Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние проблемы иксодового клещевого боррелиоза
1.1. Клинико-иммунологические проявления иксодового клещевого боррелиоза 10
1.2. Этиотропная терапия иксодового клещевого боррелиоза 18
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1. Характеристика клинического материала .31
2.2. Методы исследования 36
ГЛАВА 3. Анализ характера течения и исходов острого иксодового клещевого боррелиоза в условия различной антибактериальной терапии
3.1. Клинико-лабораторная характеристика больных острым иксодовым клещевым боррелиозом . 40
3.2. Антибактериальная терапия и её влияние на клиническое течение острого иксодового клещевого боррелиоза .61
3.3. Результаты антибактериальной терапии у больных острым иксодовым клещевым боррелиозом в катамнезе 73
ГЛАВА 4. Анализ характера течения и исходов хронического иксодового клещевого боррелиоза в условия различной антибактериальной терапии
4.1. Клинико-лабораторная характеристика больных хроническим иксодовым клещевым боррелиозом 93
4.2. Антибактериальная терапия и её влияние на клиническое течение хронического иксодового клещевого боррелиоза 99
4.3. Результаты антибактериальной терапии у больных хроническим иксодовым клещевым боррелиозом в катамнезе 104
Обсуждение результатов исследования 118
Выводы 129
Практические рекомендации 130
Литература 133
- Этиотропная терапия иксодового клещевого боррелиоза
- Клинико-лабораторная характеристика больных острым иксодовым клещевым боррелиозом
- Результаты антибактериальной терапии у больных острым иксодовым клещевым боррелиозом в катамнезе
- Антибактериальная терапия и её влияние на клиническое течение хронического иксодового клещевого боррелиоза
Введение к работе
Наблюдения последних лет показывают, что иксодовый клещевой боррелиоз является одной из самых распространенных природно-очаговых трансмиссивных инфекций. Ежегодно в России возникает от 4 до 11 тысяч новых случаев заболевания [41].
В настоящее время ИКБ выявлен на 61 административной территории России. Томская область и город Томск являются одними из самых активных очагов данной инфекции. Официальная регистрация рассматриваемой патологии в нашей области начала осуществляться с 1988 года. В течение последних лет количество заболевших ИКБ увеличивается из года в год. Так, в 1988 году было 38, в 1997 - 699, а в 2001 - 764 больных. Показатели заболеваемости составили соответственно - 3,8; 73,31; 81,03 случаев на 100 тыс. населения, что превышает в 10-12 раз показатели по Российской Федерации [38].
Население Томской области находится в условиях воздействия комплекса факторов, включающих климатические и социально-бытовые условия, которые вызывают перенапряжение и срыв адаптационных возможностей организма. В сочетании с активностью природных очагов (колебание численности клещей, их вирусофорности, длительности эпидсезона, численности мелких грызунов) вышеперечисленные факторы могут способствовать развитию ИКБ. Учет всех названных обстоятельств позволяет вывести данную проблему в разряд наиболее значимых в медицинском и социальном отношении в Томском регионе.
ИКБ — типичный спирохетоз, для которого характерна способность возбудителя к длительной персистенции в организме. Это ведет к формированию хронического процесса, протекающего циклически с системным поражением органов [70]. Течение заболевания и его исход в каждом конкретном случае определяется биологическими свойствами
возбудителя, исходным уровнем резистентности и реактивности организма человека [63].
Клинические проявления ИКБ исследованы многими авторами, но полученные на разных территориях данные разноречивы. Это свидетельствует о необходимости изучения особенностей данной природно-очаговой инфекции в каждом регионе.
До настоящего времени методы лечения рассматриваемого заболевания являются дискуссионными. В частности, не вполне решенными остаются вопросы этиотропной терапии. Использующиеся в настоящее время антибактериальные препараты не удовлетворяют практических врачей ввиду возможности возникновения рецидивов после проведенного курса лечения и перехода заболевания в хронические формы с манифестным или латентным течением.
