Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Заместительная гормонотерапия, состояние молочных желез и риск рака у женщин в постменопаузе (обзор литературы).
1.1 Введение 13
1.2 Эпидемиология рака молочной железы на фоне заместительной гормонотерапии 14
1.3 Эмбриогенез и анатомо-гистологические характеристики молочной железы в различные периоды жизни женщины 20
1.4 Влияние половых гормонов на клеточный гомеостаз в молочной железе 24
1.5 Стероидогенез в молочной железе 30
1.6 Метаболизм эстрогенов. Роль метаболитов эстрогенов в патогенезе рака молочной железы 34
1.7 Маммографическая характеристика молочной железы 46
ГЛАВА II. Материал и методы исследования.
2.1. Общая характеристика исследования 53
2.2. Общеклинические методы 56
2.3. Инструментальные и лабораторные методы 60
2.4. Статистические методы 63
ГЛАВА III. Результаты исходного обследования пациенток.
3.1. Общие характеристики больных с КС 66
3.2. Результаты исследования уровней гормонов в крови 72
3.3. Результаты определения уровней гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношения 72
3.4. Результаты исследования состояния молочных желез у женщин в постменопаузе по данным маммографии 79
ГЛАВА IV. Результаты обследования пациенток в динамике на фоне применения различных режимов ЗГТ .
4.1. Показатели уровней гормонов в плазме крови 85
4.2. Уровни гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношение..95
4.3. Рентгенологическая картина молочных желез и маммографическая плотность на фоне различных режимов ЗГТ 107
4.4. Клиническая эффективность, приемлемость и лобочные реакции ЗГТ 134
ГЛАВА V. Обсуждение результатов исследования 137
Выводы 157
Рекомендации для внедрения в практику
Здравоохранения 160
Список литературы 162
- Эпидемиология рака молочной железы на фоне заместительной гормонотерапии
- Эмбриогенез и анатомо-гистологические характеристики молочной железы в различные периоды жизни женщины
- Общие характеристики больных с КС
- Показатели уровней гормонов в плазме крови
Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время изучение физиологических и патологических процессов в климактерии приобретает важную социальную значимость, поскольку большинство женщин в развитых странах проживает треть своей жизни после наступления менопаузы. Сохранение качества жизни наряду с увеличением ее продолжительности диктует необходимость применения заместительной гормонотерапии [27, 71, 83, 154].
Не менее важным и актуальным является определение безопасности ЗГТ в постменопаузе, так как сам по себе возраст пациенток становится существенным фактором риска возникновения злокачественных опухолей, в том числе гормонально-зависимых [68, 175, 205, 212]. Наиболее дискуссионным является вопрос о повышении риска рака молочной железы. При этом в эпидемиологических исследованиях изучались различные режимы, типы и дозы гормонов в составе ЗГТ и не всегда учитывалось исходное состояние молочных желез, что затруднило экстраполяцию результатов на популяцию в целом. Согласно последним данным, монотерапия эстрогенами, даже при длительном приеме (более 6 лет), оказывает защитное действие на молочные железы: риск рака снижается на 23% [86, 234]. Прием комбинированной эстроген-гестагенной терапии до 5-7 лет не изменяет риска, в дальнейшем он может возрастать на 0,1% каждый последующий год приема [11, 86, 234]. В отечественном исследовании у пациенток, длительно принимающих ЗГТ (3-8 лет), не было зарегистрировано ни одного случая рака молочной железы [6]. Таким образом, достаточно полно изучено отдаленное влияние ЗГТ на молочную железу. Однако крайне мало данных о краткосрочном (до 1 года и более) влиянии экзогенных гормонов. В клинической практике у части больных (до 25-30%) может наблюдаться нагрубание и боль в молочных железах в первые месяцы приема ЗГТ. В связи с этим имеется острая необходимость в познании влияния различных режимов ЗГТ на неизмененную молочную железу в постменопаузе, поскольку две трети случаев рака молочной железы в постменопаузе являются гормонозависимыми. При этом главную роль в их появлении и развитии играет автономно (интракринно) синтезируемый в молочной железе эстрадиол, независимо от функции яичников [92, 110, 127, 241].
