Содержание к диссертации
Введение
Глава І. Обзор литературы 11
1.1. Иммунофенотипические особенности в зависимости от индивидуального стиля поведения 11
1.2. Психофизиологические основы индивидуальных различий 18
1.2.1. Системы активации и торможения поведения. Модель личности Дж. Грея 18
1.2.2. Вегетативное сопровождение поведения и эмоций 23
1.3. Иммунорегулирующая роль вегетативной нервной системы 25
1.3.1. Иннервация лимфоидных органов 25
1.3.2. Экспрессия рецепторов нейротрансмиттеров на клетках иммунной системы 26
1.3.3. Внутриклеточная сигнализация и молекулярные аспекты действия катехоламинов в лимфоцитах 31
1.3.4. Модуляция клеточного и гуморального иммунитета медиаторами симпатической нервной системы 33
Глава II Материалы и методы исследования 39
2.1. Объект исследования 39
2.2. Определение субпопуляционного состава мононуклеаров периферической крови и концентрации IgA, IgG, IgM в сыворотке крови 39
2.3. Определение активности отделов вегетативной нервной системы 40
2.4. Методы исследования индивидуальных особенностей личности 42
2.5. Статистическая обработка данных 44
Глава III Собственные результаты 45
3.1. Иммунологические показатели в младшем подростковом возрасте 45
3.2. Характеристика иммунологических параметров у подростков в группах с разной активностью систем эмоционально-мотивационного поведения 49
3.2.1. Особенности иммунологических и психофизиологических параметров у подростков с разной активностью системы торможения поведения 49
3.2.2. Особенности иммунологических и психофизиологических параметров у подростков с разной активностью системы активации поведения 61
3.3. Характеристика иммунологических параметров у подростков в группах с разной активностью отделов вегетативной нервной системы 68
3.4. Типология нейроиммунного пространства ребёнка 84
3.4.1. Структурный анализ иммунологических параметров подростков 84
3.4.2. Архитектоника нейроиммунной функциональной системы у детей. Нейроиммунные оси - как основа психонейроиммунологической гетерогенности 88
Глава ІУ Обсуждение 97
Выводы 126
Список литературы 127
- Иммунофенотипические особенности в зависимости от индивидуального стиля поведения
- Модуляция клеточного и гуморального иммунитета медиаторами симпатической нервной системы
- Особенности иммунологических и психофизиологических параметров у подростков с разной активностью системы активации поведения
- Обсуждение
Иммунофенотипические особенности в зависимости от индивидуального стиля поведения
После рождения развитие и созревание иммунной системы продолжается долгие годы, что во многом составляет аналогию с развитием мозга и нервной системы. Память иммунологическая, как и память нейронная, не наследуется, но приобретается каждым человеком в его жизненном опыте. При этом наследственные факторы определяют силу или слабость иммунного ответа на определённые антигены, предрасположенность различным типам иммунопатологических реакций и так называемый конституциональный иммунитет -т.е. интеграл устойчивости по отношению к болезнетворным агентам при межсистемном взаимодействии различных адаптационных механизмов в организме {Румянцев С.Н., 1983).
Формирование и становление иммунной системы - это процесс, который определяется взаимодействием генной регуляции развития с факторами (антигенами) внешней среды. На определённых этапах роста происходят депрессия генов и переключение генной регуляции фенотипа и особенно функций иммунокомпетентных клеток. Периоды проявления таких изменений генетического контроля предлагается называть критическими {Стефани Д.В., 1996). Согласно концепции J.B. Solomon (1978), в онтогенезе человека и животных существуют так называемые верстовые столбы или вехи (milestones), маркирующие переходные периоды общего развития и эквивалентные состояния иммунной системы. Во внутриутробном периоде критическим следует считать возраст 8-12 недель, когда происходит дифференцировка органов и клеток иммунной системы. Первым критическим периодом после рождения является период новорожденности, когда организм внезапно встречается с огромным количеством антигенов. Иммунная система подвержена сильным супрессивным влияниям, пассивный гуморальный иммунитет обеспечивается материнскими антителами. Второй критический период (3-6 месяцев) характеризуется ослаблением пассивного гуморального иммунитета в связи с катаболизмом материнских антител. В этот период сохраняется супрессорная направленность иммунных реакций при выраженном лимфоцитозе. На большинство антигенов развивается первичный иммунный ответ с преимущественным синтезом IgM антител, не оставляющим иммунологической памяти. Для образования IgG антител необходимы повторные вакцинации. Третий критический период -второй год жизни. В это время значительно расширяются контакты ребёнка с внешнем миром. Сохраняется первичный характер иммунного ответа на многие антигены, однако синтез IgM антител уже переключается на образование антител класса G. В этот период дифференцируются клоны В-лимфоцитов, синтезирующие субклассы IgGi, IgG3. однако синтез субклассов IgG2, IgG4 запаздывает. Содержание в крови лимфоцитов достигает максимальных значений. В этот период начинают проявляться многие минорные аномалии иммунитета, иммунокомплексные, аутоиммунные болезни. Супрессорная направленность иммунной системы сменяется преобладанием хелперной функции. Четвёртый критический период соответствует 4-6 году жизни. В этом возрасте отмечается второй перекрест в содержании форменных элементов «белой крови». Средняя концентрация IgG, IgM в крови соответствует уровню таковой у взрослых, уровень IgA в плазме ещё не достигает окончательных значений. Система местного иммунитета у большинства детей завершает своё развитие. Данный период характеризуется высокой частотой атонических, паразитарных, иммунокомплексных заболеваний, проявлением поздних иммунодефицитов. Формируются многие хронические заболевания полигенной природы. Пятый критический период - подростковый возраст. Пубертатный скачок роста сочетается с уменьшением массы лимфоидных органов. Повышение секреции половых гормонов (прежде всего андрогенов) ведёт к подавлению клеточного звена иммунной системы и стимуляции его гуморального звена. Половые гормоны у мальчиков-подростков оказывают более выраженное влияние на количество клеток, экспрессирующих HLADR+ и на число циркулирующих CD19+ лимфоцитов, а у девочек на более высокое соотношение CD4/CD8 клеток. Окончательно формируются сильный и слабый типы иммунного ответа. Тяжесть многих атонических заболеваний ослабевает. Однако усиление воздействия средовых факторов на иммунную систему ассоциируется с новым подъемом иммунодефицитных, аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний (Стефани Д.В., 1996).
