 2004); Российской научно-практической конференции «Актуальные вирусные инфекции — теоретические и практические аспекты» (Санкт-Петербург, 2004); Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004); 6 Славяно-балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро-2004» (Санкт-Петербург, 2004); Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии-2005» (Санкт-Петербург, 2005); V съезде научного общества гастроэнтерологов России и ХХХП сессии ЦНИИ гастроэнтерологии (Москва, 2005); VI Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы клинической цатоморфологии» (Санкт-Петербург, 2005); Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных шфекций» (Санкт-Петербург, 2005); Международном молодежном медицинском конгрессе (Санкт-Петербург, 2005); VII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2005); 6 съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2006); Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Воешіо-медицинской академии им. С.М.Кирова (Санкт-Петербург, 2006); Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2006» (Санкт-Петербург, 2006); 12 Международном симпозиуме по вирусным гепатитам и заболеваниям печени (г. Париж, 2006); VII Российском съезде инфекционистов (г. Нижний Новгород, 2006).
По материалам исследования опубликовано 76 печатных работ, в том числе 1 монография, 20 статей, из которых 13 в реферируемых журналах.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 334 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 7 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 442 источника, в том числе 114 отечественных и 328 зарубежных. Текст сопровожден 4 клиническими примерами, содержит 94 таблицы, 5 формул, 8 машинограмм и 25 рисунков.
Естественное течение и клиника НСУ-инфекции
У больных ХГС большое значение морфологическим исследованиям уделяется в связи с тем, что не всегда клинико-лабораторные показатели отражают и характеризуют реальную картину патологического процесса в печени. С одной стороны, ряд исследователей ассоциируют различные некро- воспалительные изменения в печени с наличием РНК HCV [219, 284, 341]. С другой стороны, большая часть исследователей не находят зависимости между выраженностью активной вирусной репликации и степенью активности патологического процесса в печени [47, 306, 352, 366].
В настоящее время установлено, что при HCV-инфекции отсутствует корреляция между выраженностью морфологических изменений и цитолизом гепатоцитов (уровнем АЛТ). Более того, существует достаточно большая группа больных с нормальными показателями АлАТ, но в фазе активной вирусной репликации и с выраженными гистологическими изменениями [29, 36,219,244, 259,363,392].
Пункционная биопсия печени остается «золотым стандартом» диагностики ХГС. Она позволяет определить степень активности патологического процесса в печени, выраженность фиброза, исключить другие причины поражения печени, оценить эффективность противовирусной терапии.
При гистологическом исследовании гепатобиоптата степень активности воспаления и стадия патологического процесса могут определяться полуколичественно. При этом наиболее широко используется индекс гистологической активности (ИГА), предложенный Я.в. Кпос1е11 и соавторами (1981) и в дальнейшем модифицированный (без четвертой составляющей, характеризующей выраженность фиброза), а для диагностики стадии патологического процесса применяют градацию, предложенную У.Оезте1 и соавт. (1995). Соответственно этим классификациям, различают гепатит с минимальной активностью (ИГА 1-3 балла), со слабо выраженной активностью (ИГА 4-8 баллов), с умеренной активностью (ИГА 9-12 баллов) и с выраженной активностью (ИГА 13-18 баллов), а также степень фиброза (отсутствие, слабый, умеренный, тяжелый и цирроз) [173, 255].
Необходимо отметить, что в практической деятельности гистологические заключения патологоанатомов нередко различаются между собой по суммарной бальной оценке. В этой связи целому ряду ведущих специалистов-морфологов было предложено независимо друг от друга описать большое количество одних и тех же гепатобиоптатов, полученных от 363 больных ХГС, в соответствии с установленными классификационными требованиями. Впоследствии на основании этих заключений при использовании пошагового дискриминантного анализа и других статистических методов была разработана стандартизированная классификационная система МЕТАУЖ. Эта классификация во многом соответствует вышеуказанным данным. В частности, различают 4 степени активности патологического процесса (АО - отсутствие, А1 - минимальная, А2 - умеренная, АЗ - выраженная) и 5 стадий фиброза (ГО - отсутствие, П - слабый, Б2 - умеренный, ГЗ - тяжелый, Г4 - цирроз) [333,403].
