Введение к работе
Актуальность работы. Современная трансфузиология располагает большим арсеналом средств, с помощью которых можно регулировать и нормализовывать функции организма в экстремальных условиях. Однако, использование даже наиболее эффективных препаратов не всегда является достаточным при тяжелых формах шока, особенно сопровождающегося массивной кровопотерей, когда необходимо корригировать и другие возникающие в организме нарушения или предотвратить их развитие в постгеморрагическом периоде. В первую очередь это относится к угнетению эритропоэза, развивающемуся в результате глубоких расстройств гемодинамики, сочетающихся с кровопотерей, и вызывающих анемизацию с последующим развитием дефицита железа в организме.
Основным методом лечения кровопотери является инфузионная терапия, направленная на восполнение объема циркулирующей крови, устранение гипотензивной реакции, постгеморрагических нарушений гемостаза и др. В плане коррекции тяжелых патофизиологических реакций при массивных кровопотерях особый интерес представляют кровозамещающие растворы гемодинамического (полиглюкин, макродекс), гемореологического (реополиглюкин, реомакродекс) или полифункционального (неорондекс) действия.
Вместе с тем, существующие и особенно широко применяемые кровезаменители, в первую очередь декстранового ряда, устраняя те или иные нарушения гемодинамики или гемореологии, оказывают лишь опосредованное влияние на репаративную гемопоэтическую функцию костного мозга, в силу чего не могут способствовать в полной мере восстановлению клеточного состава крови. В свою очередь, серьезным осложнением массивной кровопотери, во многом определяющим длительность восстановительного периода, является железодефицитная (постгеморрагическая) анемия.
В свете изложенного большой интерес для исследователей и клиницистов представляют такие кровезамещающие растворы, которые могли бы оказывать направленное гемостимулирующее действие, способствуя, одновременно с устранением нарушений системной гемодинамики, активации эритропоэза. Обычно такая сочетанность свойств достигается введением в состав препарата одного или нескольких микроэлементов, играющих ключевую роль в эритропоэзе.
В клинической практике используется кровезаменитель декстранового ряда - полифер, содержащий в своем составе железо, что наделяет препарат способностью оказывать гемостимулирующее действие. Тем не менее, опыт практического применения полифера указывает на то, что частота неблагоприятных осложнений после его введения в организм даже превышает таковую у полиглюкшга, что объясняет определенную настороженность и низкую
популярность у врачей и даже отказ от производства данного кровезамещающего раствора рядом предприятий медицинской промышленности.
Таким образом, актуальной является задача создания такого кровезаменителя, в котором гемодинамические, гемореологические и гемопоэтические целевые свойства находили оптимальное сочетание, при отсутствии побочных негативных эффектов.
Настоящая работа, являясь фрагментом доклинического этапа исследований, посвящена изучению медико-биологических свойств именно такого полифункционального противоанемического препарата комплексного действия - рондферрина, разработанного в НИИ гематологии и переливания крови МЗ Республики Беларусь совместно с рядом учреждений (Акционерное общество "Белмедпрепараты", Институт физико-органической химии Национальной академии наук Республики Беларусь).
Основой рондферрина является радиационно-химически модифицированный декстран, комплексно связанный с находящимися в легко усваиваемой форме микроэлементами - железом, кобальтом и медью.
Работа выполнялась в соответствии с Республиканской научно-технической программой "Здоровье" и Государственной научно-технической программой "Создать новые эффективные лекарственные препараты" в рамках следующих тем НИР: "Разработать кровезаменитель полифункционального действия рондферрин на основе желсзодекстранового комплекса по радиационно-химической технологии (наработка опытных серий препарата, анализ физико-химических и медико-биологических свойств; разработка НТД и представление Фармкомитету МЗ СССР на предмет разрешения клинического изучения)"; "Разработать и внедрить на АО "Белмедпрепараты" технологию получения нового кровезаменителя рондферрин".
Целью настоящего исследования явилось всестороннее экспериментальное исследование токсикологических свойств полифункционального противоанемического металлодекстранового кровезаменителя рондферрина, а также лечебной эффективности препарата в коррекции нарушений различных систем гомеостаза при острой массивной кровопотере.
Постановка задач:
-
Изучить неспецифическую токсичность кровезаменителя рондферрин, в частности: первичную токсичность препарата; острую токсичность субстанции разработанной лекарственной формы; влияние длительных внутривенных инфузий (хроническая токсичность) различных доз на цитогематометрические показатели, поглотительно-экскреторную функцию печени и выделительную функцию почек.