Методами современной иммунологии и иммуногенетики установлены вариации силы и супрессии (слабости) иммунного ответа на определённые антигены в детских и взрослых популяциях. При этом сильный и адекватный ответ способствует быстрой элиминации антигена, типичному течению инфекционного процесса или даже уничтожению патогенов без клинических проявлений. Действительно, в условиях пережитых человечеством опустошительных пандемий чумы или гриппа заболеваемость населения, а также летальность заболевания не были поголовными. Клинические наблюдения свидетельствуют, что среди членов одной семьи, находящихся в тесном контакте с инфекционными больными (например, брюшной тиф, дизентерия, туберкулёз) при одинаковом риске заражения, наблюдаются родственники больного, переносящие инфекцию в лёгкой форме или вообще не подверженные болезни (Вслыпищев Ю.В., 1996). Известна трагическая история, происшедшая в конце 20-х годов XX столетия в Австралии, когда вместо вакцины была введена живая культура стафилококка. Более половины детей, ошибочно вакцинированных, погибли, четвёртая часть перенесла различной тяжести заболевания и выздоровела, четверо детей не отреагировали вообще на стафилококковую агрессию.
На профилактические прививки (например, АКДС) часть детей дают отчётливое нарастание титра антител в крови, часть — реагируют слабо. Этот факт известен давно. В частности, для оценки резистентности организма и определения целесообразности ревакцинации против дифтерии бьша предложена проба Шика (положительная реакция на внутрикожное введение дифтерийного токсина указывает на отсутствие иммунитета). F. Dorey, J. Zighelboim (1980), исследуя показатели иммунной системы, установили, что коэффициент их вариации у здоровых детей составляет 30%, при этом обследуемые с числом лимфоцитов в крови выше н ниже средних значений распределены поровну. Зарсцкая Ю.М. и Абрамов В.Ю. (1986) показали, что в крови больных, имевших повторные переливания крови, только в 40% случаев обнаруживались антитела к антигенам HLA донорской крови, хотя все больные были сеисебилизироваины по отношению к различным антигенам HLA.
В работах Румянцева С.Н. (1983) устойчивость организма к инфекционным (и другим) агентам связывается с конституциональным иммунитетом, под которым понимается противодействие организма этим агентам, основанное на мутационном возникновении и наследственном закреплении особенностей молекулярных структур организма, препятствующих взаимодействию агента и организма. Интенсивность иммунного ответа на определённые антигены это тоже конституциональный наследуемый признак, который обеспечивается генами иммунореактивности (1г-генамн) и иммунной супрессии (Is-генами), кодирующими синтез мембранных белков, относящимся к антигенам тканевой гистосовместивмости. Семейные исследования позволили выявить доминантный тип наследования низкого иммунного ответа на чужеродные белки. При этом гены иммунной супрессии картированны в области HLA антигенов второго класса DQ, тогда как гены сильного иммунного ответа в регионе HLA-DR. Однако МНС осуществляет генетический контроль за феноменами, не относящимся прямо к функции иммунитета - уровень некоторых гормонов, процесс размножения и развития, взаимодействие между любыми, а не только нммунокомпетентными клетками. По-видимому, следует согласиться с теми авторами {Стефани Д.В., 1996), которые считают функцию генетического контроля со стороны МНС за общебиологическими процессами важнейшей и первичной, тогда как генетический контроль иммунного ответа — вторичной и производной.
Развитие нервной систем в онтогенезе также претерпевает ряд критических периодов, в итоге формируются слабые и сильные типы нервных процессов, обеспечивающих высшую форму адаптации организма - изменение поведения. Как связан онтогенез нервной н иммунной систем? Существуют ли закономерности сопряжения между ним, проявляющиеся в особенностях нейроиммунного реагирования и нейроиммунной конституции ребёнка? К сожалению, в доступной литературе отсутствуют исследования подобных вопросов, хотя существует чёткое мнение о взаимозависимости нервных процессов и иммунного ответа. Сила иммунного ответа ассоциирована с нейротрасмиссией в структурах нервной системы, что обуславливает разнообразие иммупофенотипического проявления в зависимости от выраженности нервных процессов и является предметом изучения нейроиммунологии.
