Введение к работе
Актуальность темы диссертации. Проблема эффективной терапии железодефицитных анемий (ЖДА) до настоящего времени остается недостаточно решенной в связи с широким слектром патогенетических нарушений, обуславливающих это состояние и, соответственно, сложностью создания лекарственных средств, способных оказать адекватное нормализующее действие на комплекс патологически измененных взаимообусловленных реакций гомеостаза.
Основным принципом коррекции ЖДА является восполнение дефицита железа в организме как лимитирующего гемопоэтического фактора. При недостатке железа снижается гемоглобинообразование, ухудшается эритропо-эз, уменьшается количество эритроцитов и их кислород-транспортная способность, что ведет к возникновению гипоксии, вследствие которой развивается смешанный ацидоз с последующим нарушением деятельности всех органов и систем. Это означает, что действительно эффективная медикаментозная терапия ЖДА должна способствовать устранению большинства основных звеньев патогенеза с учетом их взаимосвязи и взаимовлияния и не вызывать негативных побочных эффектов. Достижение этой цели возможно только при условии создания и использования таких лекарственных средств, которые, благодаря количественному и качественнолгу составу, а также физико-химическим свойствам (задаваемым целенаправленно на основании представлений и роли и взаимообусловленности патофизиологических факторов), будут адекватно и сбалансировано включаться в процессы обмена.
Между тем, большинство применяемых в настоящее время противоане-мических препаратов, устраняя в конечном итоге основной патогенетический фактор ЖДА - дефицит железа, не в полной мере отвечают указанным требованиям.
Это приводит к удлинению сроков лечения, сложности выбора оптимальной дозировки, а также появлению многочисленных побочных реакций, отмечаемых на субклеточном, клеточном, органном и других уровнях интеграции функций целостного организма.
Лечение ЖДА проводят различными железосодержащими средствами, в зависимости от способа применения подразделяющимися на пероральные и парентеральные. Первые способны вызывать диспепсические расстройства, создают избыточную локальную концентрацию гидроксильного радикала, оказывающего мембраногропное действие. К тому же их применение достаточно длительно из-за неопределенности, связанной с внутрикишечнои абсорбцией, или вообще не возможно при заболеваниях, вызывающих повреждение слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.
Использование вторых (парентеральных) нередко вызывает пирогенные и токсические реакции, лейкопению, активацию перекисного окисления липидов.
Приведенные выше побочные реакции объясняют необходимость разработки для клинической практики инъекционной формы противоанемического средства, которое, наряду с нормализацией процессов эритропоэза, оказывало бы оптимизирующее влияние на гомеостаз в целом.
Важность создания инъекционной формы противоанемического средства объясняется еще и тем, что ни в Республике Беларусь, ни в странах СНГ подобного рода препараты не выпускаются.
Настоящая работа, являясь фрагментом комплексного исследования, посвящена изучению медико-биологических свойств противоанемическото препарата спейсферрон, разработанного в лаборатории экспериментальной патологии и трансфузиологии НИИ гематологии и переливания крови совместно с рядом учреждений (ОАО "Белмедпрепараты", ООО "Спейсфарм", Институт физико-органической химии НАН Беларуси).
Помимо железа, в состав спейсферрона входит кобальт, также обладающий гемостгагулигфтощим, интенсифицирующим эритрогаэз действием, участвующий в процессах биосинтеза белка и нуклеиновых кислот, оказьшающий регуляторную роль в активации и торможении перекисного окисления липидов. Низкомолекулярная фракция модифицированного декстрана, в свою очередь, удерживает железо и кобальт в растворимой комплексносвязанной форме, способствуя равномерной диссоциации микроэлементов, и, благодаря своеобразию физико-химической структуры полисахарида, способна повышать неслеци-фическую резистентность организма.
Такие особенности состава и структуры спейсферрона позволяют предполагать у нового препарата высокие лечебные свойства и достаточно пролонгированный терапевтический эффект.
