Введение к работе
Актуальность проблемы
Поллинозы представляют серьезную проблему мирового и отечественного здравоохранения, что связано со значительной распространенностью и постоянным ростом заболеваемости. По данным обращаемости среди детского населения России поллинозом страдают 2,1-3,7%, что составляет 14,5-26% от общего числа регистрируемых случаев аллергических заболеваний у детей (И.И. Балаболкин, 1998).
Несмотря на то, что поллиноз не является заболеванием, влияющим на продолжительность жизни, показатели смертности и инвалидизации, пыльцевая аллергия существенно нарушает качество жизни больного ребенка и его семьи: приводит к снижению работоспособности и школьной успеваемости, нарушению внимания, пропускам занятий в школе в период поллинации (А.Ю.Томилова, 2007; Р.Т. Сайгитов, 2008). Кроме того, сезонный аллергический ринит может предшествовать развитию бронхиальной астмы. В течение ряда лет спектр сенсибилизации может значительно расширяться, обогащаясь бытовой, грибковой, пищевой, что приводит к драматическому снижению качества жизни больных и их близких (О.М. Курбачева, 2007). Несомненно, что улучшение качества жизни больных детей и их родителей непосредственно связано с результативностью лечебных и превентивных мероприятий. На сегодняшний день единственным методом лечения поллинозов, воздействующим на все звенья аллергического процесса, является аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). Успешно проведенная АСИТ вызывает формирование клинической и иммунологической толерантности к причинному аллергену, позволяет добиться, особенно в сочетании с фармакотерапией, полной ремиссии заболевания, препятствует расширению спектра сенсибилизации, причем указанные эффекты АСИТ носят пролонгированный характер (О.М. Курбачева, 2006; И.М. Гайдук, 2009; M.Akdis, J.T. Stephen, 2004).
Вместе с тем, в ряде случаев даже в условиях правильной оценки стандартных показаний и противопоказаний, скрупулезного подбора терапевтических схем, результаты АСИТ отличаются от теоретически ожидаемых, что может быть связано с неучитываемыми индивидуальными особенностями патогенеза поллинозов. Последние, в свою очередь, могут формироваться под влиянием иммунологических, в том числе иммуногенетических, фармакометаболических и других характеристик больного ребенка. Между тем, указанные особенности детей, страдающих поллинозом, практически не изучены: отсутствуют данные исследований этнических групп, представленных на территории Российской Федерации, единичные работы принадлежат иностранным авторам, опубликованные результаты противоречивы, что затрудняет их использование в практической деятельности (H.Nakamura, 2003; A.Nieters, 2004).
Целью исследования
Разработать объективные критерии отбора детей, больных поллинозами, для аллерген-специфической иммунотерапии на основании изучения клинических и иммуногенетических характеристик.
Задачи исследования:
-
Дать характеристику пыльцевой сенсибилизации у детей, страдающих поллинозами и проживающих в Республике Башкортостан.
-
Представить клиническую картину заболевания у детей с поллинозами, находящихся под наблюдением.
-
Выявить иммуногенетические особенности детей, больных поллинозами, в Республике Башкортостан по полиморфным вариантам (-590С>Т) в промоторной части гена интерлейкина 4 (IL4), Ile50Val в a-цепи рецептора IL4, (481С>Т), (590G>A) и (857G>A) гена N-ацетилтрансферазы-2 (NAT2).
-
Установить взаимосвязи между клинико-эпидемиологическими и иммуногенетическими параметрами детей с поллинозами.
-
Провести сравнительное изучение эффективности аллерген-специфической иммунотерапии у детей, страдающих поллинозами, в зависимости от клинических и иммуногенетических особенностей.
-
Разработать критерии эффективности аллерген-специфической иммунотерапии на основе клинико-иммуногенетической характеристики детей, страдающих поллинозами.