Общепринятым является положение о том, что изменение локального синтеза и метаболизма эстрогенов имеет фундаментальное значение для риска возникновения рака молочной железы [154, 173, 177, 221]. Несмотря на низкие уровни циркулирующих эстрогенов, концентрации эстрона, эстрадиола и их сульфатов в тканях молочной железы могут в несколько раз превышать их концентрации в общем кровотоке. Имеется достаточно данных, подтверждающих, что ткань, пораженная раком молочной железы, содержит все ферменты для локального биосинтеза эстрадиола [76, 127, 153, 164, 174, 241].
В последнее время внимание исследователей было привлечено к изучению свойств гидроксиметаболитов эстрогенов, поскольку они представляют собой основное количество эстрогеновых производных в клетке. Кроме того, выявлена зависимость между активностью метаболитов эстрогенов, их уровнями и развитием опухолей в эстроген-зависимых тканях, в том числе ткани молочной железы [3, 35, 127, 148]. Полагают, что соотношение уровней основных гидроксиметаболитов эстрогенов является биомаркером, диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстроген-зависимых опухолей, в том числе рака молочной железы [3, 35, 127].
В настоящее время появились довольно противоречивые данные о влиянии различных препаратов заместительной гормонотерапии на уровни и соотношение метаболитов эстрогенов и, соответственно, риск пролиферативных процессов в молочной железе [18, 19, 145, 147].
Противоречивость данных, по-видимому, объясняется недостаточно скрупулезным отбором больных, без учета данных анамнеза и этнических особенностей, типом выбранных эстрогенов и прогестагенов.
Очевидно, что назрела необходимость в разработке надежных критериев индивидуального подбора препаратов ЗГТ с точки зрения благополучия молочных желез, а также прогнозирования безопасного применения ЗГТ помимо данных «золотого стандарта» диагностики состояния молочных желез - маммографии.
Безусловно, идеальным было бы детальное изучение свойств известных метаболитов эстрогенов с оценкой активности ферментов, участвующих в их биосинтезе, и уточнением полиморфизма генов, кодирующих эти энзимы. К сожалению, в клинической практике в настоящее время это неприемлемо. В связи с этим представляется целесообразным проведение исследований для уточнения воздействия различных режимов заместительной гормонотерапии на экстрагонадный метаболизм эстрогенов у женщин в постменопаузе с учетом пути введения гормонов, а также динамики состояния молочных желез в первые месяцы приема ЗГТ с учетом их фонового состояния.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить состояние молочных желез на фоне различных режимов ЗГТ у женщин в постменопаузе и сопоставить с динамикой гидроксиметаболизма эстрогенов для оптимизации индивидуального подбора ЗГТ.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Представить клиническую характеристику больных с климактерическими расстройствами с учетом данных общего, репродуктивного и семейного анамнеза, подсчета индекса риска рака молочной железы Gail.
2. Определить уровни и соотношение основных метаболитов эстрогенов (2-гидроксиэстрон/16а-гидроксиэстрон) у всех пациенток перед назначением заместительной гормонотерапии.
3. Для повышения объективизации оценки состояния молочных желез провести сравнительную оценку данных семейного и репродуктивного анамнеза, показателей индекса Gail, состояния молочных желез по данным описательной маммографии и по классификации Wolfe, путей метаболизма эстрогенов.
4. Определить динамику уровней и соотношения метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ Іба-ОНЕі на фоне перорального и трансдермального путей введения эстрогенов и с учетом влияния добавления гестагенов.
5. Оценить динамику состояния молочных желез по данным рентгенологического обследования на фоне различных режимов ЗГТ с учетом путей метаболизма эстрогенов.
6. Обосновать индивидуализацию режимов ЗГТ с учетом влияния различных режимов ЗГТ на метаболизм эстрогенов.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Представлены фоновое состояние молочных желез с учетом маммографической плотности, а также направления гидроксиметаболизма эстрогенов в группе женщин в постменопаузе, представительниц славянской популяции. Проведено сопоставление уровней и соотношения метаболитов эстрогенов с данными семейного и репродуктивного анамнеза, параметрами индекса риска рака молочной железы Gail, а также рентгенологической картиной молочных желез. Уточнена значимость уровней гидроксиметаболитов эстрогенов и их соотношения для комплексной оценки состояния молочных желез у женщин в постменопаузе.