Основной возраст в психонейроиммунологических исследованиях - 19-64 года, что затрагивает среднею и старшую возрастные группы, при этом доля исследований детей младше 18 лет составляет всего 5% от общего числа исследований, и из этого количества работ только 6% посвящено изучению иммунофенотшшческих особенностей у детей, связанных с личностными характеристиками {Kiecolt-Glaser, 2002а). Скудность литературных данных в этой области делает не только актуальным проведение подобного исследования, но и затрудняет анализ и сопоставление имеющихся данных. По этой причине при освещении данной главы будут привлекаться данные выполненные, в том числе и на взрослых людях, с тем обоснованием, что нейроиммунные взаимодействия представляют собой стабильные функциональные связи с некоторыми особенностями в онтогенезе.
В настоящее время существуют неоспоримые доказательства того, что при аффективных состояниях наблюдается повышенная продукция провоспалительных цитокинов, в частности IL-6 {Dentino A.N., 1999; Maes М., 1995а, 1999а). Так, повышение депрессивной симптоматики в эмоциональном статусе сопровождается снижением количества CD8 , CD4+ и увеличением В-лимфоцитов и экспрессии HLA DR на лимфоцитах {Кетепу М.Е., 1995). У лиц с клинически диагностируемыми тревожностпьши расстройствами наблюдается сниженная экспрессия рецептора к 1L-2 на лимфоцитах и больше дней нетрудоспособности по поводу вирусно-респираторных инфекций {La Via M.F., 1996). Кроме того, у пациентов с тревожностью наблюдается снижение пролиферативного ответа на ФГА и продукции IL-2 в сравнении со здоровыми {Koh К.В., 1998а). Эмоциональному подавлению сопутствует моноцитопення, эозинофилия и более высокий титр антител к Эпштейн-Бар вирусной инфекции {Jamner L.D., 1988), а также, установленное в более поздних исследованиях снижение Т-клеточного ответа на вирусную инфекцию {Esterling В., 1990).
Модуляция клеточного и гуморального иммунитета медиаторами симпатической нервной системы
Накопившиеся за последнее десятилетие факты, в отличие от более ранних представлениях о генерализованной иммуиосупресии, свидетельствуют о селективном супрессивном эффекте катехоламинов на реализацию Thi ответа и поддержке Thi ответа.
Резюмируя литературные данные по эффектам катехоламинов на уровне антигенпрезентирующих клеток (АПК) можно отметить следующее. Показано, что норадреналин и адреналин тормозят продукцию основного стимулятора Thi ответа - IL-12 в культуре мононуклеаров человека, стимулированных LPS {Elenkov I.J., 1996). Этот эффект опосредовался стимуляцией P-Ars на моноцитах, при этом адреналин вызывал более сильное торможение продукции IL-12. Несколько позже было продемонстрировано, что неселективные р и селективные Р 2-агонисты тормозят продукцию IL-12 моноцитами и дендритными клетками как в условиях in vitro, так и in vivo {Panina-Bordignon P., 1997; Hasko G., 1998a). Поскольку IL-12 исключительно необходим для повышения IFN-y и снижения IL-4 секреции Th клетками, торможение IL-12 продукции может являться основным механизмом, посредством которого катехоламины влияют на Тгн/ТЬг батане. Значит, Р 2 агонисты тормозят развитие Thi и способствуют диффереицировке Th2 клеток {Panina-Bordignon Р., 1997).
Ряд данных свидетельствует, что норадреналин, адреналин и Р 2 агонисты тормозят продукцию TNF-a в LPS-стимулированных моноцитах, микроглиатьных клетках и астроцитах (Iletier Е., 1991; Severn А., 1992; Van der Poll Т., 1994; Nakamura A., 1998) и в тучных клетках человека, стимулированных IgE {Bissonnette E.Y., 1997). Повышение синаптнческой концентрации катехоламинов, в следствии блокады дезипрамином {desipramine) их обратного захвата, также сопровождается снижением иейронал-ассоциированной TNF-a иммунореактивностью в гиппокампе и голубом пятне {locus cereleus) {Ignatowski Т.А., 1997). Кроме того, катехоламины также угнетают продукцию IL-1 {Koff W.C., 1986а). Этот эффект не прямой, а опосредуется через торможение TNF-a и потенцирование IL-10 продукции {Van der Poll Т., 1997а).
Угнетая продукцию провоспатительных цитокинов, катехоламины способны прямо повышать продукцию противовоспалительных цитокинов. Так, продукция IL-10, одного их основных противовоспалительных цитокинов, индуцируемая LPS в человеческих моноцитах и мышиных перитониальных макрофагах, потенцируется норацренашшом, адреналином, дофамином и Рг агонистами. Этот эффект опосредуется через P2-AR и зависит от сАМР-РКА сигнального пути {Elenkov I, 1996; Van der Poll, 1996;Suberville S., 1996;SiegmandB., 1998). Сходным образом продукция IL-6, обладающего как анти- так и провоспалительным эффектом, но в большей степени Th2 активностью (ранее известный как BCDF, В cell differentiation factor) повышается катехоламішами. Так, показано, что продукция IL-6 астроцитами, но не микроглией, потенцируется катехоламішами, и этот эффект обусловлен стимуляцией p-AR-cAMP сигнального пути (Maimone D., 1993; Norris J.G., 1993). Интересно, что взаимодействие норадреналина с P2-ARS стимулирует в 14 раз базальную продукцию IL-6 эпителиальными клетками тимуса в культуре (Von Patay В., 1998, 1999), в то время как норадреналин в 40 раз повышает продукцию IL-6 адипоцитами головного мозга, и этот эффект опосредуется через р з-ARs (Burysek L., 1997). Более того, показано, что другой катехоламин - DA, повышает секрецию IL-6 клетками гломерулярного слоя надпочечников (Ritchie Р.К., 1996).