Нарушение стандартной техники выполнения биопсии может привести к недооценке гистологической картины. Ряд исследований указывают, что при уменьшении длины биоптата от 3 до 1 см и при уменьшении его диаметра от 1,4 до 1,0 мм риск ложного заключения о степени гистологической активности увеличивается до 70%. Оптимальной признана длина биоптата 2,5 см. Также большое значение имеет квалификация патоморфолога, проводящего исследование биоптата [134, 146, 157,349].
Кроме того, не редко существуют противопоказания к проведению биопсии печени или нет возможностей для её выполнения. В связи с этим, в последние годы активно ведутся поиски новых неинвазивных методов оценки фиброза в печени, позволяющих разграничить стадии ХГС на основании комбинации различных биохимических параметров, специфических сывороточных маркеров фиброгенеза, а также измерения эластичности печени (ультразвуковая эластография - FibroScan) [111, 148, 196, 202, 266, 369, 377].
Так, для поиска наиболее достоверных маркеров F. Imbert-Bismut (2001) оценивал 11 лабораторных показателей и их изменения на разных стадиях фиброза. Наиболее информативными маркерами, включенными в Fibrotest, оказались альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТП и общий билирубин. В индекс Форнса (Foms index) входят возраст, ГГТП, тромбоциты и холестерин. С.Т. Wai (2004) предложил индекс APR1, включающий ACT и тромбоциты. Установлена корреляция между этими показателями и данными гистологического исследования фиброза в биоптате печени. Однако перечисленные модели не позволяют разграничить все стадии ХГС, и диагностически значимы только при тяжелом фиброзе и циррозе [146, 193,238, 265,349,377,417].
В основу диагностических тестов определения активности фиброгенеза в печени включены методы выявления молекулярных соединений, участвующих в патофизиологии процесса образования внеклеточного матрикса или являющихся активаторами фиброгенеза. Наиболее изученными являются трансформирующий фактор роста р, коллаген IV типа, аминотерминальный пропептид III проколлаген (РШР), гиалуроновая кислота (НК), матричные металлопротеиназы (ММР) и тканевые ингибиторы матричных металлопротеиназ (TIMP) [110, 201,339, 375].
Однако широкое применение сывороточных маркеров также имеет ряд ограничений. Во-первых, маркеры отражают не избыточное отложение протеинов внутриклеточного матрикса печени, а тканевой метаболизм в целом. Во-вторых, ни один из маркеров не обладает специфичностью к ткани печени и, в-третьих, дисфункция синусоидного эпителия или нарушение биллиарной экскреции может изменить клиренс маркеров фиброза. В связи с этим, определены основные требования к сывороточным маркерам фиброза: специфичность для печени независимо от этиологии заболевания; независимость от метаболических сдвигов, нарушения мочевыделения и экскреции желчи; легкость определения; отражение баланса между продукцией и деградацией ВКМ; высокая чувствительность для определения разных стадий фиброза; отражение эффективности антифибротической терапии [74, 110].
Гиалуроновая кислота (НК) известна как гиалуронан или гиалуронат, это гликозаминогликан, высокомолекулярный полисахарид, широко представленный в экстрацеллюлярной матрице. ГК продуцируется фибробластами и другими специализированными соединительнотканными клетками. В печени НК синтезируется звездчатыми клетками и участвует в фиброгенезе, играя структурную роль в межклеточных взаимодействиях. Увеличение уровня сывороточной НК при различных заболеваниях печени с развитием фиброза и цирроза характеризует индукцию звездчатыми клетками пролиферации и синтеза компонентов экстрацеллюлярной матрицы в ответ на воспаление.