Представлены особенности воздействия эстрогенов при трансдермальном и пероральном пути введения, а также при добавлении гестагенов на уровни и соотношение гидроксиметаболитов эстрогенов с учетом создаваемого гормонального фона и биодоступности половых стероидов.
Изучена динамика состояния молочных желез по данным рентгенологического обследования с учетом маммографической плотности во взаимосвязи с особенностями метаболизма эстрогенов на фоне различных режимов ЗГТ. Проведен поиск неинвазивных предикторов «благополучия» состояния молочных желез на фоне гормонотерапии. Соответственно, дополнена оценка влияния ЗГТ на молочную железу.
На основании комплексной оценки индекса риска рака молочной железы Gail, изменений гормонального фона, особенностей метаболизма эстрогенов и динамики рентгенологической картины продемонстрированы механизмы оптимального и безопасного подбора препаратов ЗГТ с учетом индивидуальных особенностей.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Результаты исследования показали высокую информативность изучения путей метаболизма эстрогенов на основании выявленной достоверной связи с некоторыми факторами риска рака молочных желез и показателями вычисляемого индекса риска этого заболевания. Использование неинвазивного метода в комплексном обследовании в постменопаузе позволяет выявлять женщин группы риска. Доказана необходимость определения уровней гидроксиметаболитов эстрогенов и их соотношения при выборе оптимального режима ЗГТ для женщин в постменопаузе.
В ходе проведения сравнительного анализа различных режимов ЗГТ в течение года показано, что подобная терапия является патогенетической при климактерическом синдроме: полностью купирует симптомы КС, не оказывает однозначного отрицательного влияния на состояние молочных желез с точки зрения объективных методов лучевой диагностики, не приводит к пагубному снижению соотношения гидроксиметаболитов і эстрогенов. Анализ собственных данных о влиянии различных режимов ЗГТ на метаболизм эстрогенов позволил в определенной степени судить о безопасности современных препаратов ЗГТ, имеющихся на российском рынке, в отношении развития злокачественных гормонально-зависимых новообразований молочных желез.
Изучены частота и характер изменений молочных желез на фоне различных режимов ЗГТ с учетом преобладания путей метаболизма эстрогенов. Продемонстрирована высокая информативность оценки маммографической плотности молочных желез по классификации Wolfe.
Доказано, что у женщин при наличии факторов риска и отягощенного семейного анамнеза предпочтительно использование эстрогенов трансдермальным путем. При отсутствии отягощенного анамнеза возможно использование пероральных форм при условии мониторирования гормонального гомеостаза в организме женщины. Таким образом, уточнение особенностей метаболизма эстрогенов позволяет прогнозировать безопасность ЗГТ и обосновать индивидуальный подбор режима и препарата ЗГТ.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ
Полученные результаты внедрены в практику работы отделения гинекологической эндокринологии и Федерального Центра «Здоровье женщин после 40 лет» на базе ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий», использованы в подготовке образовательных программ для врачей, проходящих обучение на базе Центра, а также семинаров по вопросам климактерия.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 188 страницах компьютерного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения и списка литературы. В работе 38 таблиц и 28 рисунков. В списке литературы 9 источников на русском и 234 на английском языках.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Сопоставление факторов риска рака молочной железы и маммографической плотности с уровнями гидроксиметаболитов и их соотношением у женщин в постменопаузе, не принимающих ЗГТ, не выявило достоверных корреляций, за исключением подтверждения защитной роли первой завершенной до 30 лет беременности. Определение уровней гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношения является важным дополнительным фактором оценки локального синтеза и метаболизма эстрогенов в молочной железе.
2. На фоне различных режимов ЗГТ путь образования «защитных» 2-гидроксиметаболитов остается преобладающим, однако, происходит снижение показателей соотношения 2/16а (от 36,4% до 55,6%). Определяющим является путь введения эстрогенов: на фоне трансдермальных режимов достоверно возрастает в 2 раза только уровень 16а-гидроксиэстрона. Пероральная терапия интенсивно стимулирует печеночный синтез обоих метаболитов — 2-гидроксиэстрона на 223,1%, 16а-гидроксиэстрона на 500,0%. Добавление метаболически нейтрального прогестерона не влияет на гидроксиметаболизм эстрогенов.