Клинический опыт показывает, что полное излечение при остром течении ИКБ в Северо - Западном регионе России и Среднем Урале, по данным ряда авторов, колеблется от 65,4% до 71,7 % [31,53,82]. Лечение хронических форм ИКБ представляет еще большую проблему. По данным Барсковой В.Г. эффективность лечения составляет 48,7%, Лесняк О.М. -43,2%, а сохранение и прогрессирование заболевания при общепринятых схемах этиотропной терапии наблюдается у 31% и 25% больных соответственно [63].
Все это обусловливает необходимость дальнейшего изучения особенностей клинических проявлений острого и хронического ИКБ в Западно-Сибирском регионе России, исходы данного заболевания и их зависимость от выбранного метода этиотропной терапии.
7 Цель исследования
На основании катамнеза острого и хронического ИКБ оценить характер течения и исходы заболевания в условиях различной антибактериальной терапии. Задачи исследования
Определить региональную специфику клинических проявлений острого и хронического ИКБ.
Дать сравнительную оценку характера течения и исходов острого ИКБ в условиях различной этиотропной терапии.
Провести сравнительный анализ характера течения и исходов хронического ИКБ при использовании различных антибактериальных препаратов.
Определить оптимальные сроки диспансерного наблюдения за больными, перенесшими ИКБ и информативные методы их обследования.
Научная новизна
Впервые изучены региональные особенности клинических проявлений ИКБ в Томской области : при остром ИКБ установлено преобладание безэритемных форм заболевания (70,3%) с ранним развитием органной патологии - поражением периферической нервной системы, опорно-двигательного аппарата, сердца и печени. При хроническом ИКБ наблюдается как изолированное поражение нервной системы и суставов, так и их сочетание. Исследован катамнез острого и хронического ИКБ в условиях различной антибактериальной терапии: наблюдение в течение 1 года зарегистрировало выздоровление у 69,2% больных острым и у 37,1% -хроническим ИКБ. Установлено, что оптимальным сроком диспансерного наблюдения реконвалесцентов, для определения исхода заболевания, является 1 год.
8 Практическая значимость исследования
Практическая ценность работы заключается в улучшении диагностики острого и хронического ИКБ с учетом выявленных региональных особенностей заболевания. В результате проведенного исследования получены данные по клиническому течению и исходам острого и хронического ИКБ в условиях различной этиотропной терапии. Доказана рациональность сочетанного применения антибактериальных препаратов. Изучены проявления ИКБ в катамнезе и определены оптимальные сроки диспансерного наблюдения реконвалесцентов. Результаты работы могут быть использованы для инструктивных писем по лечению ИКБ для врачей-инфекционистов, оптимизации учебного процесса (чтении лекций и проведение практических занятий по теме «Диагностика и лечение нейроинфекций»). Апробация работы
Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на ежегодных городских научно-практических конференциях и заседаниях Общества инфекционистов, иммунологов и эпидемиологов (Томск, 2001-2002); научно-практических конференциях «Патологическая боль» (Новосибирск, 1999), «Инфекционные болезни на рубеже XXI века» (Москва, 2000), III конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Анталия, 2000), I Международной юбилейной конференции, посвященной 110-летию со дня открытия проф. К.Н.Виноградовым сибирской двуустки у человека (Томск, 2001), заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии СибГМУ (Томск, 2003), совместном заседании сотрудников кафедры инфекционных болезней НГМА, детских инфекционных болезней, членов диссертационного совета Новосибирской ГМА и врачей МИКБ №1 г. Новосибирска (Новосибирск, 2004). Реализация работы
По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ.
9 Основные положения, выносимые на защиту:
1. В Томской области при остром ИКБ характерно преобладание
безэритемных форм с ранним (до 2-х недель) развитием органной патологии.
Наблюдается высокая частота поражения периферической нервной системы,
опорно-двигательного аппарата и меньшая - сердца и печени. Хронический
ИКБ характеризуется как изолированными поражениями нервной системы и
суставов, так и их сочетанием.
У пациентов с острым ИКБ, получавших антибактериальные препараты, в катамнезе зарегистрирована более высокая частота выздоровления (81,2%) при последовательном назначении цефабола по 1 г 2 раза в день внутримышечно в течение 7 дней и доксициклина по 0,1 г 2 раза в день в течение 7 дней внутрь и низкая клиническая эффективность терапии цефазолином.
