Введение к работе
Актуальность проблемы Потребление наркотиков в немедицинских целях, по данным Организации Объединенных Наций (2005), получив повсеместное распространение, значительно увеличилось в последние годы Наркомания занимает одно из первых мест в спектре проблем, стоящих и перед российским обществом Сегодня она представляет серьезную угрозу здоровью населения страны в связи со стремительной экспансией среди различных групп населения, всплеском ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов, венерических заболеваний, туберкулеза и других заболеваний (Михалева Л Д , 2001, 2005, Гофман А Г с соавт , 2005, Каражанова А С , 2003, Кошкина Е А , 2004, 2005) При этом наркотики становятся все более доступными, ассортимент их расширяется, потребление растет, потребитель молодеет Смертность в результате передозировок, сопутствующей патологии увеличивается
Критическая ситуация складывается в Приморском крае, где заболеваемость наркоманией за последние 20 лет выросла в 12,6 раза Численность зарегистрированных больных растет, достигнув в 2004 году уровня 551,9 человек на 100 тысяч населения Изменился возрастной состав страдающих наркоманией, их социальная характеристика, варианты наркозависимости
Употребление наркотических и различных психоактивных веществ несет за собой выраженные социально-медицинские последствия, хорошо изученные в последние годы -психические, сомато-неврологические осложнения, высокую летальность (Богач В В , 2001, Галактионов О К , 2002, Зотов П Б с соавт, 2003) Но особо следует отметить дис-регулирующее влияние широкого распространения наркозависимости среди населения на его иммунный статус (Гамалея Н Б , 1990, 2002, 2006, Ветлугина Т П с соавт , 2001, 2005 и др ) В среде данной категории больных возросла частота злокачественных новообразований, инфекционной заболеваемости, аутоиммунных процессов
Наркозависимость, являясь результатом воздействия на человека множества различных факторов, отличается большим разнообразием формирующих и отягощающих ее механизмов (Мотавкина НС с соавт, 2001) В связи с этим неясна и вызывает определенный интерес патогенетическая роль дисфункции и недостаточности иммуннокомпетент-нон системы в развитии наркотической зависимости, формировании индивидуальной чувствительности к наркотическим веществам, наличие или отсутствие групп повышенного риска, неясны сроки возникновения осложнений наркозависимости, ее влияния на сопротивляемость больного человека Крайне важно для обоснованной патогенетической терапии изучение иммунопатогенеза наркомании
\
Известно, что иммунореактивный потенциал организма определяется его генотипом, фенотипические проявления которого регулируются экологическими условиями внешней среды и разнообразными воздействиями, нарушающими его гомеостаз (Петров Р В , 1983) В настоящее время уже создана база для патогенетического изучения влияния факторов окружающей среды на здоровье населения (Величковский Б Т, 2003) Однако, не ясны связи распространения наркозависимости с жизнедеятельностью человека и основным составляющим ее фактором — экологическими особенностями среды его обитания, как не изучены и ассоциативные связи наркомании с разнообразными изоантигенными маркерами, в частности, антигенами эритроцитарных систем ABO, MN, Kell-Chellano, резус
Не выработана стройная система взглядов на состояние клеточного иммунитета у наркозависимых лиц Не определено динамическое соотношение рецепторного обеспечения лимфоцитарных клеток в зависимости от длительности, вида потребления наркотических средств Не изучено действие разных видов наркотиков, длительность их применения на синтез и секрецию продуцируемых цитокинов Не исследованы изменения имму-нореактивного потенциала организма наркозависимого пациента при присоединении такой социально опасной и широко распространенной инфекции как туберкулез Не обоснованы и не разработаны критерии оценки групп повышенного риска и схем профилактики Вместе с тем, именно изучение гено-фенотипических особенностей и иммунных механизмов патогенеза зависимости к наркотикам открывает перспективы прогнозирования ее дальнейшего развития и распространения, а результаты исследования подают надежду на более действенную профилактику, что диктует необходимость дальнейших исследований Цель исследовании Определение закономерностей иммунопатогенеза при зависимости от разных видов наркотиков роли иммунных реакций, цитокиновых механизмов, апопто-за в отражении разных сроков заболевания, при сочетании с туберкулезной инфекцией, особенностей распределения изоантигенов эритроцитарных систем крови при формировании наркозависимости, связи заболеваемости с социально-экономическими и экологическими факторами Задачи исследования
Изучение распространенности наркомании в Приморском крае, влияния и сопряженности с ней социально-экономических и экологических факторов
