Введение к работе
Актуальность проблемы. Острая почечная недостаточность (ОПН) остается одним из грозных осложнений в практике врачей различных специальностей и причиной высокой смертности больных, в значительной степени определяющей общий исход основного патологического процесса, на фоне которого ОПН возникла.
Особую значимость это осложнение приобретает в практике врачей отделений интенсивной терапии. По данным медицинского страхования США (Medicare), на долю острой почечной недостаточности приходится 23,8% случаев на 1000 всех поступлений в клиники США (Xue, Daniels et al., 2006), причем смертность как результат основного заболевания в течение 90 дней после выписки из стационара высока, достигая 34,5 % при изолированной острой почечной недостаточности и 48,6 % ігри вторичной острой почечной недостаточности (Melnikov, Ecder et al., 2001; Xue, Daniels et al., 2006). Важную роль в судьбе больных играет острая почечная недостаточность при сердечно-сосудистых операциях (Garwood 2004), трансплантациях почек, тяжелых эндотоксикозах. При острой почечной недостаточности, возникшей вследствие сепсиса, смертность значительно выше (74,5 %) (Neveu, Kleinknecht et al., 1996), чем при острой почечной недостаточности, возникшей как осложнение других состояний (45,2 %) (Neveu, Kleinknecht et al., 1996). Тяжесть подобных состояний не может быть объяснена исключительно исходными патологическими факторами. Острая почечная недостаточность сама может приводить к дальнейшим непочечным осложнениям, значительно снижающим выживаемость, и поэтому рассматривается не как курабельное осложнение основного заболевания (Levy, Viscoli et al., 1996), а как самостоятельный синдром, являющийся частью синдрома полиорганной недостаточности.
В последнее время представления о причинах и механизмах развития острой почечной недостаточности существенно изменились в связи с обнаружением выраженных иммунотропньгх свойств у факторов ренин-
4 ангиотегоиновой системы, известной своим участием в патогенезе острой почечной недостаточности. Показано, что ангиотензин II, считавшийся физиологическим регулятором артериального давления, оказывает стимулирующее действием на иммунокомпетентные клетки и является активатором синтеза некоторых питокинов. В связи с этим внимание ученых все больше привлекают иммунологические аспекты развития ОПП (1998). Показано, что большинство патологических событий в паренхиме почек, обусловленных столь разными причинами, как сепсис, токсическое воздействие химических агентов (HgCl2, цисплатин) и ишемия, развиваются по сходному сценарию и так или иначе связаны как с участием ангиотензина II, так и с активацией воспалительных цитокиновых каскадов. Накапливаются данные, свидетельствующие о целесообразности включения антицитокиновой терапии в систему лечебных мероприятий при ОПН. Предполагается, что антицитокиновая терапия должна эффективно предупреждать развитие системного воспалительного ответа и острой почечной недостаточности.
Вместе с тем, роль ангиотензина П как фактора воспаления и индуктора системного воспалительного ответа организма освещена в литературе далеко не полностью. Не ясна роль этого регуляторного пептида в активации про- и противовоспалительных цитокинов. Отсутствуют схемы лечения острой почечной недостаточности, основанные на блокировании активности ангиотензина II и снижении активности провоспалительных цитокинов.
Цель исследования. В связи с этим целью нашего исследования была оценка роли регуляторного гормона ангиотензина II как провоспалительного цитокининдуцирующего фактора и разработка схемы лечения острой почечной недостаточности в эксперименте на животных, основанной на блокировании активности ангиотензина II и провоспалительных цитокинов.