По данным ряда исследователей, повышение НК коррелирует с гистологическими признаками повреждения печени, а также уровнем АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубином. Показано, что НК в большей степени отражает степень фиброза у НС\МША позитивных больных и коррелирует со степенью фиброза. Также отмечено снижение уровня НК по окончании противовирусной терапии [271, 411, 427, 429]. Однако противоположные результаты были получены в исследовании Т. Роупагс! (2002), где сывороточная НК показала минимальную корреляцию с фиброзом печени, но остается полезным неинвазивным маркером фиброгенеза [338]. Не найдено зависимости НК с гистологическими изменениями в печени и в исследовании, проведенном под руководством К. Patel (2003) [317].
Вирусологические исследования
Вероятность перехода из одного состояния в другое, или интенсивность перехода существенно варьирует по данным различных исследований [130, 175,187,310,380,426].
В дальнейшем модель Bennet-Wong была модифицирована КгаЬп и соавт. В предложенной ими модели асцит, кровотечения из ВРВП, печеночная энцефалопатия были объединены в одно состояние - "декомпенсированный цирроз", а состояние "ХГС с минимальной активностью" было заменено на "хроническая НСУ инфекция", характеризующее всех пациентов с НСУ вне зависимости от выраженности гистологических изменений (за исключением цирроза). Также было предложено проводить моделирование для отдельных возрастных групп с интервалом в 10 лет [257].
Как правило, при оценке затрат учитываются только прямые расходы на проведение этиотропной терапии, динамическое наблюдение и лечение отдельных состояний, гораздо реже учитываются прямые немедицинские затраты, которые могут составлять более 2/3 всех расходов. В зависимости от методики выбора источников результаты могут значительно варьировать. Так, оценка стоимости лечения на основании нормативных документов и статистических данных, как правило, менее достоверно отражает реальную картину, нежели подсчет расходов на фактически проводимую терапию с учетом рыночных цен на лекарства и медицинские услуги [269].
Из основных видов фармакоэкономического анализа для хронических заболеваний используется анализ "стоимость/польза", в котором стоимость лечения оценивается в денежном выражении, а клинические преимущества в виде дополнительных лет жизни, прожитых качественно (QALY - quality- adjusted life year) [82]. Однако результаты анализа с учетом QALY могут существенно отличаться от результатов анализа с учетом дополнительных лет жизни, но без учета качества. Так, в исследовании Buti и соавт. (2003) коэффициент эффективности затрат на терапию "ПИФН+рибавирин" по сравнению со стандартным ИФН и рибавирином составил 8478 евро на дополнительный год жизни и 3737 евро на 1 дополнительный QALY [144]. Однако, учитывая то, что качество жизни зависит от множества факторов, как правило, связанных с психоэмоциональными особенностями больных в меньшей степени нежели с состоянием физического здоровья, проблема объективности QALY остается дискутабельной [153, 385].
На сегодняшний день за рубежом проведено большое количество фармакоэкономических исследований по поводу противовирусной терапии ХГС. Большинство из них посвящены сравнительному анализу эффективности затрат на терапию ПИФН+рибавирин, ИФН +рибавирин, монотерапия ИФН и наблюдение. Установлено, что комбинированная терапия стандартным ИФН-а и рибавирином по сравнению с монотерапией более эффективна вне зависимости от генотипа [139, 144, 215, 364,426].
Сравнение результатов и затрат на комбинацию ПИФН и рибавирина по сравнению с терапией стандартным ИФН и рибавирином показало, что увеличение клинической эффективности данной терапии по сравнению со стандартной не всегда соответствует дополнительным затратам на её проведение. Некоторые авторы считают, что результаты большинства проведенных исследований противовирусной терапии преувеличивают ее реальную клиническую и экономическую эффективность, поскольку в них участвуют в большинстве своем пациенты с благоприятными перспективами лечения и низким риском развития терминальных стадий заболевания [254].
