Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5
ВВЕДЕНИЕ 6
ГЛАВА 1. Современные представления иммунопатогенеза
воспалительных заболеваний кожи лица ассоциированных с демодекозной
инвазией Demodexfolliculorum и Demodex brevis. Роль иммунной системы в
патогенезе (Обзор литературы).
-
Этиология демодекоза 19
-
Современные представления о клинических формах и патогенезе демодекоза 20
-
Иммунологическая функция кожи и аспекты развития демодекоза 22
-
Патогенетические аспекты развития акне 33
-
Основные звенья патогенеза розацеа и связь с развитием демодекозной инвазии 37
-
Тактика лечения больных с демодекозом и возможности иммунотропной
терапии 41
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.
-
Материалы исследования. Общая характеристика контингента обследованных больных 50
-
Направления, методы и объем исследования 55
-
Лабораторная диагностика демодекоза 56
-
Определение уровня цитокинов в сыворотке крови 56
-
Определение сывороточных иммуноглобулинов классов IgM, IgG, IgA методом твердофазного иммуноферментного анализа 52
-
Иммунофенотипирование клеток крови 57
-
Принцип оценки CD маркеров мононуклеаров 57
-
Оценка степени иммунных расстройств и коэффициента диагностической ценности 58
-
Оценка эффективности иммунотропных препаратов 60
2.10. Статистические методы обработки результатов 60
ГЛАВА 3. Оценка состояния клеточных и гуморальных показателей им
мунного статуса в исследуемых группах больных 63
-
Характеристика субпопуляций лимфоцитов в крови больных 63
-
Оценка соотношения маркеров активации и апоптоза в крови обследованных больных 72
-
Оценка гуморальных факторов иммунитета у пациентов с демодекозом... 77
-
Характеристика фагоцитоза у пациентов с демодекозом . 82
ГЛАВА 4. Цитокиновый статус больных демодекозом 86
-
Оценка провоспалительных цитокинов ФНОа, ИЛ-6, ГМ-КСФ 87
-
Содержание иммунорегуляторных цитокинов в сыворотке крови больных
с демодекозом 91
4.3. Оценка уровня противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13
в сыворотке крови обследованных больных 93
ГЛАВА 5. Обоснование, выбор иммунотерапии при демодекозе и оценка
эффективности комплексной терапии 101
-
Обоснование применения иммунокоррегирующей терапии у больных демодекозом Ill
-
Клинико- иммунологическая эффективность иммунотропной терапии при
демодекозе 118
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 124
ВЫВОДЫ 138
РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В МЕДИЦИНСКУЮ НАУКУ
И ПРАКТИКУ 141
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 143
5 Список сокращений.
IgA - иммуноглобулины класса А
IgM- иммуноглобулины класса М
IgG - иммуноглобулины класса G
CD - маркеры лимфоцитов
Сз - фракция комплимента
D.folliculorum - демодекс фолликулорум
D.brevis - демодекс бревис
Ig (М, G, А) - иммуноглобулины (М, G, А)
Th - Т-лимфоциты
P.acnes - пропиони бактериум акне
NK - натуральные киллеры
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
ИФА - иммуноферментный анализ
ФНОа (TNF а) - фактор некроза опухоли альфа
ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа
СВФ - сально - волосяной фолликул
УБ - угревая болезнь
ИЛ - интерлейкин
Введение к работе
Воспалительные заболевания кожи лица являются значительной эстетической и психо-эмоциональной проблемой для пациента. Т. В. Расва (2006) установила, что невротические соматоформные расстройства, связанные со стрессом, диагностированы у 56% дерматологических больных, у 32% - аффективные расстройства преимущественно депрессивного характера, у 12% расстройства личности и поведения в зрелом возрасте. По данным российских исследований, инфицированность демодексом составляет до 92% случаев. Но далеко не всегда инфицированность демодексом является демодекозом, проявления де-модекоза зависят не только от количества особей, но и от состояния местных защитных функций кожи и функционирования факторов врожденного и адаптивного иммунитета. Имеются исследования подтверждающие, что тяжелые и осложненные формы, чаще встречаются у пациентов с отягощенным аллерго-логическим анамнезом и иммунодефицитами. У большинства пациентов снижено количество секреторного Ig А. повышено содержание ЦИК в 3 и более раз, в биоптатах кожи, на базальной мембране находятся отложения Ig и СЗ фракции комплимента [5, 16]. Нередко, демодекоз протекает как рецидивирующее заболевание. Рецидивы связывают с тем, что в результате жизнедеятельности клеща могут образовываться туберкулоидные структуры, которые недоступны для проникновения лекарственных препаратов [19]. Возможно, образование туберкулоидных структур связано с антигенными детерминантами, в ответ на которые образуются сенсибилизированные Т- лимфоциты, продуци-
7 рующие цитокины, активизирующие макрофаги, формируя, таким образом, гиперчувствительность замедленного типа. В этом случае даже частички клеща могут являться пусковым моментом для инициации и поддержания дерматоза. При развитии воспалительной реакции также происходит иммиграция нейтро-филов, которые потенцируют паралич вазомоторов, появление экстравазатов и активизацию бактериальной флоры, что является общими звеньями патогенеза данной группы заболеваний. Дискутируется мнение о первопричинности демо-декса и роли иммунных нарушений при этом заболевании. Остаются открытыми вопросы перехода демодекса от комменсализма к паразитизму. Представляется актуальным углубленное изучение данной проблемы, подбора оптимальных методов терапии и проведение прогноза, для чего является целесообразным изучение иммунного и цитокинового статуса данной группы пациентов.
Цель работы. На основе анализа особенностей иммунопатогенеза демодекоза оптимизировать программы этиопатогенетическои и иммуномодулирующеи терапии терапии для профилактики утяжеления течения болезни.
