Введение к работе
Актуальность проблемы. Создание новых кровезаменителей, обладающих полифункциональным действием, относится к одной из наиболее актуальных проблем современной трансфузиологии. Это обусловлено, с одной стороны, прогрессирующим возрастанием риска заражения при переливании крови и ее компонентов такими опасными заболеваниями как ВИЧ-инфекция, вирусные гепатиты и др. (Аграненко В.А., 1991, Голосова Т.В., 1993, Snyder E.L., 1994), а также вероятностью развития посттрансфузионных осложнений гемолитического и негемолитического типа (Шабалин В.Н., 1988; Laxenaire М.С., 1994). С другой стороны, увеличение количества чрезвычайных и экстремальных ситуаций (крупномасштабные аварии, межрегиональные конфликты и др.), связанных с урбанизацией и политическими вопросами современности, создает проблему одномоментного лечения большого числа пострадавших с использованием новых эффективных средств терапии.
Изучение патофизиологических и биохимических изменений в организме при шоке, кровопотере, а также тяжелом перитоните, как наиболее частой и распространенной патологии и осложнении течения многих заболеваний, служит задаче усовершенствования патогенетических методов их терапии.
Известно, что важным фактором патогенеза критических состояний организма (шок, кровопотеря, разлитой перитонит и др.) является гипоксия, которая приводит к различным расстройствам энергетического обмена (Рябов Г.А., 1994; Литманович К.Ю. с соавт., 1997; Смирнов А.В. с соавт., 1998; Wilmore D.W. et al., 1985; Mac Lian L.D., 1988).
В последние годы многими исследователями была показана ведущая роль нарушений окислительного метаболизма в тканях в развитии необратимых изменений при геморрагическом шоке (Удовиченко В.И., 1993; Кочетыгов Н.И, с соавт., 1998). Вместе с гем до настоящего момента не существуют ни одной трансфузион-ной среды, способной длительно циркулировать в крови, улучшать гемодинамику, микроциркуляцию и одновременно восстанавливать энергетику клетки.
Солевые (кристаллоидные) инфузионные растворы
обеспечивают восстановление объема внеклеточной жидкости, нормализацию водно-солевого обмена, некоторую коррекцию кислотно-основного состояния крови. Инфузиями среднемоле-кулярного кровезаменителя, как правило, удается восполнить объем циркулирующей плазмы в организме и добиться стойкого восстановления гемодинамики. Низкомолекулярные коллоидные растворы улучшают гемореологию, микроциркуляцию и, в той или иной мере, проявляют дезинтоксикационный эффект. Как показывает клиническая практика, введение кровезаменителей, несмотря на улучшение кровообращения и кислородного режима организма, не обеспечивает в полном объеме коррекцию метаболических расстройств (Брюсов П.Г., 1997). Фактически нет также данных о влиянии современных кровезаменителей на такие важные стороны клеточного метаболизма, как функциональная активность митохондрий, процессы энергообразования и процессы перекисного окисления липидов.
Согласно данным литературы (Бородин А.Д., 1991; Селиванов Е.А. с соавт., 1993, 1997; Гацура В.В., 1993; Питкевич Э.С., 1997), устранение или ослабление нарушений энергообмена при инфузионной терапии может быть достигнуто путем применения антигипоксантов - средств, влияющих непосредственно на механизм клеточного энергообразования. Однако эффективных препаратов такого спектра действия сравнительно мало, а из числа веществ, обладающих выраженными свойствами, многие либо высокотоксичны, либо обладают профилактическим действием. Единственным кровезамещающим раствором, обладающим антигипоксическими свойствами, является "Мафусол". Этот солевой кровезаменитель очень хорошо зарекомендовал себя в клинике (Слепнева Л.В., с соавт., 1990; Селиванов Е.А. с соавт., 1994; Ханевич М.Д. с соавт., 1995; Кардовский А.Г. с соавт., 1999), но, как показала медицинская практика, при шоке и кровопотере наиболее эффективен в программах инфузионно-трансфузионной терапии при введении с коллоидными кровезаменителями.
С учетом вышеизложенного в РосНИИ гематологии и транс-фузиологии была создана рецептура нового кровезамещающего раствора на коллоидной основе (полиэтиленгликоль), содержащего антигипоксант из числа субстратов цикла Кребса
(фумарат натрия). Препарат получил название «Полиоксифума-рин».
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение биологических свойств нового коллоидного кровезаменителя - "Полиоксифумарина" в эксперименте на лабораторных животных разных видов, а также изучение его эффективности при геморрагическом шоке и тяжелом экспериментальном перитоните.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие основные задачи:
1. Изучить биологические свойства нового кровезамещагощего
раствора - полиоксифумарина - у интактных животных.