Сравнительное катамнестическое наблюдение за больными хроническим ИКБ, после проведенной этиотропной терапии, зарегистрировало низкую частоту выздоровления (37,1%), что требует разработки новых подходов к лечению подобных больных.
4. У 1/3 больных острым и 2/3 - хроническим ИКБ при наличии
положительного клинического эффекта после окончания курса
антибактериальной терапии позже наблюдается феномен активации
инфекционного процесса (в среднем - через 6 месяцев), что обусловливает
целесообразность диспансерного наблюдения в течение 1 года с
индивидуальными планами обследования и лечения реконвалесцентов.
Этиотропная терапия иксодового клещевого боррелиоза
Возбудители ИКБ обладают чувствительностью к широкому спектру антибактериальных препаратов, но до настоящего времени среди специалистов, изучающих проблему ИКБ, окончательно не определены принципы этиотропной терапии. Трудности лечения обусловлены особенностями боррелиозной инфекции, макроорганизма, а также фармакокинетикой антибиотиков. Существующая видовая гетерогенность боррелий лежит в основе их различной чувствительности к антибактериальным препаратам [153,196]. Внутриклеточная локализация боррелий значительно затрудняет прямое действие антибиотика. Локализация возбудителя в тканях с минимальной васкуляризациеи не позволяет достичь в них достаточных концентраций препарата, несмотря на его высокое содержание в крови. Большое значение имеет разная степень тканевой проницаемости для антибиотиков, а также их способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Это обусловливает относительно низкие и даже недостаточные концентрации препаратов в различных органах и тканях.
Применение этиотропного лечения в раннем периоде болезни при мигрирующей эритеме способствует более быстрому ее завершению и предупреждает развитие поздних проявлений [21]. По данным Nadelman R.B., Wormser G.P., в случае отсутствия лечения у 15% инфицированных наступает поражение нервной системы, чаще в виде неврита лицевого нерва, у 8% - сердца, в виде миокардита с нарушениями проводимости и 60% -моно- или олигоартрит [182]. В то же время возможно и самоизлечение на любой стадии заболевания.
При изучении чувствительности боррелий к различным антибиотикам in vitro были установлены относительно высокие МПК для пенициллина, тетрациклина, доксициклина и более низкие - для макролидов и цефалоспоринов [63].
Johnson R.C., Kodner С, Russell М. при определении МБК для четырех антибиотиков установили, что боррелий наиболее восприимчивы к цефтриаксону (МБК, 0.04 мкг/мл) и эритромицину (МБК, 0.05 мкг/мл), тогда как тетрациклин (МБК, 0.8 мкг/мл) и пенициллин G (МБК, 6.4 мкг/мл) менее эффективны. При оценке 50% лечебной дозы (CD50s) на сирийских хомячках установлено, что цефтриаксон и тетрациклин показали более высокую эффективность (CD50s 24.0 и 28.7 мг/кг соответственно), чем эритромицин (CD50s 235.3 мг/кг) и пенициллин G (CD50s 197.5 мг/кг) [157]. Аналогичные результаты описаны в работах Mursic V.P., Wilske В., Schierz G. et al. (1987): МПК для цефалоспоринов третьего поколения - цефтриаксона (0,06 мкг/мл) и цефотаксима (0,12 мкг/мл) были гораздо ниже, чем для пенициллина G (4 мкг/мл), ципрофлоксацина (2 мкг/мл) и амоксициллина (0,50 мкг/мл) [181].
При исследовании in vitro различных препаратов из группы цефалоспоринов Agger W.A., Callister S.M., Jobe D.A. выявили широкий диапазон МПК: 23 мкг/мл (цефалексин), 45 мкг/мл (цефадроксил), 91 мкг/мл (цефаклор), 0.13 мкг/мл (цефуроксим), 0.8 мкг/мл (цефиксим) и 0.02 мкг/мл (цефтриаксон) [98].
Lakos A., Nagy G. установили в лабораторных исследованиях по эффективности комбинаций пефлоксацин - доксициклин и пефлоксацин -цефтриаксон отсутствие синергетического и добавочного эффектов. Кроме того, пефлоксацин в концентрации меньше 4 мг/л активизировал распространение и метаболизм боррелий, показывая явный антагонистический эффект против доксициклина и цефтриаксона [166].