Связь работы с крупными научіпліми программами, темами.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с Государственной научно-технической программой "Создать новые эффективные лекарственные препараты" в рамках следующих тем НИР: "Разработка инъекционной формы препарата противоанемического действия для внутривенного введения на основе металлодекстранового комплекса - спейсферрон (№ госрегистрации - 199765, 08.01.1997 г.) и "Проведение клинических испытаний и внедрение нового препарата пролонгированного действия для лечения железодефицитных состояний -спейсферрон" (№ госрегистрации - 1998165,14.01.1998 г.).
Целью настоящего исследования явилось проведение комплексного экспериментального изучения токсикологических свойств, фармакокинетики и фармакодинашгки (специфическая активность) нового противоанемического лекарственного средства спейсферрон.
Задачи исслсдоваїпія.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи.
-
Изучить неспецифическую токсичность разработанного противоанемического препарата, в том числе: первичную, острую токсичность и LDJ0; влияние длительного внутривенного введения (хроническая токсичность) на параметры красной крови, феррокинетику, белковый обмен и гистоструктуру основных органов жизнеобеспечения.
-
Исследовать специфическую токсичность спейсферрона наоснове анализа проявления лекарственной формой препарата мутагенных, канцерогенных, эмбриотоксических, тератогенных и аллергенных свойств.
-
Выяснить влияние спейсферрона на пролиферацию в культуре клеток костного мозга ранних и поздних кроветворных предшественников эритроидного ряда, а также других ростков.
-
Отработать воспроіізводгшую модель постгеморрагической железо-дефицитной анемии, в восстановительном периоде которой дать оценку динамике изменений ряда параметров гомеостаза, прежде всего отражающих функциональное состояние эритрона.
-
Провести изучение целевых лечебных свойств (специфическая активность) противоанемического средства спейсферрон при курсовом введении препарата на фоне постгеморрагичесжой железодефицитной анемии.
Научная потопа полученных результатов. В работе впервые проведено комплексное медико-биологическое исследование разработанной на основе низкомолекулярного модифицированного дексграна, комплексносвязанного с находящимися в легко усваиваемой форме микроэлементами- железом и кобальтом, лекарственной формы противоанемического средства спейсферрон.
Впервые изучены токсикологические аспекты влияния нового фармсредства на организм и показано, что созданный препарат является биологически безвредным. В различных модельных постановках также впервые дана оценка специфических (целевых) и лечебных свойств спейсферрона, позволившая установить его высокую способность к оказанию направленного гемо(эритро)стимулирующего и противоанемического действия.
К этому следует добавить, что инъекционные формы железосодержащих противоанемических препаратов предприятиями системы минмедпрома Республики Беларусь и стран СНГ не выпускаются, что уже само по себе свидетельствует о новизне исследований по разработке такого лечебного средства.
Практическая значимость работы. Проведенное исследование, являясь частью комплексной работы по созданию инъекционной формы противоанемического средства на основе металло-декстранового комплекса, позволило дать обоснованное заключение по разделу медико-биологических свойств нового препарата и получить разрешение на проведение клинических испытаний препарата,
а в последующем - на организацию его промышленного производства в условиях ОАО "Белмедпрепараты" и включение Минздравом Республики Беларусь в перечень жизненно необходимых средств базисной терапии железодефицитных анемий различного генеза. Кроме того, особенности проявления целевых свойств спейсферрона и выявленные при этом преимущества разработанного лечебного средства (в сравнении с аналогами) послужили основой для выработки рекомендаций по спектру его применения в клинической практике, в частности, для коррекции нарушений системы гемолоэза в периоде реконвалисценции после длительных, хронически протекающих патологических процессов, а также в восстановительном периоде после проведения химио- или лучевой терапии, т.е. в тех ситуациях, когда необходима стимуляция ослабленной гемо(эритро)поэти-ческой функции костномозгового кроветворения.