3. Уровни гидроксиметаболитов эстрогенов и их соотношение через 3 месяца гормонотерапии являются факторами, предопределяющими маммографическую картину и плотность через 6 месяцев приема ЗГТ. Взаимосвязи уровней гидроксиметаболитов эстрогенов с такими факторами риска рака молочной железы, как возраст, отягощенная по раку молочной железы наследственность, индекс массы тела, длительность менопаузы, появляются через 3 месяца гормонотерапии, но ослабевают через полгода.
Эпидемиология рака молочной железы на фоне заместительной гормонотерапии
В настоящее время широко обсуждается вопрос о влиянии ЗГТ на риск развития рака молочной железы и о применении этого вида терапии у женщин, перенесших данную форму рака. Рак молочной железы занимает у женщин первое место среди злокачественных новообразований [55]. В США заболеть раком молочной железы рискует одна из восьми женщин в течение своей жизни; в Европейском Союзе такому риску подвержена одна женщина из 12, в Японии - одна из 80 в возрасте до 95 лет [68, 212]. Первый пик заболеваемости приходится на репродуктивный период (30-40 лет), в котором число заболевших составляет 80-100 на 100000 женщин; в последующие годы жизни происходит прогрессирующий рост частоты рака [9]. Так, если в 50 лет он регистрируется в 180 случаях на 100000 женщин, то старше 65 лет - в 250 случаях. Пожилой возраст женщин, особенно более 60 лет, является одним из основных факторов риска развития рака молочной железы, когда приоритетными становятся локальные механизмы, не зависимые от уровней циркулирующих гормонов [8, 68, 98, 106](таблица 1).
В структуре раков молочной железы гормонально-зависимый доминирует над гормонально-независимым и наследственно-обусловленным. Общепринятым является положение о том, что изменение синтеза и метаболизма эстрогенов и прогестерона имеет фундаментальное значение для риска возникновения рака молочной железы. Так, к факторам риска рака молочной железы относятся многие события репродуктивного и гинекологического анамнеза женщины [10, 23, 62, 101, 117, 137, 159, 176, 180, 185, 205, 212](таблица 1). Располагая анамнестическими данными, можно рассчитать риск рака молочной железы для, каждой индивидуальной пациентки — индекс Gail [12, 90].
В ближайшее время немалый отрезок жизни все больше женщин проведет в постменопаузе, когда в связи с наличием климактерического синдрома и снижением качества жизни ЗГТ станет препаратом выбора. Однако споры о риске и пользе ЗГТ и о влиянии ее на молочную железу не утихают. Поэтому представляется крайне важным изложение современных представлений о влиянии половых гормонов на рост и развитие молочных желез, основных локальных путях метаболизма половых гормонов в молочной железе, а также о роли ЗГТ в процессе канцерогенеза.
На сегодняшний день опубликовано большое количество исследований по изучению риска рака молочной железы на фоне заместительной гормонотерапии, однако, до сих пор исследователи не пришли к единому мнению.
По данным клинических исследований, проведенных в конце 80-х -начале 90-х годов прошлого столетия по изучению влияния различных режимов ЗГТ на молочную железу, был выявлен несколько больший риск развития рака МЖ при применении комбинированных препаратов (эстрогены и прогестагены) в сравнении с монотерапией эстрогенами [80, 114, 198, 199](таблица2).
В мета-анализе Collaborative Group [63] представлены данные 51 исследований (в основном случай-контроль) по изучению риска рака молочной железы на фоне ЗГТ: количество женщин с раком молочной железы составило 52 705, в контрольной группе - 108 411. Этот анализ показал, что применение ЗГТ в целом и конкретно применение монотерапии эстрогенами или же сочетания эстрогенов с гестагенами в течение менее пяти лет не связано с изменением риска рака молочной железы: для когда-либо принимавших ЗГТ относительный риск составил 1,14, в настоящее время — 1,21, в прошлом — 1,07. Однако применение ЗГТ более пяти лет связано с повышенным риском: риск повышался до 1,35 у пациенток, применявших «чистые» эстрогены, и до 1,53 у пациенток, принимавших эстроген-гестагенные препараты, хотя по данным нескольких исследований увеличения риска рака молочной железы выявлено не было [63]. Похожим образом, в когортном исследовании Nurses Health Study с участием 121 700 американских медсестер применение эквин-эстрогенов связывалось с повышением риска рака молочной железы до 1,32, а применение эстроген-гестагенных комбинаций -до 1,42 [62].