-
Исследовать влияние изоволемических инфузий рондферрина на изменение основных параметров системной гемодинамики при коррекции экспериментальной острой смертельной кровопотери.
3. Дать оценку эффективности восстановления объемных показате
лей крови и тканевого кровотока при инфузионной терапии рондферрином
состояния постгеморрагической гиповолемии.
4. Изучить последствие заместительных инфузий нового
металлодекстранового кровезаменителя на функционирование эритрона и
феррокинетику крови, дать оценку его гемо(эритро)стимулирующего действия
в условиях массивной кровопотери.
-
Выяснить влияние рондферрина на кислотно-щелочное состояние и парциальное давление газов крови при изоволемическом замещении острой кровопотери.
-
Провести исследование динамики изменений параметров белкового и липидного обменов в постинфузионном периоде после возмещения рондферрином моделируемой гемоэксфузии.
Научная новизна работы. В работе впервые исследована и доказана биологическая безвредность и высокая лечебная эффективность противоанемического кровезаменителя рондферрин, разработанного на основе принципиально новой не имеющей мировых аналогов радиационно-химической технологии. Для усиления гемопоэтической активности, в состав препарата, кроме железа, введены кобальт и медь, находящиеся в комплексно связанной форме с модифицированным среднемолекулярпым декстраном. В итоге лечебная форма кровезаменителя рондферрин приобрела полифункциональные свойства, проявляющиеся в сочетанном гемодинамическом, гемореологическом и направленном противоанемическом действии препарата, применяемого в условиях острой смертельной кровопотери.
Практическая ценность. Проведенное исследование позволило сделать обоснованное заключение о лечебной эффективности нового кровезамещающего раствора рондферрин, обладающего как гемодинамическим, так и противоанемическим действием, определило возможности его применения в качестве средства базисной терапии не только при коррекции острой смертельной кровопотери, но и при других поражениях организма, когда необходима направленная стимуляция костного мозга для быстрейшего восстановления клеточного состава крови.
Реализация результатов работы. По данным экспериментального исследования опубликовано 21 работа, подан патентна изобретение и получена приоритетная справка на способ получения металлодекстранового комплекса -основы нового полифункционального кровезаменителя рондферрин.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Лекарственная форма кровезамещающего раствора рондферрин не проявляет первичной токсичности, a LD50 субстанции препарата превышает таковую для кровезаменителей на основе среднемолекулярного декстрана. Доказана биологическая безвредность нового фармсредства при его длительном
курсовом введении в различных дозировках.
-
Изоволемическая коррекция рондферрином острой массивной кровопотери способствует восстановлению волемических показателей крови и основных параметров функционирования сердечно-сосудистой системы. При этом достигается стабильный гемодинамический эффект препарата.
-
Заместительная терапия острой кровопотери рондферрином эффективно устраняет в постинфузионном периоде спазм периферических сосудов, приводит к выраженной активации нутритивного кровотока, что указывает на способность разработанного средства проявлять гемореологические свойства.
-
Повышение гемо(эритро)поэтической активности костного мозга при возмещении кровопотери рондферрином, а также на фоне длительного курса плеторических инфузий препарата свидетельствует о направленном целевом противоанемическом действии разработанной лекформы, обусловленном особенностью ее микроэлементного состава.
-
Инфузий поли функционально го противоанемического металло-декстранового кровезаменителя рондферрин способствуют оптимизации сроков восстановления нарушенных в результате кровопотери белкового и липидного обменов, кислотно-основного состояния и парциального давления газов крови.
Апробация работы. Основные материалы диссертационной работы доложены на: IV Всесоюзной научно-практической конференции "Актуальные проблемы улучшения качества кровезаменителей, консервантов крови, гормональных и органоспецифических препаратов" (Москва, 1991); Международной конференции "Наука и медицина - Чернобылю" (Минск 1993); Международной конференции "Актуальные проблемы разработки и производства кровезаменителей и консервантов крови" (Минск, 1994); Ш съезде анестезиологов - реаниматологов Республики Беларусь "Анестезиологическое обеспечение и интенсивная терапия критических состояний" (Минск, 1995); III Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов "Ак-туальныс вопросы гематологии и трансфузиологии" (Санкт-Петербург, 1996); Научно-практической конференции "Актуальные проблемы практической и клинической трансфузиологии" (Душанбе, 1997); XXI пленуме правления общества белорусских хирургов (Брест, 1997); V Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998); VI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1999).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 191 странице и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованных источников. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 27 рисунками. Библиография включает 237 источников (199 - отечественной и 38 - зарубежной литературы).