Научная новизна и теоретическая значимость
Впервые представлены клинико-анамнестические характеристики детей, страдающих поллинозами, в том числе касающиеся анте- и неонатального анамнеза. Выявлены взаимосвязи риска развития пыльцевой сенсибилизации с гестозами и угрозой прерывания беременности, отягощенным акушерским анамнезом и хроническими экстрагенитальными заболеваниями матери, а также характером вскармливания, частотой острой патологии нижних дыхательных путей у ребенка, проживанием на более высоких этажах многоэтажных домов. Установлен повышенный риск возникновения поллинозов у детей русской и пониженный – татарской этнической принадлежности. Уточнены особенности наследственного аллергологического анамнеза детей, больных поллинозами. Определены особенности спектра пыльцевой сенсибилизации в детской популяции Республики Башкортостан.
Впервые изучен генетический полиморфизм ключевых участников IgE-зависимой аллергической реакции: промоторный полиморфизм (-590С>Т) гена IL4, а также полиморфизм Ile50Val a-цепи рецептора IL4 у детей русской, татарской и башкирской этнической принадлежности, проживающих в городе Уфа, здоровых и страдающих пыльцевой аллергией. Впервые исследован полиморфизм гена-модификатора атопии – гена фермента N-ацетилтрансферазы-2 у детей, страдающих поллинозами, в Республике Башкортостан. Проведен анализ ассоциаций данных полиморфных локусов с поллинозами у детей. Выявлены маркеры повышенного риска развития поллинозов у детей, а также маркеры протективного характера. Впервые выявлены корреляционные взаимосвязи между клинико-эпидемиологическими и иммуногенетическими характеристиками детей с поллинозом.
Практическая значимость
Для практического здравоохранения разработаны доступные клинико-анамнестические критерии выделения группы риска по развитию пыльцевой сенсибилизации у детей. Рекомендованы простые в исполнении профилактические мероприятия в группе риска возникновения поллинозов.
Осуществлена сравнительная оценка эффективности различных методов лечения детей, больных поллинозами. Впервые проведена оценка эффективности аллерген-специфической иммунотерапии в зависимости от клинических и иммуногенетических особенностей детей, страдающих поллинозами. Разработаны дополнительные объективные клинические и иммуногенетические критерии отбора детей с пыльцевой сенсибилизацией для АСИТ с целью оптимизации ее проведения.
Реализация результатов исследования
Результаты исследования применяются в практической работе участковых врачей-педиатров, аллергологов-иммунологов муниципального учреждения городского округа г. Уфы детской поликлиники №1, муниципального учреждения городского округа г. Уфы детской поликлиники №8, детского отделения Клиники Башкирского государственного медицинского университета.
Теоретические положения и практические рекомендации диссертации используются в процессе обучения студентов лечебного, медико-профилактического и стоматологического факультетов, врачей-интернов, клинических ординаторов на кафедре детских болезней БГМУ.
Апробация диссертации
Основные положения работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье и безопасность жизнедеятельности молодежи. Проблемы и пути решения» (Уфа, 2006), XVI Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания и II Национальном Конгрессе Евроазиатского респираторного общества (2006), школе-семинаре молодых ученых Уфимского научного центра РАН и Волго-Уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии «Бионика-наука XXI века» (Уфа, 2007), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье и безопасность жизнедеятельности молодежи: проблемы и пути решения» (Уфа, 2008), 7 Balkan Meeting of Human Genetics, 2006, Scopje, Macedonia, XXVI Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, Gothenburg 2007, European Human Genetics Conference, Nice 2007, European Resspiratory Society 17-th annual congress, Stockholm 2007, межкафедральном совещании кафедр детских болезней, внутренних болезней, госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, факультетской педиатрии с пропедевтикой, оториноларингологии, неотложной педиатрии и детской хирургии ИПО, сестринского дела с уходом за больными БГМУ, клинической и лабораторной диагностики ИПО, ЦНИЛ БГМУ, филиала Иммунопрепарат НПО ФГУП «Микроген» МЗ и СР РФ, г. Уфа, 2009 (протокол №1 от 17 ноября 2009 г.).