Итак, основываясь на исследованиях, проведенных во всем мире с 1970-х гг. до начала 1990-х гг., можно утверждать, что и терапия «чистыми» эстрогенами, и комбинация эстрогенов с гестагенами связаны с повышенным риском рака молочной железы, особенно у пациенток, применявших ЗГТ пять лет и более [54](таблица 2).
Эмбриогенез и анатомо-гистологические характеристики молочной железы в различные периоды жизни женщины
На протяжении жизни женщины от детства до менопаузы молочная железа претерпевает значительные изменения в размере, форме и функционировании [159, 185, 186, 195].
Молочные железы развиваются из эктодермы. Закладка молочных желез в виде гребня происходит на 11 день эмбрионального периода, развитие начинается на 6-й неделе внутриутробной жизни. В период внутриутробного развития маммогенез является гормонально независимым [79, 172].
В перинатальном периоде паренхима молочной железы формируется из одной эпителиальной эктодермальной почки. Молочная железа новорожденного имеет примитивное строение: это сеть протоков, выстланных 1-2 слоями эпителиальных клеток и 1 слоем миоэпителиальных клеток. Секреторная активность у примитивных альвеолярных структур не доказана, по-видимому, она происходит под влиянием материнских гормонов [186, 195].
С наступлением пубертата начинается рост железистой ткани молочной железы и окружающей ее стромы. Увеличение железы происходит в связи с ростом и дихотомическим ветвлением маленьких первичных и вторичных протоков, формируются концевые зачатки, дающие начало альвеолярным отделам, окружающим концевые протоки. Все это называется дольки 1 типа (девственные дольки). Эти участки выстланы двуслойным эпителием. Начальный рост канальцев контролируется эстрогенами, которые связываются с эстрогеновыми рецепторами альфа (ЭРа), располагающимися в строме [64].
Дифференцировка клеток и рост альвеолярного компонента долек происходит спустя 1-2 года после менархе под влиянием прогестерона в синергизме с эстрогенами. Окончательное развитие молочной железы происходит только во время беременности [186, 189, 195].
Согласно данным Russo [185], в процессе роста и развития молочной железы может формироваться четыре типа долек. Дольки I типа (Д-І) наиболее недифференцированные и имеют лишь от 6 до 11 протоков, Дольки II типа (Д-И) эволюционируют из Д-І, в них представлена более комплексная морфологическая картина, число протоков — 47. Дольки III типа (Д-Ш) эволюционируют из Д-П; имеют в среднем 80 протоков или альвеол и находятся под влиянием гормональной стимуляции во время беременности.
Дольки IV типа (Д-IV) обнаруживаются у женщин с лактацией и не выявляются у небеременевших женщин. Каждая долька имеет около 120 протоков. После окончания лактации Д-IV регрессируют в Д-III. Таким образом, беременность способствует истинной дифференцировке долек, чего никогда не происходит у нерожавших женщин [185].
В экспериментах на животных было показано, что беременность ингибирует возникновение рака, индуцируя процессы дифференциации [195]. Кроме того, было доказано защитное влияние ХГ на молочную железу при попытке вызвать рак с помощью химических канцерогенов [196, 213]. Прямое антипролиферативное влияние ХГ на эпителиальные клетки осуществляется за счет повышения ДНК-восстановления, снижения канцероген-ДНК-связывания, активации апоптоза, угнетения клеточного роста [17].
Полный механизм развития, индуцированный беременностью, является частью защитного механизма против возможного канцерогенеза [68], беременность вызывает изменения на уровне генома, которые навсегда остаются в молочной железе и влияют на такую специфическую функцию, как чувствительность к канцерогенам [190].