2. Провести оценку лечебного действия полиоксифумарина при
инфузионной терапии геморрагического шока у кроликов.
3. Определить эффективность полиоксифумарина при инфузионной терапии геморрагического шока у собак.
4. Изучить воздействие полиоксифумарина на процессы энерго
образования при тяжелом перитоните у крыс.
5. Оценить влияние полиоксифумарина на процессы перекисного
окисления липидов при перитоните у крыс.
Научная новизна исследований. В результате проведенных
исследований изучены и сопоставлены важнейшие нарушения,
возникающие при геморрагическом шоке и перитоните у экспе
риментальных животных и впервые определена возможность кор
рекции этих нарушений при использовании нового кровезаме
щагощего раствора полифункционального действия - полиокси
фумарина. Новым является представленный в работе комплекс
экспериментальных данных, подтверждающих что полиоксифу-
марин при его введении даже в больших дозах не обладает острой
и хронической токсичностью. Впервые дана оценка состояния
энергообразования в печени крыс при экспериментальном пери
тоните в сопоставлении с изменениями процессов перекисного
окисления липидов (ПОЛ). Установлено, что развивающаяся тка
невая гипоксия приводит к нарушению обменных процессов, в
том числе и к усилению перекисного окисления липидов,
а также к истощению системы антиоксидантной
защиты клетки при экспериментальном перитоните. Выявлена зависимость функциональной активности митохондрий от процессов ПОЛ.
Впервые проведено сравнительное изучение влияния полиок-сидина и полиоксифумарина на состояние системной гемодинамики, кислородтранспортной функции крови и процессов окислительного метаболизма в печени при инфузионно-трансфузионной терапии геморрагического шока и разлитого перитонита в эксперименте. Установлено, что инфузии полиок-сидина приводят к восстановлению центрального кровообращения и системного транспорта кислорода в организме, но не устраняют нарушений энергообмена в тканях. Внутривенные введения полиоксифумарина восстанавливают энергетический обмен в клетках печени, снижают процессы ПОЛ на фоне улучшения центрального кровообращения, системного транспорта кислорода и кислотно-основного состояния крови. Полученные данные показали лечебную эффективность нового кровезаме-щающего раствора - полиоксифумарина. Практическая ценность.
Проведенное исследование является необходимым этапом на пути создания кровезаменителя полифункционального действия. Материалы исследования лечебной эффективности и безвредности полиоксифумарина представлены в ФК России с целью получения разрешения на его клиническое изучение. Полиокси-фумарин рекомендован ФГК к широкому медицинскому применению и промышленному выпуску (протокол № 12 от 27.11.1997 г.). Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
1. Внутривенное введение полиоксифумарина в терапевтиче
ских в дозах не нарушает функций внутренних органов у экспе
риментальных животных. Препарат не обладает также анафи-
лактогенными свойствами и не влияет на иммунную систему.
2. Полиоксифумарин при введении животным при геморрагиче
ском шоке восстанавливает параметры системной гемодинами
ки, устраняет явления ацидоза, улучшает кислотно-основное
состояние крови, способствует уменьшению тканевой гипоксии,
восстанавливая процессы энергообразования в митохондриях
печени.
-
Полиоксифумарин при остром разлитом перитоните способен существенно подавлять процессы перекисного окисления липи-дов, нормализовать окислительно-восстановительные процессы в организме животных и устранять явления метаболического ацидоза.
-
Полиоксифумарин обладает полифункциональными свойствами - способностью восстанавливать системную гемодинамику, улучшать кислородный режим организма, восстанавливать энергетический обмен на уровне клетки, устранять метаболический ацидоз и ингибировать процессы перекисного окисления липидов, и, таким образом, перспективен как компонент инфузионно-трансфузионной терапии экстремальных состояний (геморрагический и ожоговый шок, кровопотеря, разлитой перитонит и др.).
Апробация диссертации.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV Всесоюзной конференции по производству кровезаменителей (М., 1991); на П Всесоюзной конференции по коррекции гипокси-ческих состояний (Гродно, 1991); на Ш Всесоюзном съезде гематологов и трансфузиологов (Киров, 1991); на Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1992); на конференции по актуальным вопросам трансфузиологии и клинической медицины (Киров, 1995); на V Региональном (TV Межд.) конгрессе МОПК (Венеция, 1995); на Ш Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов (СПб, 1996); на Всероссийской конференции по современным медицинским технологиям (СПб, 1998); на Международной конференции по острой кровопотере (Москва, 1999). Публикации. По результатам исследования опубликовано 10 научных работ.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 154 страницах машинописи, и состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы исследования", четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, содержащего 216 источников, из которых 106 отечественных и 110 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 9 рисунками и 45 таблицами.
