Введение к работе
Актуальность темы. Аллогенная трансплантация
гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является
одним из наиболее эффективных методов лечения различных
гематологических и онкологических заболеваний
(Зубаровская Л.С. и соавт., 2001; Афанасьев Б.В. и соавт.,
2002; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Thomas Е., 1975; Chao N.,
1992, 1999а, b; Johnson F.L. eds., 1999; Buchner Th. Et al., 2000;
Crawley C, 2005). Однако алло-ТГСК сопряжена с развитием
тяжелых осложнений, таких как острая и хроническая
реакция «трансплантат-против-хозяина» (РТПХ),
выраженный иммунодефицит и связанные с ним инфекционные проявления, в том числе грибковые и вирусные, токсические поражения органов и тканей (Масчан А.А. и соавт., 1997; Любимова Л.С., 2000; Россиев В.А. и соавт., 2000; Зубаровская Л.С. и соавт., 2001, 2003; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Климко Н.Н., 2004; Колбин А.С., 2004, 2005; Johnson F.L. eds., 1999; Vettenranta К., 1999; Ringden О., 1999; Chao N., 1999a, b; Przepiorka D., 1999; Sullivan K., 1999; MacNeill E.C., 1999; Leung A., 2001; Kruger W.H., 2001, 2003,2005; Ferrara J., 2002; van Kraaij, 2002; Crawley C, 2005).
Тяжелая форма РТПХ является одним из самых значимых осложнений, развивающимся после алло-ТГСК и заметно ухудшающим ее исход и результаты выживаемости пациентов, связанных со снижением качества жизни и высоким процентом инвалидизации (Савченко В.Г., 2000; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Ferrara J., 1991, 2002; Atkinson К. eds., 1994; Przepiorka D., 1999; Johnson F.L. eds., 1999; Sullivan K., 1999; ChaoN., 1999)
В основе патогенеза острой РТПХ лежит реакция между донорскими Т-лимфоцитами и клетками реципиента, которая развивается вследствие несовместимости клеток донора и реципиента по HLA-системе и/или минорным антигенам (Зубаровская Л.С. и соавт., 2001; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; ЕВМТ Handbook, 2004). Частота и степень выраженности этого осложнения зависят от ряда факторов, таких как источник гемопоэтидеских. стволовых клеток, степень
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ і
БИБЛИОТЕКА I
совместимости донора и реципиента по HLA-системе, режим кондиционирования и способ профилактики РТПХ, возраст реципиента, вариант сочетания донора и реципиента по полу и группе крови, тип и стадия заболевания в момент алло-ТГСК (Зубаровская Л.С. и соавт., 2001; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Ferrara J. et al., 2000; Heldal D. et al., 2000; Fehse B. et al., 2001; Graf Finckenstein F. et al., 2002; Zander A.R. et al., 2003; Garderet L. et al., 2003; Koga Y. et al., 2003; EBMT 2004). Основные органы, вовлекаемые при острой РТПХ -кожа, кишечник и печень.
Вероятность развития острой РТПХ после родственной алло-ТГСК, по обобщенным данным, составляет 30-50%, после неродственной аллогенной ТГСК - 60-80%, после алло-ТГСК с Т-клеточным истощением - 35-46%, пуповинной крови - 10%, гаплоидентичной ТГСК с Т-клеточным истощением - 10%. Таким образом, частота развития острой РТПХ после аллогенной ТГСК варьирует между 30 и 80%, по данным Европейской Группы Трансплантации костного мозга (ЕВМТ) - 64,3%, что связано с включением в исследование различных, по своим характеристикам, групп пациентов.
У всех пациентов после алло-ТГСК необходимо проведение иммуносупрессии с целью профилактики развития РТПХ. Стандартом профилактики развития РТПХ является применение комбинации препаратов циклоспорина А, метотрексата и глюкокортикостероидов. Стероиды и циклоспорин А также являются основными препаратами в лечении РТПХ. Разработано несколько новых перспективных агентов для профилактики и лечения РТПХ, таких как антилимфоцитарный глобулин, микофенолата мофетил, даклицумаб, такролимус, глютамик ацид-лизин-аланин-тирозин, рапамицин, триметрексат, Т-клеточное истощение трансплантата in vitro и in vivo. В последнее десятилетие много внимания уделялось изучению роли В-клеточного звена в развитии РТПХ и возможности ее предупреждения путем воздействия на В-клетки с помощью специфических affra-CD20 антител - Мабтера (Ритуксимаб).