Задачи.
1. Провести изучение и дать сравнительный анализ клинико - иммунологических особенностей реализации и течения первичного и вторичного демодекоза: - исследовать состояние показателей клеточного иммунитета с идентификацией CD3+, CD4+, CD8+, CD22+, CD16+, CD25+, CD95+, HLA-DRf;
8 - исследовать гуморальные факторы иммунитета- сывороточные Ig: IgM, IgA,
2. Исследовать цитокиновый статус у пациентов с демодекозом, оценив содер жание: провоспалительных цитокинов: ФНОа, ГМ-КСФ, ИЛ-6, противовоспалительных цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, иммунорегуляторных ИЛ-12р40 и ИЛ-12р70 медиаторов в сыворотке крови обследованных больных.
Исследовать корреляционную взаимосвязь показателей иммунного и цито-кинового статуса у пациентов с первичным и вторичным демодекозом.
Разработать оптимальную схему комбинированной с иммунотропной терапии больных демодекозом.
Научная новизна.
Впервые при демодекозе кожи проведен комплексный мониторинг цитокинов (ФНОа, ГМ-КСФ, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ12р40, ИЛ-12р70), что позволило установить закономерности изменений их продукции при первичных и вторичных формах заболевания, в зависимости от исходного состояния кожи и степени выраженности воспалительных явлений в ней. Впервые определено, что гиперпродукция ФНОа является дополнительным критерием тяжести заболевания.
Впервые установлено, что при первичном демодекозе нарушение включения противовоспалительной активности мононуклеаров играет существенную
9 патогенетическую роль. Выявленные изменения улучшают понимание патогенеза воспаления в коже и роль цитокинов в их развитии.
Показана взаимосвязь иммунных и цитокиновых реакций у пациентов с первичным и вторичным демодекозом. Оценка цитокинового профиля, наряду с различиями позволила установить развитие иммунного ответа по смешанному типу ТЫ/ Th2 реагирования. Полученные результаты дают возможность оптимизации тактики терапии и разработки новых диагностических и прогностических критериев для лечения и профилактики различных форм демодекоза.
Впервые показана обоснованность назначения и клинико- иммунологическая эффективность БАД - Тинростим-СТ в комплексной терапии пациентов с первичным и вторичным демодекозом.
Практическая значимость. Демодекоз кожи является иммуноопосредованным дерматозом. Дисбаланс цитокинового статуса и изменения в клеточном и гуморальном звене иммунитета играют существенную роль в паюгенезе демодекоза и коррелируют с клиническими проявлениями данных дерматозов.
У пациентов с первичным и вторичным демодекозом отмечено снижение клеток, экспрессирующих CD3+, CD4+, CD8', показателей фагоцитарного числа. Однако, на фоне дефицита иммуноцитов определена гиперпродукция NK кле-юк, CD22+ с реактивной активацией лимфоцитов: CD25+, HLA-DR+, что может способствовать усилению индукционно- активационного апопотоза. У пациентов с первичным демодекозом существенно повышено содержание CD95+ клеток, что вносит вклад в развитие ИДС по клеточному типу.
10 Изменения в состоянии иммунного статуса и выявленный дисбаланс в системе цитокинов свидетельствуют о развитии иммунного ответа по Thl/Th2 типу и диктуют целесообразность назначения иммуномодулирующей терапии в составе комплексного лечения.
Разработанная схема иммунокоррекции с включением БАД Тинростим СТ, в составе комплексной терапии, у пациентов исследуемых групп, выявила улучшение динамики клинических проявлений и регресс гиперпродукции цитокинов, через 2 месяца после поведенного лечения, особенно при при вторичных формах демодскоза.
Основные положения, выносимы на защиту.
Дисбаланс клеточных и гуморальных факторов врожденного и адаптивного иммунитета служит ведущим патогенетическим механизмом инициации и развития как первичных, так и вторичных форм демодекоза.
Выявлена общность иммунного реагирования по смешанномуТЫ/Тп2 типу при всех формах демодекоза. Определены особенности цитокиновой
Применение Тинростим СТ, в составе комплексной терапии пациентов с различными формами демодекоза улучшает динамику клинической картины и цитокинового статуса.
Личный вклад автора в проведенное исследование:
Планирование исследования, формирование групп и сбор материала проводилось лично диссертантом. Самостоятельно проанализированы показатели клеточного и гуморального иммунитета в периферической крови пациентов. Определение и подсчет цитокинов в сыворотке крови больных проводилось под контролем с.н.с. лаборатории неинфекционпого иммунитета ТИБОХ ДВО РАН, к.х.н. И.В. Чикаловец. Статистическая обработка полученных данных и графическое представление материала произведена автором.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены и доложены на различных научных форумах международного, российского и регионального уровней: Российских:
Конгрессе с международным участием «INTERCHARM», Москва, 2005; VI международном конгрессе эстетической медицине, Москва, 2006; Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы», Москва, 2008. Региональных: «Проблемы дерматовенерологии и медицинской косметологии на современном этапе», Владивосток, 2005,2006; «Междисциплинарные вопросы терапии против старения», Хабаровск, 2006,2007; VIII, IX и X Тихоокеанской научно - практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием, Владивосток, 2007, 2008
12 Межкафедральном заседании кафедр патофизиологии и дерматовенерологии, с курсом медицинской косметологии ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава», Владивосток, 2007, 2008.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 28 печатных работ, в том числе в журналах: 3 статьи, из них - 2 в журналах, рекомендованных ВАК, 1 учебное пособие и 1 методические рекомендации.
Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 22 рисунками и 23 таблицами. Указатель литературы включает 112 отечественных и 86 зарубежных авторов.
![Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс]](/i/i/4264/197005.png "Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс] Грачева Татьяна Сергеевна")