Уровень дополнительных затрат с использованием ПИФН и рибавирина по сравнению со стандартным ИФН и рибавирином составляет от 26 тыс. до 64 тыс. долларов при генотипе 1 и от 10 до 28 тыс. долларов при генотипе 2 или 3 [367]. Тем не менее, на сегодняшний день за рубежом комбинированная терапия ПИФН и рибавирином признана наиболее экономически эффективной [126, 144, 398,381].
Особое внимание в проведенных на сегодняшний день исследованиях ПВТ ХГС уделено факторам, влияющим на экономическую эффективность. Признано существенное влияние возраста, пола пациента, стоимости ПВТ, вирусологических предикторов высокой эффективности, генотипа вируса. Наибольшее внимание факторам, влияющим на экономическую эффективность, уделено в работе U. Siebert и соавт. (2003). Установлено, что наибольшее влияние на эффективность затрат оказывает возраст пациента. Следующим по значимости является стоимость комбинированной терапии. Также существенное влияние оказывает величина ежегодного дисконтирования. Клиническая эффективность лечения в меньшей мере определяет эффективность экономическую. Также не оказывает существенного влияния на изменения эффективности затрат пол пациентов и стоимость лечения осложнений [381]. По данным R. Grieve (2002), эффективность затрат в большей степени зависит от эффективности этиотропной терапии и темпов прогрессирования заболевания [213].
Не выработано единого мнения в отношении оптимальной с экономической точки зрения тактики ведения больных с ХГС. Так, необходимость лечения больных с минимально выраженным ХГС дискутабельна ввиду низкого риска развития цирроза в данной группе [272]. G.R. Foster и соавт. (1997) рекомендуют длительное наблюдение с периодическими биопсиями для своевременного выявления пациентов с прогрессированием заболевания и своевременным началом ПВТ. Такая тактика позволяет избежать неоправданных затрат на лечение пациентов с низким риском развития цирроза, однако, включает в себя дорогостоящие процедуры и возможные осложнения [195]. В исследовании A. Andriulli и соавт. (2004) показано, что с точки зрения фармакоэкономики более правильной стратегией ведения больных с HCV-инфекцией будет отказ от периодических биопсий и использование неинвазивных методов диагностики заболевания печени и выявление предикторов стабильного ответа [125].
J.B. Wong и соавт. (2003) установили, что длительное наблюдение с периодическими биопсиями позволяет отложить лечение у большинства пациентов с ХГС, особенно в течение первых 20 лет заболевания. Однако, по сравнению с немедленной противовирусной терапией, предлагаемая тактика приводит к увеличению частоты развития цирроза и уменьшению продолжительности жизни. В связи с низкой эффективностью лечения у больных с циррозом предпочтительнее начинать лечение на стадии умеренного гепатита. С экономических позиций выжидательная тактика может существенно увеличить затраты, поскольку со временем расходы на активное наблюдение и лечение осложнений уравниваются с расходами на противовирусную терапию. Дисконтирование уменьшает затраты на дальнейшее наблюдение, однако данная тактика всё же является менее экономически эффективной по сравнению с немедленной этиотропной терапией. При слабовыраженном ХГС немедленное начало лечения по сравнению с длительным наблюдением уменьшает риск развития цирроза, увеличивает продолжительность жизни и является экономически эффективным [426].
Таким образом, несмотря на наличие клинически эффективных схем терапии ХГС, не выработана единая позиция в отношении их применения с учетом экономических аспектов. В настоящее время ведутся поиски путей повышения эффективности затрат, в основном за счет увеличения клинической эффективности, снижения стоимости лечения и рационального отбора больных для проведения противовирусной терапии.
Как уже отмечалось выше, важной составляющей комплексного лечения ХГС является воздействие на реактивность организма больного. При этом особое значение должно уделяться активной неспецифической иммунотерапии [38, 90]. Основными ее направлениями являются применение рекомбинантных интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-12, гамма-интерферон, колониестимулирующий фактор), тиопоэтинов (глутоксим, моликсан), препаратов тимуса (тимозин альфа, тимоген), индукторов интерферонов (неовир, циклоферон, амиксин).