Оценивая эффекты катехоламинов на уровне Th клеток можно отметить следующее. Хотя, было показано, что агонисты р -AR тормозят продукцию IL-4 мононуклеарами человека (Mohede I.C., 1996), более поздние работы свидетельствуют о том, что катехоламины не влияют прямо на функции и продукцию цитокинов Th2 клетками. Установленный факт, что P2-ARs исключительно экспрессируются на Thi клетках, но не на Тп2 клетках (Sanders V., 1997), объясняет механизм, посредством которого катехоламины оказывают дифференцированное действие на Thi/Th2 функции. Важно отметить, что как на мышах, так и на человеческой модели показано, что агонисты Рг-AR тормозят продукцию INF-y Thi лимфоцитами, но не влияют на продукцию ТЬг клетками IL-4 (Sanders К, 1997; Borger Р., 1998). Более того, уровень сАМР увеличивается в Thi клетках при экспозиции с тербуталином, но не в ТЬг клетках, хотя АС присутствует и функционирует в обоих типах клеток (Sanders V., 1997). INF-y, продуцируемый Thi клетками, стимулирует продукцию В-лимфоцитами IgG2a (у человека IgGi), в то время как IL-4, продуцируемый Th2 клетками индуцирует продукцию В-лимфоцитами IgE и IgGi (у человека IgG4) (Fearon D.T., 1996). Так, торможение INF-y продукции Thi клетками, индуцированное агонистом р 2-AR
ТербутаЛШЮМ, аССОЦИИруеТСЯ С СООТВеТСТВеННОЙ СупреССИеЙ ПРОДУКЦИИ IgG2a мышиными В лимфоцитами, в тоже время с отсутствием влияния на секрецию IL-4, и как следствие на продукцию IgGi В-лимфоцитами. В дополнение к сказанному, изопротеренол (isoproterenol) - агент, активирующий сАМР-РКА сигнальный путь, тормозит продукцию IL-2 Т-лимфоцит&ми и снижает на них экспрессию рецепторов к IL-2 и трансферрину (Chouaib S., 1985; Fcldman R.D., 1987; Mary D., 1987; Anastassiou E.D., 1992).
Важно отметить, что дифференцированный эффект катехоламинов (CAs) на продукцию Thj/Th2 цитокинов наблюдается и в условиях in vivo. Так, повышение синантической концентрации катехоламинов селективными антагонистами аг-AR, или введение экзогенных CAs или p-AR агонистов приводит к торможению LPS-индуцировшшой TNF-a (Elenkov I.J., 1995; Szele nyiJ., 2000a,b) и IL-12 продукции {Elenkov I.J., 1995; Hasko G, 1998b). Введение пропранолола (propranolol), антагониста (3 -ARs, приводит к отмене угнетающего влияния CAs на цитокин-продуцирующие клетки, проявляющееся в повышении LPS-индуцированной продукции TNF-a и IL-12 у мышей (Elenkov I.J., 1995; Hasko G, 1998b). При этом, у IL-10 дефицитных мышей наблюдался 12-кратный подъём уровня IL-12 в плазме в сравнении с контролем. Введение изопротеренола (isoproterenol) хотя и повышало уровень IL-10 в контроле, торможение продукции IL-12 наблюдалось как у IL-10 дефицитных мышей, так и в контроле {Hasko G, 1998b), что свидетельствует о независимости торможения продукции IL-12 от сопутствующего повышения IL-10.
У человека, назначение агонистар 2-AR сальбутамола {salbutamol) приводит к торможению продукции IL-12 ex vivo {Panina-Bordignon Г., 1997), в тоже время, при черепно-мозговой травме, которая сопровождается массивным выбросом катехоламинов, наблюдается соответствующее повышение системного уровня IL-10 (Woiciechowsky С, 1998).
Предварительное введение сальбутамола {salbutamol) вызывало повышение ex vivo выделения IL-4, IL-6, IL-10 из спленоцитов мышей, активированных KonA {Coqneret О., 1994). Это могло быть результатом отмены супрессивного эффекта IL-12 и IFN-уна продукцию цитоюшов Т1і2 клетками. Очевидно, что катехоламины не имеют прямого влияния на секрецию цитокинов ТІІ2 клетками, а тормозят продукцию цитокинов аптигенпрезентирующими клетками (АПК) и Thi клетками. In vivo, суммарный эффект проявляется в торможении секреции цитокинов 1 типа АПК и Thi клетками с онпозитным потенцированием IL-10 и IL-6 продукции АПК. Параллельно с этим, продукция цитокинов Th2 клетками также потенцируется в следствии торможения продукции цитокинов Thi клетками.