Gasser R., Wendelin I., Reisinger E. et al. в исследованиях in vitro установили высокую эффективность рокситромицина (МПК-0,031мг/л) и отсутствие эффективности ко-тримоксазола, хотя сочетание этих двух препаратов значительно уменьшало рост боррелий [145]. Однако эти данные не всегда коррелировали с клиническими результатами [152].
Для терапии ИКБ наиболее часто используют препараты тетрациклинового ряда, пенициллины, цефалоспорины и макролиды. Курс лечения зависит от длительности заболевания. На первой стадии ИКБ целесообразно применение антибиотиков в течение 14 дней. В более позднем периоде, при наличии признаков диссеминации процесса, продолжительность курса лечения - до 21-30 дней. При хроническом боррелиозе выздоровление наступает медленно, и, в ряде случаев, требуются более длительные (до 45 дней), а иногда и повторные курсы антибактериальной терапии [62]. В литературе вопрос о дозах антибактериальных препаратов и длительности лечения продолжает обсуждаться [179,184]. Высказывается мнение о достаточной эффективности коротких курсов антибиотикотерапии, а также мнение о длительном (до 3-4 месяцев) лечении, особенно в позднем периоде Лайм-боррелиоза [114,190,220].
Для лечения больных ИКБ, по аналогии с сифилисом, учитывая спирохетозную этиологию заболевания, были использованы препараты пенициллинового ряда (пенициллин G).
К.С.Иванов с соавторами рекомендовали применять пенициллин для лечения клещевого боррелиоза при выявлении неврологических, кардиальных и суставных поражений. Авторами уточнены разовые дозы препарата, кратность его введения и продолжительность курса лечения. Пенициллин использовался по 500 тыс. ЕД. 8 раз в сутки внутримышечно, с интервалом между введениями 3 часа. Многократным введением пенициллина поддерживалась постоянная бактерицидная концентрация его в крови и пораженных тканях. Больным с клиническими признаками менингита (менингоэнцефалита) разовая доза увеличивалась до 2-3 млн. ЕД. с целью создания достаточной концентрации антибиотика в спинномозговой жидкости и оболочках мозга и снижалась до 500 тыс. ЕД. после нормализации состава ликвора. Курс лечения - 14 суток. Рецидивов, поздних осложнений, хронического течения не зарегистрировано [34].
При хроническом течении ИКБ разовая доза пенициллина составляла 500тыс.-1млн. ЕД. при кратности введения 8 раз в сутки. Продолжительность курса обычно 14-21 день. Повышение разовых доз препарата, увеличение кратности введения, использование феномена пиковых концентраций препарата при внутривенном введении больших доз несколько нивелируют отрицательный результат: процент хронизации инфекции после лечения снижается, но все же остается высоким [63].
По данным Н.Н.Воробьевой, хронизация заболевания у пациентов (185 чел.), получивших лечение в раннем периоде ИКБ пенициллином по 500 тыс. ЕД. внутримышечно 4 раза в день в течение 10 дней, наблюдалась в 10,6% случаев. Отмечалось отсутствие терапевтического эффекта при применении пенициллина у 6 больных после первых 4 дней лечения, что привело к необходимости замены его на тетрациклин, который оказал положительный результат [24].
Breier F. et al. проводили терапию ИКБ острого течения феноксиметилпенициллином 30 пациентов, однако, у 9 человек лечение было прекращено из-за побочного действия препарата, остальные лечились 21 день. Наблюдение за реконвалесцентами в течение года после полного курса лечения не зарегистрировало признаков заболевания [116].
Клинико-лабораторная характеристика больных острым иксодовым клещевым боррелиозом
Все больные после стационарного лечения были взяты на диспансерный учет в поликлиниках по месту жительства. На каждого пациента заполняли индивидуальную карту наблюдений с их дальнейшей статистической обработкой. В карту вносили все сведения о больном, детальный эпидемиологический анамнез заболевания, клинические симптомы с последующим изучением соматического и неврологического статусов, протокол лечения и полученные данные лабораторных исследований.