Возможности неинвазивной дифференциальной диагностики стадий ХГС на основании статистического анализа клинико-лабораторных данных
Таким образом, нарастание стадии ХГС сопровождалось усилением активности воспалительных и дистрофических процессов в печени в сочетании с активизацией компенсаторных процессов и фиброгенеза. Наиболее значимые изменения наблюдались на границе между стадиями тяжелого фиброза и цирроза, когда происходило формирование стойкой портальной гипертензии с последующими гемодинамическими нарушениями в печени. Прогрессирование патологического процесса в большей степени определялось иммуноопосредованным (портальным) компонентом, что подтверждалось увеличением удельного объема портальных трактов, удельного объема лимфоцитов с формированием лимфоидных фолликулов в перипортальной соединительной ткани, преимущественной экспрессией ЫБЗ белка в клетках воспалительного инфильтрата портальных трактов, снижением частоты выявления экспрессии ЫБЗ-белка в цитоплазме гепатоцитов по мере нарастания стадии НСУ- инфекции.
Подводя итог результатам всех исследований, представленных в этой главе, необходимо отметить следующее.
Для начальных стадий НСУ-инфекции (слабый (Р1) и умеренный (Р2) фиброз) характерно преимущественно латентное течение с незначительными жалобами на слабость и чувство тяжести в правом подреберье, увеличением печени у половины, а селезенки у пятой части больных, биохимическими признаками цитолиза, диспротеинемии и синдрома «перегрузки железом» у большинства пациентов, высоким уровнем виремии, преобладанием За генотипа вируса, активизацией Т- и В-звеньев иммунитета по клеточному составу, их функциональной активности при дисбалансе цитокиновой регуляции, частыми эндоскопическими изменениями со стороны гастродуоденального отдела ЖКТ, минимальной или слабо выраженной активностью патологического процесса в печени, преимущественной экспрессией ЫБЗ-белка в цитоплазме гепатоцитов и портальном инфильтрате, а также активацией внутрипортального фиброгенеза (по экспрессии а-БМА).
Прогрессирование заболевания и формирование тяжелого фиброза (РЗ) сопровождалось появлением кожного зуда (8,7%), увеличением частоты спленомегалии (24,3%), ускорением СОЭ, значимым повышением в крови глобулинов, тимоловой пробы при снижении альбумин/глобулинового коэффициента. Кроме того наблюдалось нарастание содержания в крови онкологических маркеров (АФП, РЭА, СА 19-9), повышение уровня Т- киллеров, ФНО-а, спонтанной продукции ИЛ-ф и ИЛ-8, а также индуцированной продукции ИЛ-2 при снижении Т-лимфоцитов, несущих рецепторы к ИЛ-2 (CD3+CD25+), увеличение титра ANA, появление сонографических признаков поражения билиарного тракта и портальной гипертензии, усиление активности патологического процесса в печени за счет всех составляющих ИГА, увеличение частоты встречаемости лимфоидных фолликулов, жировой дистрофии, полиморфизма и вакуолизации ядер гепатоцитов, липофусциноза, снижение удельного объема гепатоцитов и суммарного индекса экспрессии NS3-6enKa, нарастание внутрипортального и внутридолькового фиброгенеза (по экспрессии ct-SMA).