Оценивая эффекты влияния симпатической нервной системы на натуральные киллерные клетки необходимо отметить, что катехоламины оказывают двойственный эффект на натуральные киллерные клетки. С одной стороны катехоламины (преимущественно адреналин) стимулируют быстрое, транзитное увеличение количества NK-клеток, мобилизируя их из депо; с другой стороны, очевидно, что катехоламины тормозят активность NK-клеток. Так, добавление норадреналина и изопротеренола {isoproterenol) in vitro в 2,5 раза увеличивает уровень цАМФ и тормозит NK-активность. Этот эффект блокируется пропрапололом (propranolol) и вызывается тербутальном (terbutaline), P2-AR агонист, что свидетельствует о вовлечении в этот процесс P2-Ars (Hellstrand К., 1989; Wialen М.М., 1990). In vivo, введение p 2-AR агониста метапротеренола (metaprotercnol) крысам (Fischer, F344) угнетает активность NK-клеток дозозависимым образом (Shakhar G., 1998), при этом, стимуляция нервов шшервирующих селезёнку у крыс Wistar также приводит к супресии NK-активности, этот эффект полностью блокируется р -AR антагонистом надололом (nadolol) (Katafuchi Т., 1993). Более того, центральное введение кортикотропина, который, как известно, повышает симпатическую активность, приводит к снижению NK-активности (Invin М., 1992; Strausbaugh II., 1992; Irwin М, 1994). Этот эффект независим от адренокортикальной активации, т.к. хлоризондамин (chlorisondamine), ганглиоблокатор периферической симпатической нейротрансмиссии, и пропранолол {propranolol) антагонист P-AR, предотвращают кортикотропнії индуцированное торможение активности NK-клеток. У пациентов с сердечной недостаточностью, при которой имеется хронически высокий уровень норадреналина в плазме, наблюдается анергия NK-клеток в ответ на стимуляцию IL-2 и IFN-y (Vredevoe D.L., 1995).
Действие катехоламинов на макрофагалыю-моноцитарное звено иммунной системы зависит от типа вовлечённого адреиорецептора. Адреналин и норадреналин блокируют способность IFN-y активировать мышиные макрофаги до тумороцидного статуса, по данным лизиса 1125-меченных клеток меланомы, и до цитотоксического статуса, оцененного по способности селективно уничтожать инфицированные вирусом простого герпеса клетки (Koff W.C., 1985, 1986b). Однако, как норадреналин, так и адреналин черезаг-Ars стимулируют мышиные (BALB/c) перитонеальные макрофаги угнетение роста Mycobacterium avium (Miles В.А., 1996). Это подтверждается данными о стимуляции иорадреналином, через а г-Ars механизм, продукции TNF-a мышиными перитонеальными макрофагами (Spengler R.N., 1990). В тоже время, ряд исследований показывают, что в перитонеальных макрофагах мышей и крыс, а также макрофагальных клеточных линиях катехоламины, агонисты p-AR и аккумуляция цАМФ тормозят TNF-a и IL-1 и потенцируют IL-10 продукцию (KoffW.C, 1986а; Chou R.C., 1996; Suberville S., 1996; Hasko С, 1998a; Ne meth Z.H., 1997). Контрастность данных от стимулирующей до ингибирующей активности катехоламинов в данном случае объясняется разным рецепторным механизмом их действия: стимулирующий a-Ars и дифференциально супрессирующий P-AR механизмы. В этом отношении интересно отметить, что на разных стадиях дифференцировки моноцитов спектр адренорецепторов может меняться (Baker A.J. 1995). Так наивные клетки преимущественно экспрессируют a -AR, что проявляется стимуляцией макрофагалыюй активности. Кроме того, показано, что р -AR-зависимый ответ является динамическим процессом (Chou R.C., 1996; Ignatowski Т.А., 1996). Минимальный ответ на изопротеренол (isoproterenol), агонист Р -AR, наблюдается у резидентных макрофагов; максимальное изопротеренол-индуцированное торможение продукции TNF-a наблюдается у предварительно обработанных адъювантом Фрейда макрофагов (Chou R.C., 1996).
Особенности иммунологических и психофизиологических параметров у подростков с разной активностью системы активации поведения
Реактивность системы активации поведения (BAS) связана с дофаминергической нейротрансмиссией в структурах головного мозга. Зависимость между поведенческими характеристиками, сопутствующими проявлению BAS, и иммунологическими параметрами прослежена в этой главе.
Установлено, что в структуре личности у детей с высокой активностью системы активации поведения (BAS) наблюдается более высокий психотизм (Р), пограничные значения по шкале гиперактивности (НА), а также более высокие значения по шкале поведенческих отклонений (СР) в сравнении с подростками, у которых активность В AS ниже (рис.10).
К тому же, при оценке вегетативного статуса у подростков с высокой активностью системы активации поведения (BAS) наблюдается более высокие значения нормализованной мощности спектра в низкочастотном диапазоне (LFnu, 49,5±7,2 и 41,2±5,0; t=2.0; р=0,05) в сравнении с детьми, у которых активность BAS низкая.
Анализ зависимости между иммунологическими и психологическими параметрами, характеризующими активность BAS, выявил определённые закономерности (таб. 14). Между активностью системы активации поведения (BAS) и уровнем экспрессии HLA DR+ на моноцитах наблюдается обратная нелинейная зависимость (рис.11).