Наиболее подвержен неопластической трансформации
терминальный протоково-лобулярный отдел. Гистологически эта часть является производным эктодермального эпителия, на внутренней поверхности которого располагаются эпителиальные структуры, на внешней — миоэпителиальные клетки, разделенные базальной мембраной [98]. Эпителиальные клетки этого отдела выполняют секреторную функцию при лактации, они крайне чувствительны к гормональной стимуляции (гормонозависимы). У молодых женщин 15% объема железы составляют эпителиальные клетки. В ткани железы определяются два слоя эпителиальных клеток - миоэпителиальные и пластинчатые, расположенные во внутридольковой строме, окруженной фибробластами. На поверхности пластинчатых эпителиальных клеток экспрессированы стероидные рецепторы, поэтому именно эти клетки являются мишенями для стероидных гормонов [167, 211].
Russo с соавт. [188] показали, что в протоках Д-І могут наблюдаться пренеопластические изменения, подобные атипической гиперплазии, которая может прогрессировать в рак (in situ) протока или в инвазивную форму рака молочной железы. В Д-П также может развиваться атипическая гиперплазия и рак in situ. При Д-Ш могут развиваться секреторная аденома, фиброаденома, склерозирующий аденоз или апокриновые кисты. При применении меченой ДНК показано, что Д-І и Д-П растут быстрее, чем Д-Ш [188, 190].
В молочной железе нерожавшей женщины определяется больше периферических структур, таких как терминальные протоки и дольки 1 типа, реже встречаются дольки 2 и 3 типов. В молочной железе рожавшей женщины чаще видны дольки 3 типа, их количество уменьшается после 40 лет.
Общие характеристики больных с КС
В ходе проведения работы обследованы 60 женщин с естественной и хирургической менопаузой с клиническими признаками климактерического синдрома, в исследование включены 58 пациенток. Общеклиническое обследование проводилось по стандартной схеме, используемой в Федеральном Центре «Здоровье женщин после 40 лет" ФГУ НЦ АГиП Росмедтехнологий, предусматривающей выяснение жалоб, сбор анамнеза, а также проведение гинекологического обследования. Их исходные клинико-анамнестические характеристики приведены в таблице 7.
Возраст пациенток на момент обследования составлял от 45 до 64 лет (средний возраст - 52,6 ± 4,6 лет), длительность менопаузы - от 1 до 18 лет (средняя - 5,3 ± 3,8 лет), средний возраст наступления менопаузы составил 47,2 ± 4,5 лет, у 2 (3,3%) женщин менопауза наступила после 55 лет.
В среднем индекс массы тела (ИМТ) в обследуемой группе женщин составил 26,4 ± 3,7 кг/м2. Нормальная масса тела (ИМТ 25 кг/м2) выявлена у 25 (41,7%) женщин, избыточная масса тела (ИМТ 25 кг/м2) — у 35 (58,3%) женщин, из них ожирение (ИМТ 30 кг/м2) - у 11 (18,3%) пациенток.
Средний возраст менархе составил 13,2 ± 1,5 лет, у 7 пациенток (11,7%) возраст менархе был менее 12 лет.
Число беременностей в среднем в группе составило 4,7 ±3,9 (от 0 до 25), однако, количество родов не превышало 3 (в среднем 1,5 ± 0,7). Средний возраст первых родов был 24,3 ± 4,7 лет, у 6 (10,0%) женщин первые роды были после 30 лет, у 4 (6,7%) - родов не было, 7 (11,7%) лечились от бесплодия.
При анализе наследственности было установлено, что у 9 (15,0%) женщин ближайшие родственницы по женской линии имели злокачественные образования молочных желез (таблица 8). В настоящее время это не рассматривается как противопоказание для назначения ЗГТ, хотя бесспорно является фактором риска возникновения рака молочных желез. У 12 (20,0%) родственницы перенесли операции на молочных железах по поводу злокачественных и доброкачественных образований.
Структура и частота экстрагенитальной патологии представлена в таблице 9. Как видно из таблицы, наиболее распространенными заболеваниями у женщин в данной группе были сердечно-сосудистые заболевания, в частности, артериальная гипертензия, и заболевания желудочно-кишечного тракта.