Стадия компенсированного цирроза печени (F4) характеризовалась клинической манифестацией, наиболее выраженными лабораторноинструментальными и морфологическими проявлениями, значимыми из которых являлись: более старший возраст (47,1+2,53 года), существенное нарастание жалоб (общей слабости, снижения аппетита, тяжести в правом подреберье, тошноты, кожного зуда), объективных симптомов (болезненности края печени при пальпации, гепатоспленомегалии, желтухи, телеангиоэктазий), появление признаков геморрагического синдрома (20,0%), гиперспленизма, увеличение палочкоядерного нейтрофилеза, ускорение СОЭ, значимое нарастание показателей цитолиза, холестаза, диспротеинемии, синдрома «перегрузки железом», гипергликемии, активности ферментов поджелудочной железы, онкологических маркеров (АФП, РЭА, СА 19-9), снижение активности вирусной репликации, преобладание lb генотипа вируса, повышение содержания в крови цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-киллеров, 13- лимфоцитов, ЦИК, IgM и G, аутоиммунных маркеров (ANA, SMA, РФ), усиление цитокинового дисбаланса, нарастание сопутствующих поражений поджелудочной железы, желудка и 12-перстной кишки, расширение вен портальной системы со снижением внутрипеченочной гемодинамики, появление расширенных вен пищевода, усиление активности воспалительных и дистрофических процессов в печени в сочетании с активизацией компенсаторных процессов и фиброгенеза, увеличение удельного объема портальных трактов при значимом снижении удельного объема гепатоцитов, нарастанием удельного объема лимфоцитов, сосудов и желчных протоков в перипортальной соединительной ткани, преимущественной экспрессией N83- белка в клетках воспалительного инфильтрата портальных трактов, снижением частоты выявления экспрессии №3-белка в цитоплазме гепатоцитов.
Представленные результаты свидетельствуют о том, что закономерность прогрессирования ХГС может определяться не только морфологическими эквивалентами развития фиброза, но и характерным сочетанием клиниколабораторных, инструментальных и других морфологических признаков заболевания. В этой связи следует отметить, что хроническая НСУ-инфекция, несмотря на медленно прогрессирующее течение, имеет две последовательные клинически различающиеся фазы, граница между которыми находится при переходе стадии тяжелого фиброза в стадию компенсированного цирроза печени. Первая фаза соответствует латентному инфекционному процессу, вторая - клинической манифестации. Развитие последней обусловлено значимым нарастанием активности некрозо-воспалительных и дистрофических изменений в печени, приводящих к усилению внутрипортального и внутридолькового фиброгенеза, формированию аутоиммунных процессов, холестаза и портальной гипертензии, нарушению синтетической функции печени на фоне снижения активной вирусной репликации в цитоплазме гепатоцитов.
В предыдущей главе были подробно рассмотрены результаты комплексного сравнительного клинико-лабораторного и морфологического обследования больных ХГС на различных стадиях заболевания. Установлен ряд значимых изменений, сопровождающих прогрессирование НСУ-инфекции. В этой связи, представилось интересным, во-первых, определить корреляционные взаимосвязи между выраженностью фиброза, определяющей стадию заболевания, и другими клинико-лабораторными и морфологическими проявлениями ХГС. Во-вторых, провести многофакторный дискриминантный анализ для построения на основе самых информативных показателей диагностической модели определения фиброза (стадии заболевания). И, в- третьих, оценить значение сывороточных маркеров фиброза для диагностики ХГС. Что наиболее актуально в тех случаях, когда проведение пункционной биопсии печени не представляется возможным.
Результаты корреляционного анализа между фиброзом в печени и другими клиниколабораторными и морфологическими показателями ХГС При корреляционном анализе между основными клиническими данными и стадией заболевания установлено наличие прямой высоко достоверной связи возраста пациента (р=0,53; р0=0,000), предполагаемой длительности инфицирования (р=0,48; ро=0,000), возраста в момент инфицирования (г=0,38; р=0,000) и индекса массы тела (ИМТ) (р=0,29; ро=0,000) с выраженностью фиброза в печени (табл. 31).
Изучение факторов, влияющих на прогрессирование ХГС, по результатам динамического обследования больных, включая повторную биопсию печени
По данным эпидемиологического анамнеза (множественные гемотрансфузии), предполагаемая длительность инфицирования у данного пациента составила 18 лет. Возраст в момент инфицирования - 2 года. С учетом данных гистологического исследования (Р1) можно было предположить не прогрессирующий характер течения ХГС, однако окончательное суждение возможно только при повторной биопсии печени в динамике инфекционного процесса.