В диапазоне низкой активности системы активации поведения наблюдается обратная связь с уровнем экспрессии HLADR на моноцитах, а у детей с высокой активностью сопутствующее изменение уровня экспрессии не наблюдается.
К тому же, между количеством экспрессирующих HLA DR+ моноцитами с одной стороны и выраженностью гиперактивности с другой, также наблюдается обратная корреляционная зависимость (таб. 7). В тоже время, концентрация IgA в крови выше у подростков с большей выраженностью гиперактивности в структуре поведения.
При анализе различий иммунологических параметров у детей с относительно высокой активностью системы поведенческой активации (BAS) в плазме крови выше концентрация IgA, чем в группе с низкой активностью BAS (1, 75 (1,36-2,45) и 1,1 (0,9-1,97) г/л соответственно, U - критерий Манна-Уитни = 389,5; р = 0,006).
Следовательно, у детей с относительно высокой активностью системы поведенческой активации наблюдается снижение уровня экспрессии HLADR+ на моноцитах на фоне повышения концентрации сывороточного IgA.
В группе с высокой активностью системы активации поведения (BAS) выше значения психотизма (Р), значения по шкале поведенческих отклонений (СР) и наблюдаются пограничные значения по шкале гиперактивности (НА) в сравнении с оппозитной группой, активность системы активации поведения у которых ниже (рис.12). Различий в вегетативном обеспечении в этих группах не обнаружено.
Между активностью BAS и выраженностью гиперактивности с одной стороны и абсолютным количеством CD20+, CD16+ лимфоцитами с другой, наблюдается обратная корреляционная зависимость. В тоже время, концентрация IgA в плазме крови выше у мальчиков с большей выраженностью гиперактивности в структуре поведения (таб.11).
При анализе различий в иммунограмме у мальчиков с высокой активностью системы активации поведения (BAS) в сравнении с оппозитной группой с низкой активностью прослеживается тенденция к снижению относительного количества CD20+ лимфоцитов (11,3±2,4 и 14±2,3 соответственно, t = 2,07; р 0,06).
Следовательно, у мальчиков с относительно высокой активностью системы активации поведения наблюдается снижение абсолютного количества CD20+, CD16+ субпопуляций лимфоцитов на фоне повышения количества IgA в плазме крови.
У девочек в структуре личности в зависимости от активности BAS наблюдаются следующие различия (рис.13).
При этом, у девочек с высокой активностью системы активации поведения снижена мощность спектра в высокочастотном диапазоне (IIFnu) и повышена в низкочастотном диапазоне (LFnu) в сравнении с оппозитной группой {рис.14), что свидетельствует об усилении симпатических влияний.
При анализе взаимозависимости между иммунологическими и психологическими параметрами наблюдаются следующие закономерности (таб.14).
Уровень экспрессии HLA DR+ на моноцитах находится в обратной линейной зависимости с активностью системы активации поведения (BAS) у девочек (рис.15).
Кроме того, чем более выражена в структуре личности гиперактивность, тем ниже количество экспрессирующих HLA DR+ CD8+ лимфоцитов и относительное количество CD16+ лимфоцитов у девочек.
При анализе различий в иммунограмме в зависимости от принадлежности к разным типологическим группам по активности BAS обнаружено, что у девочек с высокими значениями BAS достоверно снижено относительное количество CD8+ лимфоцитов; повышены ИРИ и концентрация IgA в плазме крови; наблюдается тенденция к повышению абсолютного количества CD204" лимфоцитов в сравнении с оппозитной группой (таб.16).
Значит, существуют особенности взаимодействия BAS с иммунной системой проявляющиеся в снижении количества CD20+ и CD16+ лимфоцитов у мальчиков, в то же время повышении количественных и функциональных параметров, характеризующее гуморальное звено иммунной системы (CD20+, IgA) у девочек на фоне снижения количества CD8+ лимфоцитов и количества экспрессирующих HLA DR+ моноцитов.
Высокая активность системы активации поведения у подростков проявляется относительно высоким психотизмом, повышенными значениями гипереактивности и поведенческих отклонений, повышением активности симпатических структур, что сопровождается снижением функциональной активности моноцитов (моноциты HLADR+, моноциты HLADR lgh), что указывает на существование сопряжения между моноцитарным звеном иммунной системы и активностью системы активации поведения. При этом высокая активность системы активации поведения сопровождается у мальчиков повышением количества CD8 и снижением CD20 лимфоцитов; а у девочек, напротив, снижением количества CD8+ лимфоцитов и функциональной активности моноцитов (моноциты HLADR+, моноциты HLADRhlgh), но повышением количественных и функциональных параметров, характеризующих гуморальное звено иммунной системы (CD20+; IgM), что свидетельствует о существовании половых особенностей такого сопряжения.
Обсуждение
Понятие нормы в медицине всегда было предметом дискуссии. В настоящее время существуют разные методики определения границ референтных интервалов для лабораторных показателей: клинические, статистические, эпидемиологические {Метод. рекоменд., 1983; Реброва О.Ю., 2003). Наиболее распространенными являются статистические подходы. По данным ряда авторов, большинство количественных биологических признаков (до 80 %) имеют отклонения от нормального распределения {Леонов В.П., 1997), в этом случае используют процентильное определение нормы, отражающее интервал значений между установленными произвольно нижними и верхними процентилями общего диапазона.