Определение генетических предикторов наркомании в ассоциации заболевания с эритроцитарными изоантигенными маркерами крови систем ABO, MN, Kell-Chellano, резус
Исследование состояния общего иммунного статуса у больных при различных видах и продолжительности наркомании без инфекционной патологии и сочетанной с туберкулезом
Изучение апоптотических изменений и изменения клеточного состава при разных видах и продолжительности наркомании
Оценка цитокинового профиля сывороток крови, особенностей его функционирования и нарушений при различных видах и продолжительности наркозависимости
Мониторинг системного уровня цитокинов, интенсивности их секреции и межклеточного взаимодействия у наркозависимых лиц, больных туберкулезом
Выявить степень информативности иммунологических показателей в определении длительности заболевания
Установить зависимости типа иммунного ответа у больных наркоманией от длительности приема и вида наркотических веществ и сопутствующего инфекционного процесса, разработать рекомендации по коррекции выявленных иммунных нарушений
Научная новизна исследовании-
Выявлен ряд особенностей функционирования системы иммунитета при наркозависимости, патогенетически определяющих формирование иммунной недостаточности, развитие инфекционных заболеваний глубокий дефицит общего пула Т-клеток, натуральных киллеров, снижение уровня Т-хелперов, клеток с цитотоксической функцией, увеличение уровня экспрессии маркеров активированных клеток, рост числа зрелых В-лимфоцитов и увеличение частоты CD95 (Fas/ АРО-1)-рецептора
На основе изучения данных комплексного мониторинга уровня про- и противовоспалительных цитокинов установлены закономерности их продукции и секреции, сопряженность с видом и длительностью наркотической зависимости, риском развития инфекционной патологии Это значительно расширяет представления о механизмах цитокинопосре-дованных повреждений тканей в иммунопатогенезе наркомании
Впервые на основании комплекса клинико-иммунологических исследований установлены особенности иммунного ответа и его доминирующий тип у больных различными видами наркоманий, влияние на его формирование туберкулезной инфекции
Детально изучены некоторые генотипические предикторы наркомании принадлежность к изоантигенным эрнтроцитарным системам АВО(Н), резус, MN, Kell-Chellano в зонах различного экологического риска, установлена степень их ассоциации с заболеванием Выявлены группы повышенного риска
Впервые установлена сопряженность заболеваемости и болезненности наркоманией с комплексом макроэкономических и социально-демографических показателей, с экологическими факторами Приморского региона с широким спектром климатических и биогеохимических условий
Впервые на основе концептуальной модели иммунопатогенеза наркомании разработаны диагностические и прогностические подходы по контролю развития процесса наркозависимости и дальнейших иммунных нарушений с учетом ведущего повреждающего фактора и иммунокоррекции Практическая ценность работы.
Установлена роль иммунных реакций в развитии наркозависимости, что значительно расширяет представления об иммунопатогенезе заболевания в зависимости от вида наркомании, длительности наркозависимости, сопутствующего инфекционного заболевания
Разработаны и определены критерии иммунологической дисфункции, взаимосвязанные с видом наркотика и длительностью его приема, прогнозирования тяжести течения сопутствующей туберкулезной патологии
Выяснено, что дисфункциональные нарушения иммунной системы у больных наркоманией, а также изменение типа иммунного ответа у больных туберкулезом, сочетанным с наркозависимостыо, предопределяют необходимость иммунокоррегирующей терапии с определенным выбором стимулирующего средства
Определено воздействие макроэкономических и социально-демографических факторов на заболеваемость наркоманией в регионе
Разработаны патогенетические подходы к профилактике формирования наркозависимости, вторичных иммунодефицитов при наркозависимости и рекомендации для адекватной патогенетической терапии
Разработано научное обоснование в профилактике и охране психического здоровья, оптимизации наркологической помощи, сохранении генофонда популяции человека
На основании результатов исследования разработаны и внедрены в практику здравоохранения Приморского края и учебный процесс ВГМУ методическое пособие «Особенности предпосылок к распространению наркомании в Приморском крае», методические рекомендации «Состояние иммунной системы у больных наркоманией», «Особенности распределения изоаитигенов систем крови при формировании наркозависимости», «Качественно-количественная оценка фагоцитарной защиты при наркозависимости», рационализаторское предложение № 2684 (2007) «Способ стимуляции фагоцитоза цитокинами у наркозависимых больных»
7 Апробация материалов исследования- Результаты диссертационной работы были представлены и доложены на различных научных форумах