От противовирусной терапии решено воздержаться. Пациенту было рекомендовано динамическое наблюдение врача-инфекциониста, прием растительных гепатопротекторов и урсодеоксихолевой кислоты курсами в течение 1 месяца 2 раза в год (весна, осень), лечение сопутствующей патологии у гастроэнтеролога. Кроме того, для оценки темпов прогрессирования заболевания назначено повторное комплексное обследование через 5 лет.
Повторное углубленное обследование проведено в апреле 2006 г. (интервал между обследованиями - 5 лет и 4 месяца).
При поступлении жалоб не предъявлял, чувствовал себя хорошо. За период наблюдения за медицинской помощью не обращался. При осмотре сознание ясное, кожа и видимые слизистые физиологической окраски, чистые, желтухи нет. Телосложение нормостеническое, питание достаточное, ИМТ=23,8. Периферические лимфатические узлы не пальпировались. Щитовидная железа внешне не изменена, перешеек не пальпировался. Пульс - 70 ударов в минуту, удовлетворительных характеристик. Тоны сердца ясные, звучные, шумов нет. АД - 115/80 мм. рт. ст. Дыхание везикулярное, хрипы не выслушивались. Язык влажный, обложен у корня белесым налетом. Живот не вздут, при пальпации мягкий и безболезненный во всех отделах. Печень не выступала из-под реберной дуги, перкуторные её размеры по Курлову 12/8/6 см. Селезенка палыгаторно и перкуторно не определялась. Физиологические отправления не нарушены.
Общеклиническое исследование крови: гемоглобин - 134 г/л, эритроциты - 4,4Х1012/Л, тромбоциты - 256x10%, лейкоциты - 4,6x10%, сегментоядерные нейтрофилы - 69%, палочкоядерные нейтрофилы - 0%, эозинофилы - 1%, базофилы - 0%, лимфоциты - 25%, моноциты - 5%, СОЭ - 2 мм/ч. Биохимический анализ крови: общий билирубин - 15,7 мкмоль/л, АлАТ - 60,0 ед./л, АсАТ - 29,5 ед./л, ЩФ - 47,4 ед./л, ГГТП - 15,2 ед./л, холестерин - 3,8 ммоль/л, глюкоза - 5,4 ммоль/л, ПТИ - 110%, тимоловая проба - 0,6 ед., амилаза - 72,0 ед./л, трипсин - 0,08 ммоль/ч.л, ингибитор трипсина - 25,1 ммоль/ч.л, креатинин - 78,7 ммоль/л, мочевина - 2,7 ммоль/л, общий белок 74,6 г/л, альбумин - 48,3 г/л, глобулины - 25 г/л, альбумин/глобулиновый коэффициент - 1,9, сывороточное железо - 17,1 ммоль/л, АФП - 1,83 нг/мл. Белковые фракции крови: альбумин - 47,1%, al-глобулины - 3,7%, а2- глобулины - 15,9%, р-глобулины - 14,1%, у-глобулины - 19,2%. Вирусологические исследования: HBsAg, анти-НВс, анти-HAV IgM - негатив, анти-HCV (core, ns) - позитив, РНК ВГС в ПЦР - позитив, виремия - 385000 МЕ/мл. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости с допплерографией: печень не увеличена (правая доля - 14,1x11,7 см, левая доля - 6,8Х5,0 см), изоэхогенной однородной структуры. Сосудистая сеть сохранена. Портальная вена - 1,0 см. Холедох - 0,3 см. Желчный пузырь грушевидной формы, размерами 7,2x2,4 см, без конкрементов, стенки не утолщены и не уплотнены. Поджелудочная железа без сегментарных увеличений (3,6x1,4x2,0 см), эхогенность равная печени, Вирсунгов проток не визуализируется. Селезенка размерами 10,9x4,5 см (селезеночный индекс - 24,5), структура однородная. Селезеночная вена - 0,5 см (в воротах селезенки). Линейная скорость кровотока в воротной вене - 21,7 см/сек, в селезеночной вене - 19,1 см/сек. Объемная скорость кровотока в воротной вене - 789,2 мл/мин, в селезеночной вене - 517,3 мл/мин. Заключение: минимальная спленомегалия без нарушения портального кровотока.