Выведенные нами нормативные диапазоны иммунологических параметров, вмещающие 90 % объёма выборки, включают в себя, как видно из рис.33, диапазоны переходных значений, соответствующие "пограничным" состояниям. По отношению к узкому нормативному интервалу значения ниже и выше, но в рамках широких диапазонов норм (5-95%) предлагается расценивать как значения, информирующие о типологических особенностях личности, напряжении адаптационных возможностей (активность отделов вегетативной нервной системы), а также о компенсированном снижении общей резистентности или клинико-лабораторной ремиссии при хронических воспалительных заболеваниях. Данные диапазоны переходных значений в некоторых случаях перекрываются со значениями иммунологических параметров при различных иммунопатологических состояниях, что в ряде случаев делает иммунограмму неэффективной в качестве лабораторной верификации иммунологических признаков заболевания. Так, в частности, в случае наличия клинических признаков иммунопатологического состояния, требующих назначение иммуномодуляторов, предложенный узкий нормативный диапазон позволит проследить иммунологический эффект терапии.
Кроме того, особенности иммунограммы, связанные с половыми различиями у детей подросткового возраста, позволяют говорить об обоснованности дифференцированного подхода к анализу иммунного статуса с учетом половых различий в исследуемой возрастной группе.
Наблюдаемые различия в Т-клеточном звене иммунной системы, связанные с полом ребёнка структурируются следующим образом. В периферической крови у мальчиков в сравнении с девочками на 7,2% выше относительное количество CD8 лимфоцитов, при этом, на 8,2% ниже относительное количество CD4+ лимфоцитов, на 15% ниже значения ИРИ и на 4,5% ниже содержание зрелых Т-лимфоцитов (CD3+). Проявление полового диморфизма в особенностях количественного состава Т-лимфоцитов может объясняться следующими фактами. Показано, что заместительное введение тестостерона кастрированным мышам самцам приводит к изменению фенотипического состава тимуса в сторону доминирования среди зрелых тимоцитов CD4"CD8+ фенотипа над CD4+CD8" (Olsen N.J., 1991, 1996). Среди возможных механизмов субпопуляционной реорганизации приводятся снижение клеточной пролиферации, изменении в процессе ми фации и усилении апоптоза тимоцитов. В частности показано, что тестостерон вызывает апоптоз CD8+CD4+ тимоцитов через стимуляции продукции ФНО-а (Guevara Patino J.A., 2000). В тоже время, овариоэктомия у крыс самок приводит к изменению клеточного состава в сторону увеличения CD4+CD8 незрелых тимоцитов (Leposavic G, 2001). Введение эстрогена также увеличивает количество CD4+CD8 тимоцитов (Muller D., 1995). По-видимому, этим обстоятельством определяется более высокое относительное количество CD8 лимфоцитов у мальчиков и CD4+ лимфоцитов у девочек. Данное предположение подтверждается клиническими исследованиями, в которых показано, что женщины имеют более высокие значения иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8 ) в сравнении с мужчинами (Bizzarro А., 1987), преимущественно за счёт снижения количества CD8+ лимфоцитов.
Различия в гуморальном (В-клеточном) звене иммунной системы у обследованных детей коснулись только концентрации IgA, в частности уровень этого иммуноглобулина на 34,7% выше у мальчиков. По литературным данным половые различия в гуморальном иммунитете более значительнее. Так у кастрированных мышей самцов селективно увеличивается клеточность селезёнки и количество периферических лимфоцитов, преимущественно за счёт мифации незрелых В-лимфоцитов, что свидетельствует о вовлечении физиологических концентраций андрогенов в контроль количества В-клеток (Ellis Т.М., 2001). Введение эсфогена мышам обоего пола увеличивает количество антителопродуцентов и уровень циркулирующих аутоантител (к ДНК) без увеличения количества В лимфоцитов (Verthelyi D., 1997). Добавление эсфогенов к мононуклеарам человека повышает продукции иммуноглобулинов, частично за счёт усиления продукции IL-10 (Kanda К, 1999). Последние данные несколько противоречат выявленным нами различий по IgA, однако, это может являться во-первых, особенностью данной возрастной фуппы, во-вторых, различия могут касаться типов иммуноглобулинов, поскольку у женщин наблюдается более высокая концентрация IgM и IgG (Lichtman М.А., 1967; Grimdbacher F.J., 1972).
Таким образом, нами впервые установлено, что вне наступления менархе у девочек, когда половые признаки достигают максимальной выраженности, уже существуют половые особенности иммунофенотипического состава мононуклеаров периферической крови. Обычно принято выводить общие нормативные интервалы, которые нивелируют различия, связанные с действием половых гормонов. Однако этот подход, по нашему мнению, упрощает реальные межсистемные взаимодействия, происходящие при развитии иммунного ответа и не отражает особенности течения иммунопатологических процессов у мальчиков и девочек в отдельности. В частности показано, что андрогены стимулируют супрессорную активность CD8+ лимфоцитов QVeinstein Y., 1981), а эстрогены индукторную активность CD4 лимфоцитов (Midler ., 1995).
В настоящей работе на основании описания центральных тенденций параметров иммунограммы, полученной при обследовании здоровых детей 10 - 14 летнего возраста, проживающих в Новосибирской области, выведены и предлагаются для использования в клинической практике региональные диапазоны нормативных параметров иммунограммы, учитывающие пол ребёнка.
Половые гормоны оказывают дифференцированное влияние и на развитие структур центральной нервной системы, что проявляется в особенностях личностных различий и вегетативного обеспечения у подростков {Слободская Е.Р., 2000). В частности в нашем исследовании обнаружено, что у девочек в структуре личности на 44,5% более выражена активность системы поведенческого торможения (BIS, личностная тревожность) и на 33,3% нейротизм (эмоциональная лабильность, неустойчивость), на фоне более высокого на 38,5% уровня основного обмена (VLFper). В тоже время, у мальчиков на 65% выше активность системы поведенческой активации (BAS) и на 40% значения по шкале гиперактивности, при этом, у них наблюдается относительно высокая активность надсегментарных (на 37,3%) и сегментарных (на 32,2%) парасимпатических структур ВИС (ФПЛ, ФТА, IIF, HFper ФЦТВ, ФСТВ) в сравнении с девочками {рис.27). По-видимому, в последующих исследованиях возникнет необходимость в выведении иммунологических норм не только с учётом половой принадлежности, но и психофизиологического статуса.
Значит, половой диморфизм в этой возрастной группе проявляется не только иммунологическими, но и психофизиологическими различиями, т.е. речь идёт о фундаментальных нейроиммунных половых различиях. Проявляется ли генетически детерминированная разница в концентрации половых стероидов в особенностях нейроиммунных взаимоотношений у подростков внутри однополых групп? Существуют ли общие закономерности нейроиммунного сопряжения независимые от пола ребёнка? Вот некоторые вопросы, к прояснению которых мы попытались приблизиться в этом исследовании.
Значения конкретного иммунологического параметра в здоровой популяции имеет чёткий интервал варьирования, обусловленный индивидуальным уровнем экспрессии генов, участвующих в развитии иммунного ответа: контроле пролиферации, дифференцировке, миграции, синтезе цитокинов и т.д. Однако иммунная система не обладает «исключительным правом на их владение», показана их экспрессия в не лимфоидных органах, в частности структурах ЦНС (Абрамов В.В., 2001 , Маркова Е.В., 2001). Более того, доказана одномоментная по времени экспрессия их в иммунной и нервной системах, что приводит к параллельным функциональным изменениям в их работе {Повещенко А.Ф., 2003). Тогда в указанных нами нормативных диапазонах для иммунологических параметров должны быть различия по психофизиологическим параметрам, что нами продемонстрировано в таб.8. Если это так, то можно предполагать, что в рамках общего информационного нейроиммунного поля-пространства существуют сквозные психо-вегето-иммунные функциональные нейроиммуиные оси, различия в активности которых определяют существование нейроиммунных типов реагирования, т.е. предлагается более универсальную типология индивидуальных различий, включающая одновременно психофизиологические. и иммунологические особенности. Это генеральная мысль, являющаяся основной идеей настоящего исследования. Необходимо остановиться на понятии «нейроиммунного пространства», которое имеет вполне конкретное содержание, интегрируя в себе общность взаимодействия нейромедиаторной, гормональной и цитокиновых сетей в виде единого информационного поля. Нами впервые обосновано существование детерминированных функциональных нейроиммунных осей в конкретных связях, более того предложен метод количественной оценки их функциональной сопряжённости у индивидуального человека. Впервые подобную мысль высказал Абрамов В.В. (1988) о существовании нейроиммушюго дифферона, как структурно-фунционалыюй единице нейроиммушюго взаимодействия.
Обозначив генеральную мысль этого труда, введём ещё одно необходимое понятие — «дифференциальная нейроиммунология» - активно развивающееся направление нейроиммунологии, основной целью которой является изучение в широком диапазоне от молекулярного до системного уровня фундаментальных механизмов нейроиммушюго взаимодействия на основе конституциональных нейроиммунных типологических различий.
Для изучения нейроиммунных взаимодействий на системном уровне используются разные подходы. Так, Абрамова Т.Я. (2004) в качестве группирующего фактора формирования нейроиммупологической разнородности выделяет билатерально-асимметричную организацию мозга, обосновывая существования 10 типологических нейроиммунных групп. В исследованиях Мачышевой О.А. (2004) показана характеристика нейроиммунных вариантов иммунопатологических заболеваний на примере больных с аутоиммунными, аллергическими заболеваниями и вторичными иммунодефицитами. При этом в качестве группирующего фактора выбраны разные варианты течения вегетативной дистопии (симпатоадреналовая, вагоинсулярная и смешенная формы). В работе Ширинского И.В. (2003) выделяются особенности «стресс устойчивости» иммунной системы в зависимости от выраженности тревожности в структуре личности.
Для описания нейроиммунных типологических групп необходимо провести сопоставление между особенностями высшей нервной деятельности, вегетативным сопровождением поведения и иммунологическими параметрами в рамках гипотезы о существовании нейроиммунных осей, генетически детерминированная активность которых является основой конституциональных особенностей человека.
![Динамика показателей иммунного статуса и функционального состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью на фоне антигипертензивной терапии [Электронный ресурс]](/i/i/4469/204233.png "Динамика показателей иммунного статуса и функционального состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью на фоне антигипертензивной терапии [Электронный ресурс] Бочарова Ксения Александровна")