Экономическая значимость полученных результатов. Технология получения противоанемического препарата спейсферрон внедрена на ОАО "Белмедпрепараты" с 1998 г. Полученные на основе комплексного медико-биологического исследования целевыхевойств разработанного фармакологического средства данные, а также первый опыт клинического применения спейсферрона, позволяют предполагать его широкое использование в терапии патологических состояний, сопровождающихся развитием железодефицитной анемии и ослаблением функционирования костномозгового кроветворения.
Исходя из реальных потребностей Республики Беларусь в подобного рода средствах (ориентировочно - 500 тыс. ампул/флаконов в год), экономия денежных средств, сложившаяся в результате отказа от закупок по импорту препаратов-аналогов, составит около 250 тыс. долларов США.
С учетом производственных мощностей ОАО "Белмедпрепараты" возможен экспорт спейсферрона в Российскую Федерацию, на Украину, в другие государства СНГ и ближнего зарубежья, в которых происходит регистрация препарата. При этом ожидаемая прибыль от его производства при объемах, обеспечивающих потребности здравоохранения, суммарно составит около 15-17 млн. долларов США.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
-
Лекарственная форма спейсферрона не проявляет первичной токсичности при внутривенном (внутрибрюпшнном) введении в дозах, в сотни (тысячи) раз превышающих суточную терапевтическую.
-
Длительное курсовое введение нового фармередства интактным животным не сопровождается повреждением жизненно важных органов, способствует интенсификации включения содержащегося в препарате железа в процесс костномозгового кроветворения и значительно активирует эритропоэз, что предполагает наличие у спейсферрона потенциально высоких противоанемических свойств, определяемых его составом.
-
Разработанный на основе металло-декстранового комплекса противо-анемический препарат не обладает мутагенными, канцерогенными, тератогенными и эмбриотокенческими свойствами, не оказывает аллергенного действия и влияния на активацию факторов высвобождения медиаторов воспаления.
-
Спейсферрон оказывает выраженное сттагушгоующее влияние на пролиферацию ранних и поздних предшественников эритропоэза, не проявляет токсических свойств или костимулиругощего действия в отношении ггредшественников миелопоэза и общих предшественников 3 ростков кроветворения.
-
Курсовое внутривенное введение спейсферрона на фоне постгеморрагической анемии способствует ускорению сроков восстановления клеточного и белкового состава крови.
-
Повышение гемо(эритро)поэтической активности костного мозга при корригирующей терапии постгеморрагической анемии спейсферроном свидетельствует о направленном целевом противоанемическом действии разработанной лекфор.мы препарата, связанном с синергизмом специфического эффекта входящих в ее состав микроэлементов - железа и кобальта.
Личный вклад соискателя. Непосредственное -участие автора в выполнении диссертационной работы заключалось в следующем: моделировании состояния постгеморрагической железодефицитной анемии и осуществлении его коррекции; проведении необходимых для решения поставленных задач экспериментов (in vivo, in vitro), включая исследование неспецифической токсичности, а также мутагенной, канцерогенной, тератогенной и эмбриотокси-ческой активности разработанного препарата; взятие проб крови и биопсийного материала внутренних органов; выполнение щпогематологических, биохимических и гистологических исследований; формировании компьютерных баз данных и их статистической обработке; анализе и обобщении полученных результатов; подготовке выводов и практических рекомендаций.
Апробация работы. Основные материалы диссертационной работы доложены на: Республиканской конференции трансфузиологов и хирургов "Актуальные проблемы клинической трансфузиологии. Хирургические осложнения гагфекционных и паразитарных заболеваний" (Душанбе, 1997); V и VI Рос-ешкких национальных юнгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1998,1999).
Реализация результатов диссертации. По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, получено положительное решение на выдачу 1 патента Республики Беларусь на изобретите.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 180 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 4 глав собственных исследовашш, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованных источников. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 38 рисунками. Библиография включает 155 источников (109 -
отечественной и 46 - зарубежной литературы).
