Введение к работе
Актуальность исследования
Истинная полицитемия - системное заболевание крови, однако, по характеру и частоте осложнений, по праву рассматривается, как сердечно-сосудистая патология (Волкова М.А., 2007; Воробьев А.И., 2003; Druker D.J. et.al., 2001).
Поскольку, благодаря достижениям современной терапии, медиана продолжительности жизни больных истинной полицитемией приблизилась к популяционной, кардио-васкулярные осложнения вышли на первый план в качестве одной из основных причин инвалидизации и преждевременной смерти, определяя прогноз у данной категории больных.
Наиболее частым проявлением патологии сердечно-сосудистой системы у больных истинной полицитемией является артериальная гипертензия, которая встречается примерно у 60%-80% больных (Мартынов А.И. и соавт., 2004; Nielsen S. et al, 1999) и возникает на любом этапе заболевания, включая период клинико-гематологической ремиссии (Завьялова А.И., 2004; Venegoni P., 1994). С одной стороны, нарушение реологических свойств крови, увеличение объема циркулирующих эритроцитов, повышение гематокрита, вязкости крови, изменения тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза способствуют формированию артериальной гипертензии при истинной полицитемии. С другой, сама артериальная гипертензия является независимым фактором риска возникновения тромботических и цереброваскулярных осложнений, вызывая нарушения морфологии и функции эндотелия, что ухудшает прогноз и отягощает течение артериальной гипертензии при истинной полицитемии (Бабак О.Я. с соавт., 2004; Hills J. et. al., 2002). Поэтому изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений при истинной полицитемии представляется весьма перспективным, поскольку эндотелий регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции, такие как иммунная, регулирование гемостаза и др.
К настоящему времени установлено, что иммунное воспаление является одним из основных механизмов развития сердечно-сосудистой патологии (Павликова Е. П. и соавт., 2003; Tousoulis D. et. al., 2003). Известно, что такие показатели воспаления, как интерлейкины-1,6, фактор некроза опухоли-a и др. ассоциируются с высоким риском возникновения осложнений при кардиальной патологии и рассматриваются в качестве иммунологических маркеров кардио-васкулярного риска, что напрямую связано со свойствами данных цитокинов потенцировать протромбогенную и вазоконстрикторную активность эндотелия, стимулировать экспрессию адгезивных молекул для активированных лейкоцитов и тромбоцитов, вызывать инфильтрацию сосудистой стенки воспалительными клетками, тем самым, оказывая влияние практически на все органы и системы организма, участвующие в регуляции системы гомеостаза (Беленков Ю.Н., 2000; Teguni A. et. al., 2001; Hu X. et. al. 2001).
Безусловно, что поражение сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией, имеет мультифакториальную природу и одно из центральных мест в этом процессе, наряду с плеторой, занимают иммунные нарушения, как наиболее ранние механизмы поражения эндотелия сосудистой стенки при данной патологии, что делает привлекательным их изучение в качестве мишени для терапевтического воздействия.
При этом следует отметить, что характеристика показателей иммунного статуса и их взаимосвязь с параметрами, определяющими функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии, является практически неизученной проблемой, что затрудняет разработку дифференцированных подходов к терапии данной патологии. Поэтому актуальным и практически значимым является исследование противовоспалительной и вазопротективной активности антигипертензивных препаратов, использующихся в лечении артериальной гипертензии, что позволит осуществить выбор наиболее эффективного лекарственного средства, избежать дополнительной медикаментозной нагрузки на пациента. В этой связи, у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии перспективным является изучение фиксированных комбинированных гипотензивных средств, простота назначения которых позволяет повысить приверженность пациента к лечению. Это особенно важно с учетом отсутствия до настоящего времени разработанных протоколов лечения артериальной гипертензии у больных истинной полицитемией, что обусловливает актуальность проведения даьнейших исследований в этом направлении. Все вышесказанное определило цели и задачи исследования.
Цель работы: изучение нарушений иммунного статуса, функционального состояния эндотелия сосудистого русла и возможности их медикаментозной коррекции у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией.
Задачи исследования
-
Представить характеристику функционального состояния эндотелия сосудов у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии различной тяжести и длительности течения.
-
Определить концентрацию провоспалительных (ФНО-, ИЛ–1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-) цитокинов, молекул адгезии sVCAM-1, антиапоптотического белка Bcl-2+ и неоптерина в сыворотке крови больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией, в зависимости от функционального состояния эндотелия сосудистого русла, длительности и тяжести заболевания.
-
Исследовать содержание противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР 1) цитокинов у больных артериальной гипертензией в зависимости от функционального состояния эндотелия сосудистой стенки, длительности и тяжести истинной полицитемии.