Повторные врачебные осмотры проводили по следующей схеме; первый осмотр осуществлялся через месяц после выписки из стационара, последующие - через каждые три месяца. Динамическое наблюдение продолжалось в течение 1 года. Группа реконвалесцентов в количестве 62 человек находилась на диспансерном учете в течение 3-х лет.
Для определения ДНК боррелий в крови методом ПЦР использовались отечественные тест-ситемы фирм производителей «Литех» и «ДНК-технология», г. Москва.
Методы серологической диагностики ИКБ были основаны на выявлении антител против боррелий и осуществлялись с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции (нРИФ) с корпускулярным антигеном В. afzelii (штамм 1р21) производства НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи (г. Москва) по общепринятой методике. Диагностическим считали титр антител с поливалентной сывороткой 1:40 и выше.
При поступлении в стационар всем пациентам для исключения КЭ проводилось двукратное иммунологическое исследование сывороток крови в реакциях РНГА и/или ИФА с использованием коммерческих тест-систем Томского НИИ вакцин и сывороток (г. Томск), а также ИФА тест-системы ЗАО «Вектор-Бест» (шт. Кольцово, Новосибирская область) в день поступления и спустя 14 дней. У больных острым ИКБ при наличии признаков поражения печени проводили микроскопическое исследование кала и желчи для исключения описторхозной инвазии, а также ИФА крови на маркеры вирусных гепатитов А, В, С, Д и РНГА с иерсиниозными диагностикумами. Кроме того, эритемную форму ИКБ дифференцировали с другими заболеваниями, которые клинически могут характеризоваться сходными кожными проявлениями: стрептококковый эризипелоид, аллергические экзантемы, рожа, анулярная экзантема, эритразма. При наличии у больных острым и хроническим ИКБ признаков поражения опорно-двигательного аппарата проводились анализы крови на бруцеллез, иерсиниоз. Исследования выполнялись в бактериологической и вирусологической лабораториях Центра Госсанэпиднадзора по Томской области и лаборатории Медицинского диагностического центра ФГПУ «НПО Вирион». Комплексная оценка общеклинических (лейкоциты, нейтрофилы, эозинофилы, моноциты, лимфоциты, СОЭ) и биохимических (глюкоза, общий белок, билирубин, ACT, АЛТ, тимоловая проба, СРБ, серомукоиды, ревматоидный фактор) анализов крови больных осуществлялась по стандартным методикам в поликлинических лабораториях г.Томска.
Изучение основных параметров иммунного статуса больных проводилось в иммунологической лаборатории ЦНИЛ СГМУ и Медицинского диагностического центра ФГПУ «НПО Вирион». Определялись следующие показатели: общее число лейкоцитов, лимфоцитов, CD3+ (зрелые Т-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы/индукторы), CD8+ (Т-супрессоры/киллеры), CD 16+ (натуральные киллеры), CD22+ (В-лимфоциты), соотношение CD4/CD8. Для определения субпопуляций лимфоцитов использовали расширенные панели моноклональных антител отечественного производства («Сорбент», Москва). Оценка концентрации сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G проводилась методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Содержание ЦИК исследовали полиэтил енгликолевым методом.
Для объективизации распространенности и уровня патологического процесса больным применяли ряд дополнительных методов исследования: офтальмологическое, реоэнцефалография сосудов головного мозга (реограф Р4-02), кардиоинтервалография (с помощью автоматизированного комплекса "ECGRIGGER" фирмы "Metecs"), ЭКГ.
Математический анализ полученных данных проводился с использованием ряда процедур математической статистики из пакета программ STATISTICA 5.0 фирмы MathSoft, Inc. Применялись непараметрические статистические критерии.
Различия по частоте возникновения симптомов заболевания определялись с использованием критерия Фишера. Сравнение сроков исчезновения симптомов в группах проводилось по критерию Манна-Уитни. Различия считались статистически достоверными при р 0,05.
