Введение к работе
Актуальность проблемы
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в настоящее время - один из наиболее актуальньж и перспективньж методов лечения множества тяжелых, ранее фатальных заболеваний, включающих гематологические нарушения: приобретенную апластическую анемию, острый миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический миелолейкоз, болезнь Ходжкина и неходжскинские лимфомы, миелодиспластический синдром; врожденные и наследственные заболевания кроветворной и иммунной систем - врожденные гипопластические анемии, первичные иммунодефицита, дефекты лимфоцитарной активации/пролиферации, такие как семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром Чедиака-Хигаши, X-сцепленный лимфопролиферативный синдром; дефекты тромбоцитов, такие как тромбастения Гланцмана; остеопетроз, дефекты клеточного метаболизма. Однако в результате проведения аллогенной ТГСК может развиваться большое количество разнообразньж осложнений, в том числе являющихся следствием иммунологического взаимодействия клеток донора и реципиента. Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) является одним из наиболее тяжелых осложнений аллогенной ТГСК и продолжает оставаться одной из главных причин смертности в посттрансплантационном периоде (Ferrara et al., 1991). Под «острой РТПХ» понимают синдром дерматита, гепатита и энтерита, развивающийся на протяжении 100 дней после аллогенной ТГСК. Хроническая РТПХ - любое проявление РТПХ, возникающее после 100-го дня и требующее проведения системной иммуносупрессии (Sullivan et al., 1994). Три главных
РОС НАЦИОНАЛЬНА» БИБЛИОТЕКА СЛетсИмг tT/J OS M0>tT,JJ/-
органа-мишени при РТПХ: кожа, кишечник и печень. Их поражение может приводить к тяжелым последствиям, вплоть до развития летального исхода.
Встречаемость острой и хронической РТПХ достаточно высока и составляет в среднем 75% и 25% соответственно (Cutler et al., 2001). При развитии острой РТПХ Ш-ГУ стадии летальность достигает 90%. Поэтому чрезвычайно важной задачей во всем мире является определение факторов риска развития РТПХ с целью предотвращения ее возникновения, а также разработка новых подходов к терапии данного осложнения. Однако в некоторьж случаях развитие РТПХ означает и опосредование иммунологического эффекта «трансплантат против опухоли», столь необходимого для лечения злокачественных онкогематологических заболеваний (Horowitz et al., 1990, Slavin et al., 1990, Jones et al., 2003). Это выдвигает задачу контролировать степень выраженности РТПХ с целью достичь иммунологического эффекта, но не допустить фатального течения данного осложнения.
Доказано увеличение риска развития острой и хронической РТПХ при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в отличие от трансплантации костного мозга: 67% против 54%, соответственно (Cutler et al., 2001, Lee et al., 2002). В эру возрастания количества трансплантаций от альтернативных доноров и активного использования стволовьж клеток периферической крови в качестве источника гемопоэтических стволовьж клеток проблема РТПХ звучит особенно актуально.
Цель исследования
Определение особенностей течения и разработка стратегии профилактики и лечения РТПХ при аллогенной ТГСК у детей с онкогематологическими заболеваниями и незлокачественными гемопатиями.
Задачи исследования
Проанализировать частоту встречаемости и клиническую структуру острой и хронической РТПХ при аллогенных ТГСК у детей.
Определить взаимовлияние инфекционных осложнений и острой РТПХ.
Оценить функционирование трансплантата при острой РТПХ
Проанализировать эффективность и разработатать стратегию профилактики и лечения РТПХ.
Оценить факторы риска развития и результаты терапии стероид-рефрактерной острой РТПХ.
Проанализировать использование результатов МТТ-тсста определения чувствительности периферических лимфоцитов к кортикостероидам у детей с острой и хронической РТПХ
Провести анализ причин летальных исходов.
Научная новизна
Впервые в России проведен анализ РТПХ при аллогенной ТГСК у детей, изучены особенности течения и тактика терапии данного осложнения в условиях Российской клиники.
Проанализирована эффективность модифицированной схемы профилактики РТПХ.
Проведена оценка факторов риска, профилактики и терапии стероид-рефрактерной острой РТПХ.
Впервые опробован подход к использованию различных кортикостероидов в лечении РТПХ.
Впервые оценена эффективность применения в терапии острой и хронической РТПХ таких препаратов, какдаклизумаб, микофенолата мофетил.
Практическая значимость
Работа является результатом сотрудничества НИИ Детской гематологии Минздрава РФ и отделения трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы (г. Москва).
Показана эффективность использования модифицированной схемы профилактики острой и хронической РТПХ.
Проведенный анализ позволяет выделить факторы риска развития жизнеугрожающей острой и хронической РТПХ: продвинутая стадия злокачественного заболевания к моменту пересадки (повторный рецидив, частичная ремиссия), проведение жестких миелоаблативных режимов кондиционирования, трансплантация стволовых клеток периферической крови, использование в раннем посттрансплантационном периоде гранулоцитарных колонне-стимулирующих факторов с целью стимуляции гемопоэза, сопутствующий септический процесс, рефрактерность РТПХ к стероидной терапии.
Определено значение предтрансплантационного трансфузионного статуса больных апластической анемией и необходимость модификации кондиционирования и профилактики РТПХ у политрансфузированных пациентов.
Проведенный анализ позволяет рекомендовать применение антитимоцитарного глобулина (АТГ) в терапии острой стероид-рефрактерной РТПХ на более ранних сроках ее развития.
В плане лечения хронической РТПХ перспективно дальнейшее использование микофенолата мофетила (ММФ) в составе комбинированной иммуносупрессии.
Наличие высокого риска развития септических осложнений у пациентов с острой жизнеугрожающей РТПХ, получавших терапию кортикостероидами в дозе 2 мг/кг и более, выдвигает необходимость усиления профилактики у них инфекционных осложнений.
Внедрение результатов работы в практику
Полученные теоретические и практические результаты исследования внедрены в практику работы отделения трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы г. Москвы. Основные положения и выводы диссертации используются в курсе лекций и семинаров по детской гематологии/онкологии для клинических ординаторов НИИ Детской Гематологии и курсантов ФУВ на кафедре поликлинической педиатрии Российского государственного медицинского университета.
По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ. Апробация диссертации
Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов НИИ Детской Гематологии и врачей отделений общей гематологии, онкогематологии и полихимиотерапии и трансплантации костного мозга РДКБ 30 декабря 2003 г.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследования, результатов собственных иследований, их обсуждение, выводы и практические рекомендации. Объем работы составляет 176 страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована 42 таблицами, 28 рисунками и двумя клиническими примерами. Библиография включает 115 источников литературы, из которых 1 работа отечественных и 114 иностранных авторов.
Работа выполнена в НИИ Детской Гематологии МЗ РФ (директор - член-корреспондент РАМН, проф. Румянцев А.Г.), на базе отделения трансплантации костного мозга (зав. отделением - д.м.н. Скоробогатова Е.В.) Российской детской клинической больницы (глав, врач - д.м.н. Ваганов Н.Н.).