-
Изучить взаимосвязь между показателями иммунного статуса и эндотелиальной функции у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией.
-
Оценить показатели иммунного статуса, функционального состояния эндотелия сосудистого русла у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии в зависимости от уровня урикемии, липидного спектра крови.
-
Определить взаимосвязь нарушений иммунного статуса, функционального состояния эндотелия с процессами ремоделирования сердечно-сосудистой системы у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией.
-
Провести сравнительную оценку эффективности корригирующего влияния антигипертензивных препаратов (метапролола-сукцинат, амлодипина, логимакса) на иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию при сочетанной патологии.
-
Разработать дифференцированные подходы к терапии артериальной гипертензии у больных истинной полицитемией с учетом противовоспалительной и вазопротективной активности исследуемых антигипертензивных препаратов.
Положения, выносимые на защиту
-
Формирование артериальной гипертензии при истинной полицитемии сопряжено с прогрессированием эндотелиальной дисфункции, одним из основных механизмов развития которой является синдром иммунного воспаления.
-
Прогрессирование иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией, напрямую связано с тяжестью и длительностью течения истинной полицитемии.
-
Нарушения иммунного статуса у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией, характеризуются повышением концентрации в сыворотке крови провоспалительных (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-) цитокинов, молекул адгезии sVCAM-1, антиапоптотического белка (Bcl-2+), неоптерина и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-1) цитокинов.
-
Факторами, определяющими развитие и прогрессирование иммунного воспаления у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии, наряду с эндотелиальной дисфункцией, являются гиперурикемия, дислипидемия.
-
Использование антагонистов кальция (амлодипина) и -блокаторов (метапролола-сукцинат) в лечении артериальной гипертензии у больных истинной полицитемией сопровождается развитием сопоставимых по активности противовоспалительного, вазопротективного и органопротективного эффектов, наиболее выраженных у пациентов с начальными проявлениями эндотелиальной дисфункции.
-
У больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии, осложненной дислипидемией, терапия амлодипином, при сопоставимой с метапрололом-сукцинат антигипертензивной активности, обладает более выраженными противовоспалительным и вазопротективным действиями.
-
Применение комбинированного антигипертензивного препарата логимакс в лечении артериальной гипертензии при истинной полицитемии характеризуется большей результативностью корригирующего влияния на иммунную и эндотелиальную дисфункции в сравнении с терапией амлодипином и метапрололом-сукцинат, что проявляется купированием данных нарушений у больных артериальной гипертензией с I-II степенью эндотелиальной дисфункции на фоне начальной и эритремической стадий истинной полицитемии, их коррекцией при III-IV степени эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией на фоне II Б стадии истинной полицитемии с миелоидной метаплазией селезенки.
-
Больным артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии при наличии нескольких факторов сердечно-сосудистого риска (дислипидемия, гиперурикемия) в качестве гипотензивной, иммунокорригирующей и вазопротективной терапии обосновано назначение логимакса.
Научная новизна
В работе впервые представлена характеристика показателей иммунного статуса у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии различной тяжести и длительности течения.
Установлено, что у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией, имеет место эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся снижением вазорегулирующей активности эндотелия, гиперпродукцией эндотелина-1, фактора Виллебранда, гиперэндотелиоцитемией. Данные изменения прогрессируют параллельно с тяжестью и длительностью течения истинной полицитемии.
Показано, что формирование эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией, сопряжено с повышением сывороточной концентрации цитокинов провоспалительного (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-) действия, гиперпродукцией молекул адгезии sVCAM-1, антиапоптотического белка (Bcl-2+), неоптерина крови.
Впервые определено повышение содержания в сыворотке крови цитокинов противовоспалительного (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-1) действия. Установлено, что нарастание иммунных нарушений сопровождается прогрессированием эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии. Показано, что наиболее выраженные нарушения иммунного статуса имеют место у больных артериальной гипертензией с признаками функциональных расстройств эндотелия сосудистой стенки III-IV степени на фоне прогрессирования миелопролиферации (при эритремической стадии истинной полицитемии с миелоидной метаплазией селезенки).
Определено нарастание иммунной и эндотелиальной дисфункций у больных артериальной гипертензией параллельно с тяжестью, длительностью истинной полицитемии, наличием сопутствующих факторов сердечно-сосудистого риска – дислипидемии, гиперурикемии.
Проведенная сравнительная оценка влияния антигипертензивной терапии амлодипином, метапрололом-сукцинат на иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии показала сопоставимую противовоспалительную, эндотелиопротективную и органопротективную активность препаратов.