При оценке эффективности схем лечения по длительности основных клинических признаков был использован дискриминантный анализ с расчетом расстояния Махалонобиса и оценкой достоверности различий этих расстояний. Мера на основе расстояния Махалонобиса учитывает как ковариационные соотношения между отдельными параметрами, так и различия между ними. Данный метод позволяют свести многомерную величину (совокупность значений исследуемых параметров) к одномерной, имеющей свойства среднего значения нормально распределенной случайной величины с малой дисперсией. После такого преобразования полученное значение расстояния Махалонобиса можно использовать в статистических расчетах для проверки гипотез с помощью проверенных, надежных и простых методов математической статистики. Количество параметров, оцениваемых одновременно, практически не ограничено, что позволяет рассматривать сложные, разнородные комплексы биологических факторов [15,80,92].
Оценка зависимости клинических исходов от выбранной схемы лечения, предшествующей профилактики антибиотиками, возраста, наличия сопутствующих заболеваний, времени начала лечения проводилась с использованием критериев Фишера и % .
Результаты антибактериальной терапии у больных острым иксодовым клещевым боррелиозом в катамнезе
Следует отметить, что специфические антитела к B.burgdorferi выявляли в титрах от 1:10 до 1:640 и более. Зависимости между уровнем антител и тяжестью течения болезни нами не установлено. Наши результаты согласуются с данными В.Ф. Крумгольца [45]. У 56 (19,8±2,37%) наблюдаемых результаты исследования были отрицательными даже в парных сыворотках, все они имели эритемную форму ИКБ. Вероятно, это связано с ранней антибактериальной терапией, влияющей на выработку антител, так как по данным G.Stiemstedt (1991) элиминация из организма возбудителя может приостанавливать нарастание титров антител.
Выявляемость антител к B.burgdorferi увеличивалась спродолжительностью заболевания. При взятии крови на исследование до 10 дня болезни диагностические титры антител получены у 83 (27±2,64%) больных, на 14-21 день - у 227 (80,2±2,37%).Длительность стационарного лечения больных острым ИКБ составила в среднем 18±6,4 дней.
Таким образом, изучение клинических проявлений ИКБ в остром периоде при отсуствии микст-инфекции с клещевым энцефалитом обнаружило преобладание в Томской области безэритемных форм заболевания в сочетании с общеинфекционным синдромом различной степени выраженности. При сравнительном анализе эритемных и безэритемных форм установлено, что клиническое течение последней отличается более частым развитием органной патологии. Это говорит о ранней диссеминации возбудителя. В 18% случаев регистрируется моно- или олигоартрит, преимущественно крупных суставов, достоверно чаще, чем в Северо-Западном регионе. При поражении нервной системы отмечается преимущественное вовлечение периферических ее отделов и отсуствие серозных менингитов. В 17,3% случаев наблюдаются патологические изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, а в 12,7% - печени.
Лечение ИКБ, как и любой инфекции, состоит из этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии. Для этиотропного лечения ИКБ используют в основном антибиотики трех фармакологических групп: тетрациклины, пенициллины и цефалоспорины. До настоящего времени не определены принципы антибиотикотерапии ИКБ. Дело в том, что результаты лечения не позволяют дать каких-либо окончательных рекомендаций по предпочтительному выбору конкретного этиотропного средства и схемы его применения. Эффективность проводимой терапии должна оцениваться по динамике патологических изменений как непосредственно во время терапии, так и по отдаленным результатам.
В настоящей работе мы провели анализ эффективности различных антибактериальных препаратов при лечении острого ИКБ.
Все больные с первых дней госпитализации получали этиотропную терапию пенициллином или цефалоспоринами 1 и 3 поколений, или доксициклином. В зависимости от получаемого антибиотика пациенты были разделены на 5 групп (табл. 14). Группы по полу, возрасту, наличию сопутствующих заболеваний и антибиотикопрофилактики, клиническому течению болезни и срокам начала лечения являлись репрезентативными (табл. 2,3). Всем пациентам проводились серологические исследования для исключения клещевого энцефалита. Сроки начала лечения варьировали, но средний составил 13,2±0,97 дней.
Наряду с антибиотикотерапией применяли патогенетическое лечение. Для снятия интоксикации использовались дезинтоксикационные растворы. При повышенном внутричерепном давлении - дегидратирующие средства. В качестве противовоспалительных препаратов применялись нестероидные средства (диклофенак, ксефокам, индометацин). Для улучшения проникновения антибиотика в центральную нервную систему использовался эуфиллин, для предотвращения развития дисбактериоза - эубиотики. Также использовались средства, улучшающие мозговое кровообращение, метаболизм клеток и витаминотерапия. Терапия сопутствующих заболеваний у пациентов не имела существенных различий.