Дальнейшее изучение патобиологических основ, клинических аспектов и современных стратегий профилактики и лечения РТПХ позволит улучшить результаты алло-ТГСК и уменьшить число
трагических исходов и инвалидизации пациентов, подвергшихся аллогеннои ТГСК.
Цель работы. Определить частоту развития и выявить особенности течения острой реакции «трансплантат-против-хозяина» после аллогеннои трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от различных характеристик реципиента и донора и факторов, связанных с трансплантатом и вариантами течения трансплантации.
Задачи исследования.
-
Изучить частоту развития и тяжесть течения острой реакции «трансплантат-против-хозяина» у пациентов после родственных и неродственных аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.
-
Определить эффективность различных схем профилактики острой реакции «трансплантат-против-хозяина».
-
Выявить различия в выраженности острой реакции «трансплантат-против-хозяина» зависимости от пола реципиента и донора
-
Проанализировать влияние возраста реципиента на особенности течения острой реакции «трансплантат-против-хозяина» после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.
-
Оценить влияние источника гемпоэтических стволовых клеток на частоту развития и тяжесть течения острой реакции «трансплантат-против-хозяина».
-
Выявить особенности течения острой реакции «трансплантат-против-хозяина» в зависимости от времени ее развития после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.
Основные положения, выносимые на защиту. Частота развития острой РТПХ после алло-ТГСК зависит от степени родства реципиента и донора и варианта сочетания по полу реципиента и донора. Режим профилактики циклоспорин А ± преднизолон, неродственные алло-ТГСК, возраст пациента старше 21 года, развитие острой РТПХ позже 30-го дня после
алло-ТГСК ассоциируются с более тяжелым течением острой РТПХ. Источник гемопоэтических стволовых клеток и пол реципиента не влияют на частоту развития и тяжесть течения острой РТПХ.
Научная новизна. В подтверждение имеющихся данных показано, что частота развития и тяжесть течения острой РТПХ после алло-ТГСК зависит от степени родства донора и реципиента, возраста реципиента, варианта сочетания по полу донора и реципиента, режимов профилактики, сроков появления первых клинических признаков острой РТПХ после алло-ТГСК. Установлено, что наиболее эффективным режимом профилактики острой РТПХ является комбинация препаратов циклоспорина А и метотрексата, а добавление преднизолона к режиму профилактики не приводит к значимому эффекту. Выявлено, что источник стволовых клеток и пол реципиента заметно не влияют на частоту развития и тяжесть течения острой РТПХ после алло-ТГСК.
Практическая значимость исследования. Поскольку острая РТПХ является одним из самых часто развивающихся осложнений после алло-ТГСК и одним из основных причин летальных исходов в раннем посттрансплантационном периоде после алло-ТГСК, эффективная ее профилактика имеет большую практическую и научную ценность. Для клинического применения предложен ряд критериев для выбора оптимального донора с целью снижения риска развития острой РТПХ при проведении алло-ТГСК. Выбор наиболее эффективного режима профилактики острой РТПХ и адекватная профилактическая и терапевтическая тактика в посттрансплантационном периоде позволяет снизить риск развития острой РТПХ и улучшить результаты алло-ТГСК.
Апробация работы. Результаты выполненных исследований доложены на конференции «Биотехнология и Онкология» (СПб, 2005), конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2003» (СПб, 2003), всероссийской конференции «Человек и лекарство 2005» (М, 2005), конференции «Modern Trends in Ни-
man Leukemias XV» - Wilzede XV (Гамбург, 2003), симпозиум Европейской группы трансплантации костного мозга (ЕВМТ Annual Meeting) (Барселона, 2004).
По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Внедрение результатов исследования. Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу в онкогематологических отделениях Детской городской больницы №1, Городской больницы №31, клиники факультетской терапии СПбГМУ им. акад. ИЛ.Павлова
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 8 глав, описывающих собственные исследования, обсуждения полученных результатов и выводов, списка литературы. Работа изложена на 192 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 58 таблицами, 68 рисунками. Библиографический указатель включает 396 литературных источников, из них 369 - зарубежных авторов.