Международных VIII международный конгресс по иммунореабилитации «Аллергия, иммунология и глобальная сеть» (Канны, 2002), X Российско - Японский международный симпозиум «Якутия-2003» (Якутск, 2003), III международная научная конференция «Экология и безопасность жизнедеятельности» (Пенза, 2003), IV, VII международные научно-практические конференции «Здоровье и образование» (Москва, 2003, 2006), II, V Всемирные конгрессы по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004, 2007), науково -практичної конференцц «Сепсис Патогенез, диагностика та терапия» (Харків, 2004), III Всемирный конгресс по клинической патологии и реабилитации в медицине (Паттайя, 2005), II международная научная конференция «Современные проблемы науки и образования» (Хургада, 2005), XI международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Барселона, 2006), международные научные конференции РАЕН «Современные наукоемкие технологии» (о Тенерифе, 2005, Доминиканская республика, 2006), «Актуальные проблемы науки и образования» (Варадеро, 2006), «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии» (Гоа, 2006, Тунис, 2006), «Климат и окружающая среда» (Амстердам, 2006), «Медицинские, социальные и экономические проблемы сохранения населения» (Турция, 2006), III международная конференция «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика» (Барселона, 2006)
Российских IV, V, VI съезды иммунологов и аллергологов СНГ (Москва, 2001, 2003, 2006), VIII, IX Всероссийские съезды эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2002, 2006), юбилейная конференция РАЕН «Современные проблемы науки и образования (Москва, 2005), IV Российская конференция «Нейроиммунопатология» (Москва, 2006), IX Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб, 2006)
Региональных конференциях Дальневосточная «Проблемы медицинской генетики в Приморском крае» (Владивосток, 2002), научно-практическая конференция «Фундаментальные и прикладные аспекты микробиологии на Дальнем Востоке» (Владивосток, 2003), XLVIII межвузовская «Психолого-педагогические проблемы обучения» (Владивосток, 2005), «Профилактическая медицина» (Владивосток, 2006)
Публикации По материалам исследований опубликовано 50 научных работ, принято в печать - 1, в том числе в печатных изданиях, рекомендованных ВАК РФ для докторских диссертаций - 18, статей -12
8 Объем п структура диссертации: Диссертация изложена на 423 страницах Состоит из 7 глав, содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований, выводы, практические рекомендации для внедрения в медицинскую науку и практику, список использованной литературы, содержащий 553 источника (из них 389 отечественных авторов, 164 зарубежных) Диссертация иллюстрирована 96 таблицами, 38 рисунками и 4 схемами Основные положении, выносимые на защиту
Ведущим механизмом иммунопатогенеза наркомании является сложный комплекс поражения иммунной системы с развитием функционального дисбаланса, что свидетельствует о наличии у больных наркоманией иммунной недостаточности, обусловленной депрессией Т-лимфоцитов, изменением соотношения иммунорегуляторных клеток, связанного с угнетением формирования антигенспецифичных Т-клеток, с включением механизмов индукционно-активированного апоптоза Степень изменения клеточного и гуморального иммунитета зависит от длительности формирования наркозависимости
Определяющую роль в иммунопатогенезе наркомании играют особенности продукции оппозиционных цитокинов Преобладание субпопуляций Тп2-лимфоцитов, нарастание активности ИЛ-10 и, как следствие, дефект синтеза ИФНу свидетельствует в пользу формирования преимущественно гуморального типа иммунного ответа у больных наркоманией Длительность наркозависимости влияет на глубину дисфункции цито-киновой системы
При сочетании туберкулезного процесса с наркоманией наблюдается депрессия Т-лимфоцитов как с хелперной, так и с цитотоксической функцией, что ведет к дихотомии ТЫ/ ТЪ2 в сторону ТЬ2-типа иммунного ответа, активации гуморальных механизмов, одного из ключевых прогностически неблагоприятных факторов иммунопатогенеза микобактериоза Длительность наркозависимости усугубляет эти процессы
У больных разными видами наркоманий, несмотря на разнонаправленность в частоте распределения эритроцитарных маркеров системы АВО и резус, сохраняется ассоциация заболевания с рядом групп АВ (IV), N (+), К (+) и резус D (+), Е (+) и Ее (+) Наибольшая выраженность коэффициента риска в зоне критического экологического напряжения, вариабельность его с А и В антигенами на различных территориях позволяют считать нх дополнительными генетическими маркерами наркомании различных экологических зон
Пораженность наркоманией населения Приморского края характеризуется наличием зависимости между уровнем заболеваемости и социально-экономическими и экологи-
ческими факторами Зависимость от экологической напряженности на территориях с различным уровнем распространения наркомании более выражена и стабильна при формировании болезненности