Основные положения, выносимые на защиту
-
Поллиноз чаще встречается среди мальчиков подросткового возраста (12-16 лет). Пик заболеваемости приходится на возраст 3-11 лет. Большинство детей, заболевших в дальнейшей жизни поллинозом, рождается в малодетных мононациональных русских семьях. Увеличению риска пыльцевой сенсибилизации способствуют проживание на более высоких этажах, недостаточная частота влажной уборки, в том числе в период поллинации, низкий уровень влажности в жилом помещении. Присутствие домашних животных в квартирах будущих матерей может играть превентивную роль в отношении развития атопических заболеваний в целом и поллиноза в частности.
-
Дети, страдающие поллинозами, по сравнению со здоровыми, достоверно чаще рождаются у родителей, имеющих профессиональные вредности, от беременности, развившейся на фоне отягощенного акушерского анамнеза, осложненной гестозами, угрозой прерывания, обострениями хронических экстрагенитальных заболеваний, осложненных, преждевременных и запоздалых родов, родов путем кесарева сечения. Дети с поллинозом чаще, чем здоровые, рождаются в асфиксии различной степени тяжести, с более высокой массой тела. В анамнезе детей, больных поллинозами, характерны более поздние сроки первого прикладывания к груди в сочетании с нарушениями акта сосания и меньшей продолжительностью естественного вскармливания. В раннем возрасте дети, у которых в будущем развивается поллиноз, болеют чаще здоровых сверстников. Преобладают заболевания органов дыхания, в том числе нижних дыхательных путей. Детские воздушно-капельные инфекции (ветряная оспа, краснуха) достоверно чаще наблюдаются у здоровых детей.
-
Для большинства детей с поллинозом характерен отягощенный семейный аллергологический анамнез, чаще со стороны матери. Среди аллергических заболеваний родственников преобладают поллинозы. В спектре причинно-значимых пыльцевых аллергенов больных детей две трети составляет пыльца деревьев, в особенности березы. Сенсибилизация к пыльце сложноцветных растений наблюдается в 2, злаковых трав – в 3, маревых – в 8 раз реже. Более чем у половины больных детей определяется поливалентная сенсибилизация.
-
У детей русской этнической группы генетическими факторами риска возникновения поллинозов являются «быстро ацетилирующий» NAT2*4 и «медленно ацетилирующий» NAT2*6 аллели, у детей из татарских семей – аллель IL4RA*Val50 и генотип IL4RA*Val50/Val50, а также аллель NAT2*S2 и генотип NAT2*S2S2, характерные для медленного типа ацетилирования. Протективную роль в отношении развития поллиноза у татар играют аллель IL4RA*Iе50 и «быстро ацетилирующий» генотип NAT2*4*4. У детей русской этнической группы маркеры низкого риска развития данного заболевания не выявлены.
-
Положительные результаты АСИТ наблюдаются у детей с сезонным аллергическим ринитом, являющихся гетеро- или гомозиготами по аллелю IL4*Т гена IL4, носителями аллеля IL4RA*Val50 и гетерозиготного генотипа IL4Ra Ile50/Val50, «быстро» или «медленно ацетилирующих» генотипов полиморфных локусов NAT2(481С>Т) и NAT2 (590G>A). Отсутствие положительного эффекта АСИТ наблюдается у детей, страдающих аллергическим бронхитом или БА пыльцевой этиологии и являющихся гомозиготами по аллелю -590*C гена IL4 и *Ile50 -цепи рецептора IL4, гетерозиготами NAT2*R1S1 и NAT2*R2/S2 полиморфных локусов (481С>Т) и (590G>A).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 2 – в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, трех глав результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений. Список литературы содержит 286 источников, из них отечественных –150, зарубежных –136. Диссертация изложена на 133 страницах. Работа включает 18 таблиц и 18 рисунков.