Исследования показали, что различий по срокам исчезновения КМЭ не отмечалось. Она угасала в среднем через 7,38±0,49 дней (рис. 6).Сравнивая сроки купирования субъективных признаков КМЭ - боли, жжения и кожного зуда можно отметить, что достоверных различий между группами также не выявлено. Болезненность исчезала в среднем через 4,9±0,59 дней, зуд - через 5,1±0,38, а жжение - через 4,9±0,24 дней. У пациентов 4-й группы (цефазолин) до начала лечения не регистрировалось субъективных жалоб в области эритемы (рис. 7).
Антибактериальная терапия и её влияние на клиническое течение хронического иксодового клещевого боррелиоза
К врачу не обращался. С 10.07.01 (12-й день болезни) появились боли в суставах ног, припухлость правого коленного сустава. При поступлении: сознание ясное, на вопросы отвечает адекватно. Температура тела 37,2С, пульс 75 уд. в мин., АД = 120/80 мм ртутного столба. Лицо и верхняя половина грудной клетки гиперемированы, выраженный дистальный гипергидроз. На месте укуса патологических изменений не выявлено. В аксилярной области справа определяется лимфатический узел диаметром 1,5-2 см, подвижный, чувствительный при пальпации, мягко-эластической консистенции. Правый коленный сустав слегка отечен, кожные покровы над ним обычной окраски. Изменений внутренних органов и нервной системы не выявлено. Общий анализ крови от 18.07.01. (20-й день болезни): НЬ - 155г/л, эритроциты - 4,5x1012/л, лейкоциты - 8,4x109/л, с/я - 61%, б - 1%, лф - 30%, м - 8%, СОЭ - 8 мм/час. Биохимический анализ крови от 18.07.01. (20-й день болезни): глюкоза - 4,4 ммоль/л, билирубин общий - 29,1мкмоль/л, прямой - 0, тимоловая проба — 1,74 ед., АЛТ - 2,12, ACT - 1,30. Специфические исследования на КЭ и ИКБ от 12.07.01 (14-й день болезни): ИФА антиген вируса КЭ, Ig М - отрицательные, Ig G - 1/100, нРИФ - 1/80. ЭКГ - электрическая ось сердца отклонена вправо, умеренный поворот против часовой стрелки, диффузные изменения миокарда. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлены признаки хронического холецистита, легкие диффузные изменения ткани печени и поджелудочной железы. Проведено 3-х кратное исследование кала на яйца глист. Результат отрицательный. Исследование крови в ИФА на маркеры вирусных гепатитов и РПГА с иерсиниозными диагностикумами были также отрицательными. Глазное дно: диски зрительных нервов бледно-розовые, границы четкие, вены нормального диаметра, артерии слегка сужены, соотношение 2:3, патологический перекрест I типа. Заключение: косвенные признаки гипертензивной ангиопатии. Диагноз: иксодовый клещевой боррелиоз, манифестная безэритемная форма, средней степени тяжести, серопозитивный вариант, острое течение.
При поступлении больному назначено этиотропное лечение доксициклином по 0,1 г 2 раза в сутки внутривенно в течении 14 дней. Патогенетическая терапия: кавинтон, рибоксин, диклофенак в свечах, хилак-форте, карсил. На фоне терапии симптомы интоксикации и лихорадка регрессировали на 7-й день лечения, головная боль, миалгии и артралгии - на 11-й, отек коленного сустава купирован на 10-й день терапии. На 7-й день лечения (26-й день болезни, 24.07.01) - билирубин - 11,8мкмоль/л, тимоловая проба - 4,0 ед., АЛТ - 1,08 ммоль/л, ACT - 0,65 ммоль/л; на 16-й день лечения (35-й день болезни,. 2.08.01.) - билирубин - 10,9 мкмоль/л, тимоловая проба - 2,11 ед., АЛТ - 0,5 ммоль/л, ACT - 0,5 ммоль/л. Однако на 13-й день лечения у больного развился флебит локтевой вены справа: выраженная боль в локтевой области, гиперемия и припухлость.