Пункционная биопсия печени: балочное и дольковое строение печени сохранено. Портальные тракты несколько расширены за счет разрастания перипортальной соединительной ткани. В перипортальной соединительной ткани слабая лимфоидная инфильтрация (1 балл). Внутренняя пограничная пластинка частично разрушена (1 балл). Определяются внутридольковые лимфоидные инфильтраты, некрозы гепатоцитов (1 балл). Вакуолизация ядер гепатоцитов. Заключение: хронический гепатит с минимальной активностью патологического процесса (ИГА=3 балла) и слабым фиброзом (Р1).
Таким образом, в результате повторного комплексного обследования выставлен окончательный диагноз: Хронический вирусный гепатит С (анти- НСУ+, РНК ВГС+, 1Ь генотип, виремия - 385000 МЕ/мл) с минимальной активностью (ИГА=3 балла) и слабым фиброзом.
При сравнении результатов первичного и повторного обследований отмечалось незначительное снижение активности АлАТ, уровня виремии и ИГА, сохранялась минимальная спленомегалия по данным УЗИ.
Выраженность фиброза, а значит и стадия ХГС не изменились. Данная ситуация свидетельствует о благоприятном не прогрессирующем характере течения заболевания у данного пациента (СРФ=0 баллов/год). С учетом полученных результатов, противовирусная терапия этому больному не показана. Принято решение продолжить динамическое наблюдение и прием патогенетических препаратов.
Клинический пример 3. Больная Я., 42 лет, поступила в клинику инфекционных болезней ВМедА в ноябре 2003 г. для углубленного обследования в связи с обнаружением в крови повышенной активности АлАТ до 3 норм, а также анти-НСУ и РНК ВГС в ходе обследования в поликлинике по поводу плохого общего самочувствия.
При поступлении предъявляла жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, чувство тяжести в правом подреберье. Эти жалобы появились в течение последних 5-6 месяцев с общей тенденцией к усилению в последнее время. В связи с этим обратилась в поликлинику по месту жительства. В ходе обследования выявлено повышение активности АлАТ и маркеры HCV- инфекции. Ранее перенесенный вирусный гепатит и другие заболевания печени отрицала. На учете по поводу хронических заболеваний не состояла. Прием наркотиков отрицала, алкоголем не злоупотребляла, не курила.
При тщательном сборе эпидемиологического анамнеза удалось выяснить, что 10 лет назад после автомобильной аварии находилась на лечении в хирургическом стационаре, где проводилось переливание крови. Через 3 месяца после выписки наблюдался краткосрочный эпизод ухудшения общего самочувствия, пожелтение склер и потемнение мочи. Данная ситуация была воспринята врачами как токсическое поражение печени на фоне длительной антибактериальной терапии, исследования крови на маркеры вирусных гепатитов не проводились, назначались гепатопротективные средства. Через неделю клинические проявления поражения печени исчезли. В дальнейшем на учете не состояла, не обследовалась.
При осмотре сознание ясное, признаков энцефалопатии нет. На коже груди единичные красные элементы в виде «капель кровяной росы», желтухи нет. Отмечалась краевая субиктеричность склер. Телосложение нормостеническое, питание повышенное, ИМТ=28,7. Периферические лимфатические узлы не пальпировались. Щитовидная железа внешне не изменена, перешеек не пальпировался. Пульс - 60 ударов в минуту, удовлетворительных характеристик. Тоны сердца ясные, звучные, шумов нет. АД - 125/80 мм. рт. ст. Дыхание везикулярное, хрипы не выслушивались. Язык влажный, обложен у корня белесым налетом. Живот не вздут, при пальпации мягкий и безболезненный во всех отделах. Печень выступала из-под реберной дуги на 2 см, перкуторные её размеры по Курлову 14/10/7 см. Селезенка пальпаторно не определялась, перкуторно с VII ребра. Физиологические отправления не нарушены.
Похожие диссертации на Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях
