Содержание к диссертации
ОГЛАВЛЕНИЕ 2
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ : 7
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: «Альфа-фетопротеин (АФП) человека (профеталь) — иммуномодулятор нового поколения.
1Л.: Структура, функции и регуляция синтеза АФП 12
Роль АФП в эмбриогенезе 15
Учение о механизмах влияния АФП на иммунную систему 20
Роль АФП в канцерогенезе 23
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Объем наблюдений 31
Методы исследования 35
Схемы и критерии оценки эффективности при лечении препаратом профеталь у онкологических больных 37
ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ФОНОВЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБСЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ,
Особенности общего клинического статуса у больных, включенных в исследование 41
Анализ показателей гемограммы у обследуемых больных 44
Изучение биохимических показателей периферической крови в сравниваемых группах пациентов 45
3.4. Определение состояния внутренних органов у изучаемых больных на
основании результатов инструментальных методов исследования 47
ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ РЇММУНИТЕТА
У ОБСЛЕДУЕМЫХ ПАЦИЕНТОВ
4.1. Особенности некоторых показателей иммунограммы у больных
в сравниваемых группах до лечения 51
з 4.2. Изучение концентрации сывороточных цитокинов у изучаемых
больных до проведения специфического лечения 54
ГЛАВА 5. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ПРОФЕТАЛЬ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЕВЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.
Динамика объективных клинических данных при проведении комплексного лечения 57
Динамика показателей клинического, биохимического исследований периферической крови на фоне использования различных курсов специфической терапии 63
Влияние препарата профеталь на некоторые иммунологические показатели на фоне проводимого лечения 66
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 72
ВЫВОДЫ 81
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 82
ПРИЛОЖЕНИЕ 83
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ 99
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 102
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
АФП - альфа-фетопротеин
АЛТ - аланиновая аминотрансфераза
АМФ — аденозинмонофосфат (цАМФ - циклический аденозинмонофосфат)
АПТВ — активорованное протромбиновое время
ACT - аспарагиновая аминотрансфераза
ВГ - вирусный гепатит ( ВГ В, ВГ С и др.)
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения
ДК - дендритная клетка
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ИНФ - интерферон
КТ - компьютерная томография
МЛ - мононуклеарные лейкоциты
ЛТ - лейкотриены
МкАТ — моноклональные антитела
МТС - метастаз
ПГ - простагландины (ПГЕ 2- простагландин Е2 и т.д.)
ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты
ПСА - простат-специфический антиген
ПТВ — протромбиновое время
ПХТ — полихимиотерапия
ПНР - полимеразная цепная реакция
РНК — рибонуклеиновая кислота (мРНК - моно рибонуклеиновая кислота)
РЭА ~ раковый эмбриональный антиген
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФИ - фагоцитарный индекс
ФНО-а - фактор некроза опухоли - альфа
ФЧ - фагоцитарное число
ХГЧ - хорионический гонадотропин человека
ЦТЛ - цитотоксические лейкоциты
ЩФ - щелочная фосфотаза
ЭКГ - электрокардиограмма
ЯМРТ — ядерно-магнитная резонансная томография
AFP — альфа-фетопротеин
At - антитела
Всі - онкоген
СА - раковый антиген (СА-125, СА-153, СА-199 и др.)
CD - кластер дифференцировки (claster of determination)
CD la — маркер антигенного представления
CD 3 - маркер зрелых Т-лимфоцитов
CD 4 - маркер Т-лимфоцитов, обладающих хелперной активностью
CD 8 - маркер цитотоксичских Т-лимфоцитов (ЦТЛ)
CD 1 la - маркер адгезивных молекул
CD 16 - маркер натуральных киллеров
CD 19 - маркер В-лимфоцитов
CD 34 - маркер связываниях L-селектином
CD 38 - маркер акт. Т, В-лимфоцитов, маркер адгезии
CD 56 - молекула адгезии нервных клеток
CD 80 — маркер костимулирующих молекул
CD 83 - маркер дендритных клеток, Т и В лимфоцитов
CTC-NCIC - Clinical Trial Centre National Cancer Institute Canada (шкала токсичности противоопухолевой терапии предложенная Центром клинических исследований Национального института рака Канады)
ERK - протеинкиназы внеклеточного рецептора
FAS - онкоген
HBS Ag - маркер вирусного гепатита В
HLA-DR - общий маркер моноцитов, В-лимфоцитов, активированных Т-
лимфоцитов
6 Ig - иммуноглобулины LAMC 1 - молекула межклеточной адгезии 1 MARC - митоген - ассоциированные семейства протеинкиназ NK - натуральные киллеры Р-53 - ген, ответственный за апоптоз RW - реакция Вассермана Th - Т-лимфоциты хелперы Th 1 - Т-лимфоциты хелперы 1 типа Th 2 - Т-лимфоциты хелперы 2 типа Ts - Т-лимфоциты супрессоры TNF - фактор некроза опухоли TNM — международная классификация злокачественных опухолей
Введение к работе
Актуальность работы.
При развитии злокачественных опухолевых заболеваний формируется выраженный иммунодефицит, который является следствием, как самого опухолевого процесса, так и результатом применения специфического лечения (лучевой и химиотерапии). Индуцированный опухолью иммунодефицит развивается, прежде всего, по клеточному типу, что в сочетании с токсическими эффектами и угнетением эритромиелопоэза вследствие противоопухолевой терапии приводит к риску развития таких осложнений как вторичные инфекции, нарушения центральной гемодинамики и микрогемоциркуляции, синдром полиорганной недостаточности [23]. Современные представления о роли цитокинов как регуляторов иммунного ответа при опухолевой патологии крайне противоречивы, однако доказано, что синтезированные Th-2 лимфоцитами интерлейкины (ИЛ) ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 участвуют в канцерогенезе, стимулируют гиперпродукцию антител и направляют иммунный ответ по гуморальному типу, подавляя активность Th-1 лимфоцитов [5, 38]. Это приводит к подавлению функций цитотоксических клеток и Т-эффекторов гиперчувствительности замедленного типа, а с другой стороны способствует формированию феномена иммунологического усиления роста опухоли за счет «слущивания» мембранных рецепторов и «экранирования» антигенных детерминант опухолевых клеток антителами [20, 37].
Актуальным является исследование новых лекарственных препаратов, способных в при онкопатологии активировать клеточный иммунитет, эндогенную индукцию противоопухолевых цитокинов, а так же апоптоз опухолевых клеток [15, 139, 203].
Экспериментальные данные и предварительные клинические исследования свидетельствуют о перспективности использования альфа -фетального гликопротеина человека (АФП) в качестве иммунокорректора при
комбинированном и комплексном лечении опухолевой патологии [32, 33, 53, 66, 69].
В нашем исследовании использовался профеталь - препарат природного происхождения, действующим веществом которого является альфа-феторотеин человека (АФП). Механизм действия АФП связывают с осуществлением комплексной регуляции клеточного деления [125, 153], при этом АФП запускает механизмы саморазрушения опухоли посредством апоптоза [15, 122, 139, 189, 203], снимает феномен «экранирования опухоли» [68] , связывает химиопрепараты и транспортирует их непосредственно в опухолевую ткань [27, 29, 34, 55, 56], активирует клеточное звено противоопухолевого иммунитета, генерирует и влияет на созревание дендритных клеток [32, 33], а так же проявляет гепатопротекторные, мембраностабилизирующие, противовоспалительные и десенсебилизирующие свойства [43, 69]. Актуальным представляется исследовать влияние препарата профеталь на непосредственные результаты лечения, состояние качества жизни, клинические, лабораторно-инструментальные данные, основные показатели состояния иммунной системы в комплексной терапии сопровождения некоторых опухолевых заболеваний с целью оптимизации тактики лечения данной категории больных.
Цель исследования.
Проанализировать и обосновать целесообразность применения препарата профеталь в терапии сопровождения некоторых видов злокачественных опухолевых заболеваний.
Задачи исследования:
Изучить особенности клинико-лабораторных и функциональных показателей внутренних органов (печени, почек) при лечении злокачественных опухолей на поздних стадиях.
Проанализировать основные показатели клеточного и гуморального
звеньев иммунной системы у больных со злокачественными опухолями на поздних стадиях.
Дать сравнительный анализ иммуномодулирующего влияния профеталя при лечении злокачественных опухолевых заболеваний в монотерапии, в сочетании с полихимиотерапией и с группой больных, пролеченных только химиопрепаратами.
Оценить эффективность влияния профеталя на состояние внутренних органов (печени, почек), качество жизни, величину объемных образований в зависимости от вида применяемого лечения.
Научная новизна исследования.
Впервые в составе комплексного лечения злокачественных опухолевых заболеваний на поздних стадиях был использован иммуномодулятор нового поколения - профеталь. Показано иммуномодулирующее влияние профеталя, проявляющееся стимуляцией лейко-, лимфопоэза, клеточного иммунитета, фагоцитарной активности нейтрофилов, повышением ИЛ-2 и ИНФ-а сыворотки крови на фоне снижения ИЛ-6 и ИЛ-10, что свидетельствует о переключении иммунного ответа с Th-2 на Th-І зависимый тип. Профеталь оказывает гепатопротекторное, нефропротективное действие, способствует уменьшению в размерах объемных образований, улучшению качества жизни. На фоне химиотерапии профеталь препятствует формированию индуцированного цитостатиками токсического эффекта.
Практическая значимость работы.
Результаты исследования относятся непосредственно к практической медицине. Изучены особенности некоторых показателей клеточного и гуморального иммунитета на поздних стадиях развития злокачественного опухолевого заболевания и в зависимости от применяемой специфической терапии (полихимиотерапия, монотерапия препаратом профеталь, сочетание его с полихимиотерапией), а так же общего состояния внутренних органов
(печени, почек). Предложенные способы лечения профеталем у онкобольных показали высокую эффективность коррекции метаболических нарушений, связанных с применением полихимиотерапии. Профеталь проявил иммуномодулирующий, гепатопротекторный и нефропротективный эффект. Обосновано включение препарата профеталь в схему специфической терапии опухолевых заболеваний в качестве терапии сопровождения.
Положения, выносимые на защиту.
Применение препарата профеталь в комплексной терапии сопровождения злокачественных опухолевых заболеваний позволяет добиться улучшения непосредственных результатов лечения.
Использование препарата профеталь при лечении онкобольных позволяет активизировать клеточное звено иммунной системы, усилить фагоцитарную активность нейтрофилов, способствовать переключению иммунореактивности с Th-2 на Th-І тип, повышая уровень ИЛ-2 и ИНФ-а сыворотки крови на фоне снижения ИЛ-6 и ИЛ-10.
Профеталь осуществляет комплексную защиту внутренних органов -проявляет гепатопротекторное и нефропротективное свойства; стабилизирует метаболические нарушения при токсическом действии полихимиотерапии - стимулирует миелопоэз, эритропоэз; способствует улучшению качества жизни пациентов.
Внедрение в практику.
Результаты исследования внедрены в практику краевого онкологического диспансера г. Перми, в отделениях хирургии, терапии и клинической иммунологии НУЗ ОКБ ст. Пермь-2 ОАО РЖД. Материалы диссертации включены в учебно-педагогический процесс кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии и кафедры профессиональных болезней, промышленной экологии и терапии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава».
11 Апробация.
Основные результаты работы доложены на «Второй Российской школе по иммунотерапии» (Новороссийск, Широкая Балка, 2005), школе «Цитокины в диагностике и клинической практике» (Казань, 2006), Всероссийской научной конференции молодых ученых, посвященной памяти Н.Н. Кеворкова «Иммунитет и аллергия: от эксперимента к клинике» (Пермь, 2006), конференции научных сессий ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» (Пермь, 2005 и 2006). По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, 7 из которых в рекомендованных изданиях ВАК, 3 в других изданиях.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 125 страницах машинописи на русском языке. Состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 218 источников, из них 73 на русском и 145 зарубежном языках. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 26 рисунками.