Задачи исследования. Были решены следующие задачи:
- оценить способность рекомбинантного ангиотензина II индуцировать
продукцию провоспалительных (IL-ip, TNFcc, IL-18) и
противовоспалительных (IL-IRa) цитокинов и хемокинов (IL-8) лейкоцитами
в культуре in vitro;
выяснить механизм активации синтеза хемокина IL-8 рекомбинантным ангиотензинном II;
сравнить цитокининдуцирующие свойства рекомбинантного ангиотензина II с бактериальным эндотоксином (LPS);
определить механизм ингибиции продукции цитокинов в культуре клеток крови in vitro при действии препарата каптоприл, являющегося ингибитором ангиотензинпревращающего фермента;
исследовать ренопротективные свойства препаратов каптоприл и пироксам как антицитокиновых агентов с разным механизмом действия на модели ишемически-реперфузионного острого повреждения почек у лабораторных животных и разработать схему комплексной антицитокиновой терапии острой почечной недостаточности как одного из компонентов синдрома полиорганной недостаточности.
Научная новизна работы. Впервые показано наличие у общеизвестного вазоактивного регуляторного пептида ангитензина II провоспалительного действия, проявляющегося в способности активировать синтез провоспалительных цитокинов клетками крови in vitro.
Показана каскадность провоспалительного эффекта ангиотензина II при активации синтеза цитокинов в клетках крови in vitro.
Открыт факт спонтанного синтеза ангиотензина II культурой клеток крови человека in vitro.
Проведен сравнительный анализ провоспалительного действия ангиотензина II и LPS, показано сходство вызываемых обоими агентами провоспалительных цитокиновых каскадов.
Показано, что ангиотензин П-блокирующий препарат каптоприл (известный в основном как ингибитор ангиотензинпревращающего
фермента) обладает способностью блокировать синтез провоспалительных цитокинов in vitro, и что этот противовоспалительный, антицитокиновый эффект не связан с общеизвестным механизмом действия каптоприла -ингибированием ангиотензинпревращаюшего фермента.
Впервые разработана схема превентивной антицитокиновой терапии острой почечной недостаточности в эксперименте на животных in vivo, подобран эффективный антицитокиновый агент, определена его доза и путь введения.
Доказана эффективность антиангиотензиновой и неспецифической антицитокиновой терапии острой почечной недостаточности у экспериментальных животных с помощью нового препарата пироксам (SAHA).
Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты проведенной работы проливают дополнительный свет на роль ренин-ангиотензиновой системы в норме и патологии. Благодаря полученным данным получает экспериментальное освещение механизм воспалительного повреждения паренхимы почек при ишемии и сепсисе, становится более ясной роль иммунологических последствий повышения уровня эндогенного ангиотензина II в патогенезе неспецифических системных васкулитов при гипертензиях.
Как результат более глубокого понимания физиологии ренин-ангиотензиновой системы открываются пути к новым антицитокиновым стратегиям и тактикам лечения почечной недостаточности при острых и хронических заболеваниях.
Работа также дает новую методику защиты структуры и функции почек в сердечно-сосудистой хирургии, трансплантологии, токсикологии и интенсивной терапии. Разработанная нами методика превентивной антицитокиновой терапии ОПН может быть опробована в клинических условиях и оказаться полезной в широком спектре неотложных состояний медицины катастроф, например, при сепсисе, шоке, отравлениях. Fie
7 исключено, что предложенная нами схема может быть модифицирована и улучшена совместным применением различных антицитокиновых агентов.
Полученные нами новые данные о способности каптоприла блокировать синтез провоспалительных цитокинов могут служить основой для дальнейшего углубленного изучения антицитокиновых свойств этого препарата с целью расширения показаний к его применению в частности в кардиологии (van de Wal, Plokker et al., 2006) и гепатологии (Kanno, Tazuma et al., 2005).
![Влияние иммуно-метаболических эффектов блокады [В]#31#1-адренорецепторов и AT#31#1-рецепторов ангиотензина на развитие коронарной недостаточности у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдро](/i/i/4605/275978.png "Влияние иммуно-метаболических эффектов блокады [В]#31#1-адренорецепторов и AT#31#1-рецепторов ангиотензина на развитие коронарной недостаточности у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдро Вдовина Татьяна Владимировна")