Установлено, что использование в лечении больных с данной патологией комплексного антигипертензивного препарата логимакс (метопролола-сукцинат 47,5 мг + фелодипин 5 мг) отличается большей результативностью корригирующего влияния на нарушения иммунного статуса и функциональной активности эндотелия сосудистого русла при артериальной гипертензии у больных истинной полицитемией.
Практическая значимость
Проведенные исследования установили наличие эндотелиальной дисфункции и выявили значимость иммунных механизмов в ее формировании у больных артериальной гипертензией, обусловленной истинной полицитемией. Полученные данные обосновали целесообразность использования в лечении больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии препаратов, обладающих наряду с антигипертензивной активностью, корригирующим влиянием на иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию.
Результаты сравнительной оценки клинической, противовоспалительной, вазопротективной и органопротективной активности амлодипина и метапролола-сукцинат показали наличие сопоставимого по эффективности корригирующего действия препаратов на иммунную и эндотелиальную дисфункции. Определено, что логимакс обладает наиболее выраженным влиянием на иммунные показатели и параметры эндотелиальной функции при артериальной гипертензии у больных истинной полицитемией в сравнении с терапией метапрололом-сукцинат, или амлодипином.
На основании полученных данных разработаны дифференцированные подходы к назначению антигипертензивных препаратов при артериальной гипертензии у больных истинной полицитемией. Показано, что назначение амлодипина и метапролола-сукцинат оказывает значимое влияние на иммунный статус и функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией при наличии эндотелиальной дисфункции I-II степени на фоне начальной или эритремической (без миелоидной метаплазии селезенки) стадии истинной полицитемии, длительностью менее 10 лет.
Для коррекции иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией в сочетании с эритремической стадией истинной полицитемии без миелоидной метаплазии селезенки обосновано применение метапролола-сукцинат. У больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии, осложненной гиперурикемией и дислипидемией, для достижения наряду с гипотензивным действием, вазопротективного и противовоспалительного эффектов целесообразно назначение амлодипина. В связи, с установленным свойством логимакса оказывать более эффективное, в сравнении с амлодипином и метапрололом-сукцинат, корригирующее влияние на гиперпродукцию иммунологических маркеров кардио-васкулярного риска и нарушения функционального состояния эндотелия, рекомендовано его назначение у больных артериальной гипертензией с признаками эндотелиальной дисфункции III-IV степени, при наличии комбинации факторов риска (высокая гиперурикемия, дислипидемия) и длительности истинной полицитемии более 10 лет.
Апробация работы
Основные положения диссертации обсуждены на Российской иммунологической конференции с международным участием, III Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов (Москва, 2006), Международной юбилейной научно-практической конференции, посвященной 110-летию Курской биофабрики и агробиологической промышленности России (Курск, 2006), XIII научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с симпозиумом «Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и Дальнего Востока» (Тюмень, 2006), VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов и III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006 г.), Всероссийском конгрессе кардиологов (Томск, 2006), на I Научном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния» (Саратов 2006), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), IX, X Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007, 2008» (Москва 2007, 2008), Международной российско-японо-американской научно-практической конференции «Современные технологии и общая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (Хабаровск, 2007), VII Конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва,2007), Всемирном конгрессе по иммунологии и аллергологии, III конгрессе «Современные проблемы аллергологии и иммунофармакологии» (Москва,2007), научно-практической конференции: «Современная кардиология: наука и практика» (Москва, 2007), Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), 71-73 итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2006-2008), национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология – междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008), межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней №1, №2, внутренних болезней ФПО, клинической аллергологии и иммунологии, эндокринологии и диабетологии, пропедевтики внутренних болезней, нервных болезней, поликлинической терапии, нормальной физиологии, патологической физиологии, биологической химии, биологии и медицинской генетики Курского государственного медицинского университета.
Внедрение полученных результатов
Полученные результаты используются в лечебно-диагностическом процессе гематологического и кардиологического отделения Курской областной клинической больницы, поликлинике ГМУ ОКБ г. Курска, МУЗ ГБ СМП, поликлинике МУЗ ГБ №1, городской поликлиники №58 УЗ ЗАО г. Москвы. Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях по внутренним болезням на кафедрах внутренних болезней №1, внутренних болезней №2, аллергологии и иммунологии Курского государственного медицинского университета.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 255 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственного исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 363 литературных источника, в том числе 119 отечественных и 244 зарубежных. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 31 рисунком.
Публикации. Основное содержание работы изложено в 41 печатной работе в центральной и региональной печати, из них – 12 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования Российской Федерации.
![Динамика показателей иммунного статуса и функционального состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью на фоне антигипертензивной терапии [Электронный ресурс]](/i/i/4469/204233.png "Динамика показателей иммунного статуса и функционального состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью на фоне антигипертензивной терапии [Электронный ресурс] Бочарова Ксения Александровна")