В приводимом примере заболевание проявлялось поражением опорно-двигательного аппарата (в виде артралгий и артрита коленного сустава) и печени. Антибактериальная терапия была эффективна, но течение ИКБ осложнилось флебитом локтевой вены, развившимся на введение доксициклина.
Единичные случаи побочных действий препарата отмечались в группе пациентов, лечившихся цефтриаксоном. У 1 человека развились диспепсические симптомы: тошнота, тяжесть в эпигастральной области, ухудшение аппетита. У другого на 7-Ю день лечения возникла аллергическая реакция, характеризующаяся кожным зудом и единичными элементами уртикарной экзантемы на коже бедер, которую удалось купировать приемом трексила в течение трех дней. У 1 больной, получавшей сочетание антибиотиков пенициллин— доксициклин, на введение пенициллина развилась аллергическая реакция по типу отека Квинке: отек и гиперемия лица, чувство нехватки воздуха, слабость, диарея. Симптомы исчезли после введения гормонов. Отягощенного аллергического анамнеза у больной не было, до этого случая реакций на лекарственные препараты не отмечалось. Еще у 2 пациентов, получавших пенициллин, сформировался инфильтрат в ягодичной области, который удалось ликвидировать наложением полуспиртовых компрессов.
Известно, что в первые часы/сутки антибактериальной терапии возможно развитие реакции Яриша-Герксгеймера. Она проявляется повышением температуры тела, усилением симптомов болезни и интоксикации. Такая реакция свидетельствует об эффективности лечения и требует кратковременного прекращения или снижения дозы вводимых препаратов. Мы наблюдали реакцию Яриша-Герксгеймера у 3 (1,9±1,09%) больных: 2 - в группе цефтриаксон и 1 — в группе, получавшей пенициллин—доксициклин. Вероятно, это связано с бактерицидным действием данных препаратов, в отличие от бактериостатического действия доксициклина.
Для оценки эффективности различных антибиотиков был использован дискриминантный анализ с расчетом расстояния Махаланобиса. По сумме расстояний можно приблизительно судить об удаленности групп друг от друга. Чем меньше расстояние между группами, тем более близки они по эффективности лечения, чем больше расстояние, тем более значимо различается эффективность лечения (табл. 20).
Установлено, что большая эффективность лечения для купирования совокупности признаков наблюдается при использовании доксициклина. Напротив, меньшая эффективность отмечена при лечении цефазолином. Она достоверно отличается от доксициклина (р 0,01), от сочетания пенициллин— доксициклин (р 0,05). Различия были не достоверны с группами, получавшими цефтриаксон и сочетание цефабол—доксициклин (Р 0,05).
После окончания стационарного лечения все больные были взяты на учет в поликлинике по месту жительства. Первый осмотр проводился через 1 месяц после выписки из стационара, а последующие - через каждые три месяца в течение года. Диспансерное врачебное наблюдение за пациентами, перенесшими ИКБ, позволяет оценить эффективность проведенного лечения, выявить случаи перехода заболевания в хронические формы, определить круг лиц, нуждающихся в дальнейшем врачебном наблюдении и проведении повторного курса терапии.
При врачебном осмотре выясняли жалобы больных на общую слабость, головную боль, головокружение, артралгии, миалгии, боли в области сердца, сердцебиение, нарушение сна, немотивированное чувство страха и тревоги, нарушение памяти, раздражительность, снижение работоспособности. Осматривали кожные покровы для выявления возможных рецидивов мигрирующих эритем, хронического атрофического акродерматита; обращали внимание на суставы: конфигурация, цвет и температура кожных покровов над ними, объем активных и пассивных движений. Оценивали сердечно-сосудистую систему: пульс, артериальное давление, громкость, ритм, частоту сердечных сокращений; исследовали нервную систему: черепно-мозговые нервы, двигательная и чувствительная сферы, наличие патологических симптомов. При появлении признаков поражения суставов, сердца, нервной системы и при сохраняющемся диагностическом уровне титра антител в НРИФ с боррелиозным антигеном (1/80 и выше) пациентов направляли на консультации к соответствующим специалистам (ревматологу, кардиологу, неврологу).