Участницы исследования относились к группе низкого риска рака молочной железы: индекс Gail на ближайщие 5 лет составил 1,2 ± 0,4, однако, у 9 (15,0%) женщин он превышал безопасный уровень 1,66%. По данным денситометрии остеопения (Т = - 1 — 2,5 SD) диагностирована у 24 (40%) женщин, остеопроз (Т более - 2,5 SD) - у 9 (15%). По данным гемостазиограммы у всех пациенток выявлена изокоагуляция. При изучении липидного профиля практически у всех женщин отмечена дислипопротеидемия. Гинекологическое обследование. Сведения о гинекологических заболеваниях на момент первичного обследования приведены в таблице 10.
Наиболее частой гинекологической патологией являлась миома матки различной локализации — обнаружена у 14 женщин (23,3%) с интактной маткой, на момент включения в исследование по данным УЗИ размер узлов не превышал 3 см. Аденомиоз выявлен у 4 (6,6%) женщин. По данным УЗИ толщина эндометрия не превышала 4 мм у всех женщин. Показатели онкоцитологических мазков находились в пределах нормы (I и II класс по Папаниколау).
Климактерический синдром (КС) различной степени тяжести установлен у всех женщин, легкая степень КС - у 31 (51,7%), средняя -19 (31,7%), тяжелая - у 120 пациенток (33,3%) получали заместительную гормонотерапию ранее, средняя продолжительность предшествующего приема ЗГТ составила 3,7 ± 2,4 года, при этом 7 женщин (11,7%) принимали гормонотерапию более 5 лет. 0 (16,7). О его выраженности в группах можно судить по данным таблицы 11 и рисунка 5. Исходные уровни изучаемых гормонов представлены в таблице 12. Уровень эстрадиола в изучаемой группе в целом составил 93,3 ± 71,7 пмоль/л, ТЭСГ - 57,7 ± 25,1 нмоль/л, СЭИ - 0,21 ± 0,29. Указанные параметры соответствовали периоду постменопаузы. Статистически значимых различий между группами нами обнаружено не было.
Показатели уровней гормонов в плазме крови
У всех пациенток на фоне приема ЗГТ отмечено возрастание уровня эстрадиола, соответствующего таковым в ранней фолликулярной фазе женщин репродуктивного возраста, чего и требуется достичь при назначении заместительной гормонотерапии. Уровень ТЭСГ изменялся в зависимости от пути введения препаратов, возрастая на фоне пероральных препаратов. Изменения гормональных показателей на фоне различных режимов ЗГТ представлены в таблице 20 и рисунках 8, 9, 10.
I группа монотерапия трансдермальными эстрогенами (Эстрожель).
Динамика уровней гормонов на фоне монотерапии трансдермальными эстрогенами отражена в таблице 20 и на рисунке 8.
Уже к 3-ему месяцу терапии отмечено повышение уровня эстрадиола с 106±25,0 пмоль/л на 48,8% до 157,8±11,5 пмоль/л, однако, достоверность изменений выявлена только через 6 месяцев лечения, когда уровень эстрадиола возрос на 85,7% от исходного и составил 196,9±17,7 пмоль/л (р 0,05). При динамическом наблюдении отмечена дальнейшая стабилизация показателей, в итоге уровень эстрадиола составил 176,2 ± 14,8 пмоль/л через 12 месяцев терапии.
Повышение уровня ТЭСГ в этой группе не превысило 19,5% и не достигло статистической значимости за весь период наблюдения (р 0,05), к году терапии он составил 68,6 ± 10,2 нмоль/л.
Свободный эстрогеновый индекс в течение 3 месяцев монотерапии эстрогенами не изменился, а через 6 месяцев возрос на 38,2% от исходных показателей и составил 0,47±0,10, при этом достоверных различий в сравнении с исходными данными нами обнаружено не было (р 0,05). В дальнейшем за счет стабилизации уровней общего эстрадиола и ТЭСГ свободный эстрогеновый индекс достоверно не отличался в динамике. Таким образом, в течение 12 месяцев монотерапии трансдермальными эстрогенами этот показатель не изменился (рисунок 8).
II группа комбинация трансдермальных эстрогенов и микроншированного прогестерона (Эстрожелъ + Утрожестан).
Отмечено достоверное повышение уровня эстрадиола на 86,8% до 174,9±21,0 пмоль/л уже через 3 месяца терапии с последующей стабилизацией его уровня до 159,5 ± 9,7 пмоль/л к 12-му месяцу (р 0,05).
Возрастание уровня ТЭСГ на фоне данного режима за весь период наблюдения не превысило 3,9% и не было достоверным (р 0,05).
Однако обращает на себя внимание резкое повышение свободного эстрогенового индекса уже через 3 месяца терапии на 100% до 0,34±0,10 (р 0,05) и небольшое его снижение к 6-му месяцу терапии с дальнейшей стабилизацией его уровня, при этом показатели соответствовали таковым в группе монотерапии трансдермальными эстрогенами (таблица 20, рисунок 9). Статистически достоверных различий показателей исследуемых гормонов при сравнении 1-ой и 2-ой групп нами не выявлено (таблица 20).
III группа комбинированный пероральный режим ЗГТ с натуральным гестагенным компонентом (Фемостон 1/5).
В группе пероральной терапии отмечено наибольшее и достоверное увеличение уровня эстрадиола уже через 3 месяца лечения: с 74,4 ± 6,4 пмоль/л исходно в 2,5 раза до 184,7 ± 13,4 пмоль/л с последующим некоторым снижением уровня к году терапии до 154,9 ± 12,5 пмоль/л (р 0,05).
Обращает на себя внимание достоверное выраженное, в 1,5-2 раза, повышение уровня ТЭСГ с 56,9 ± 4,5 нмоль/л до 78,1 ± 4,8 нмоль/л через 3 месяца терапии с дальнейшей стабилизацией показателей до уровня 81,5 ± 5,7 через 12 месяцев терапии (р 0,05). Нами были выявлены статистически значимые различия уровней ТЭСГ в динамике при сравнении 2-ой и 3-ей групп (р 0,05)(таблица 20).
Однако свободный эстрогеновый индекс, т.е. количество свободных эстрогенов, оказывающих свое биологическое действие, оставался наименьшим именно в этой группе — 0,19±0,02 через 12 месяцев, несмотря на его повышение на 46,2% от исходного (р 0,05). Кроме того, он достоверно отличался от показателей 1-ой группы на протяжении всего периода наблюдения и от показателей 2-ой группы через 9 и 12 месяцев терапии (р 0,05)(таблица 20, рисунок 10).
Таким образом, на фоне различных режимов ЗГТ уровни эстрадиола в динамике не различались между группами. В целом гормональные показатели были практически одинаковыми на фоне трансдермальных режимов, как монотерапии эстрогенами, так и в комбинации с микронизированным прогестероном, достоверных различий между группами нами выявлено не было. При этом на фоне монотерапии трансдермальными эстрогенами показатель СЭИ в динамике достоверно не изменился.
Однако отмечено выраженное влияние пероральной терапии на уровень ТЭСГ за счет стимуляции синтеза его в печени — достоверное возрастание на 45,2% от исходных показателей в сравнении с небольшим и статистически незначимым колебанием уровней на фоне обоих трансдермальных режимов. При этом содержание свободных эстрогенов, оказывающих биологическое действие, было наименьшим именно в группе пероральной комбинированной терапии и не превышало 0,24 ± 0,02 в сравнении с 0,47 ± 0,10 на фоне монотерапии трансдермальными эстрогенами через 6 месяцев терапии. Уровень СЭИ через 9 и 12 месяцев терапии в этой группе был достоверно ниже в сравнении с трансдермальными режимами. Возможно, эти различия в уровне СЭИ можно объяснить тем, что исходно у женщин с хирургической менопаузой, вошедших в 1-ую группу, он был выше по сравнению с остальными лечебными группами, хотя достоверной разницы в исходных показателях нами выявлено не было (рисунок 11).
![Состояние молочных желез у женщин после 40 лет с нарушениями функции щитовидной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4610/193426.png "Состояние молочных желез у женщин после 40 лет с нарушениями функции щитовидной железы [Электронный ресурс] Ахмедова Шамалаханум Акаевна")
