Содержание к диссертации
Введение
Глава первая. Обзор литературы
1.1. Тенденция заболеваемости гормонозависимыми опухолями репродуктивных органов 11
1.2. Патогенетические особенности и факторы риска развития гормонозависимых опухолей матки 17
Глава вторая. Материалы и методы исследования 38
Глава третья. Клинико-статистические сопоставления возрастных особенностей заболеваемости злокачественными и доброкачественными гормонозависимыми опухолями матки в Астраханской области за период 1990-1999 IT.
3.1. Возрастные особенности женской популяции региона 48
3.2. Показатели заболеваемости раком эндометрия 51
3.3. Тенденции заболеваемости миомой матки за период 1990 - 66 1999 гг.
3.4. Клинико-патогенетическая зависимость между гистотипом опухоли матки, возрастом, характером сопутствующей патологии и антропометрическими показателями исследуемых больных 76
Глава четвертая. Клинико-патогенетические аспекты сочетания беременности и миомы матки
4.1. Показатели сочетания беременности и миомы матки в Астраханской области за период с 1990 - 1999 гг. 87
4.2. Частота рождения макросомов 94
4.3. Взаимосвязь макросомии с возрастом и паритетом родов у женщин 95
4.4. Клинико-прогностическое значение антропометрических показателей у женщин, родоразрешившихся макросомами, в аспекте формирования у них гиперпластических процессов и опухолей тела матки 98
Глава пятая. Обсуждение полученных результатов 109
Выводы 120
Практические рекомендации 122
Указатель литературы 124
Приложение
- Тенденция заболеваемости гормонозависимыми опухолями репродуктивных органов
- Возрастные особенности женской популяции региона
- Клинико-патогенетическая зависимость между гистотипом опухоли матки, возрастом, характером сопутствующей патологии и антропометрическими показателями исследуемых больных
- Показатели сочетания беременности и миомы матки в Астраханской области за период с 1990 - 1999 гг.
Введение к работе
Актуальность проблемы.
В течение последних двух десятилетий во всем мире отмечается отчетливая тенденция к увеличению частоты развития гормо-нозависимых опухолей (ГЗО), прежде всего рака эндометрия (РЭ) и рака молочной железы (РМЖ).
По прогнозу экспертов ВОЗ с 2000 года ежегодно в мире будет выявляться более 140000 случаев рака эндометрия с тенденцией увеличения при этом первично-множественных опухолей (ПМО) или полинеоплазий [40,94,95,287].
Известно, что возникновение и развитие гормонозависимых новообразований репродуктивной системы - сложный мультифактор-ный процесс, включающий наследственную предрасположенность, влияние окружающей среды, изменение репродуктивного поведения женщин - ориентация на малодетность, «постарение» женской популяции. К этому следует добавить учащающийся за последние годы рост дисфункций вегетативно- эндокринной регуляции центрального и периферического уровней, предшествующих развитию эндокринно-метаболических нарушений [47,115, 137,138].
Тенденция к появлению указанных нарушений и накоплению эндокринно-метаболических нарушений появляется еще в детстве и пубертате, продолжая нарастать в репродуктивном, особенно в перименопаузальном возрасте [92, 115, 125].
С клинико-патогенетических позиций предопухолевые и опухолевые процессы гормонозависимых органов ряд авторов рассматривает не как строго локальный процесс, а как результат формирования одного из звеньев в цепи сочетанных эндокринно - метаболических нарушений, существующих задолго до клинической мани-
фестации новообразований и создающих для этого характерный преморбидный фон [17, 44, 137, 138].
Среди факторов, влияющих на уровень роста указанных новообразований, все большую значимость приобретает увеличение удельного веса больных с доброкачественной, нередко первично-множественной, гормонозависимой патологией репродуктивных органов, которая при определенных условиях может трансформироваться в злокачественные опухоли (30) [40, 56, 62, 253]. Вероятность малигнизации последних значительно повышается при наличии длительно существующих зндокринно - метаболических нарушений, формирующих синдром канкрофилии [7,8,9,44].
Наиболее распространенной доброкачественной опухолью гениталий является миома матки, оцениваемая многими клиницистами как один из существенных факторов риска развития доброкачественных и злокачественных опухолей репродуктивной системы не только в постменопаузе, но и в репродуктивном периоде [15, 17, 101, 114].
У женщин репродуктивного возраста одним из клинических маркеров формирующихся эндокринно-метаболических нарушений является рождение плода с массой тела 4000г и более [7, 8, 9, 44, 187, 188, 238, 267] . Определение индекса массы тела (ИМТ, L.Brey, 1981) женщины, вида ожирения и веса плода - легко регистрируемые показатели, отражающие в совокупности состояние эндокринно-метаболических нарушений в организме матери.
Многочисленные работы, посвященные проблеме выявления и лечения рассматриваемой патологии женщин групп риска, в основном касались лиц позднего репродуктивного и перименопаузального возрастов, имеющих, как правило, клинически сформировавшийся симтомокомплекс эндокринно-метаболических нарушений, нередко в сочетании с предопухолевой или опухолевой патологией репродук-
тивных органов, требующей радикального лечения. В то же время в доступной нам литературе встретились лишь единичные исследования, оценивающие преморбидный фон женщин раннего репродуктивного возраста (фаза предболезни), когда еще эффективно проведение корригирующего консервативного лечения.
Высокий процент инвалидизации больных, значительные экономические потери, связанные с высокой стоимостью лечения уже сформировавшейся опухолевой патологии, заставляют искать пути усовершенствования методов вторичной профилактики гиперпластических процессов, предрака и рака гормонозависимых опухолей репродуктивной системы на самых начальных этапах [46, 52, 123, 130] .
С учетом сказанного было решено провести ретроспективный клинико-статистический анализ, позволивший оценить этапность развития гормонозависимои патологии тела матки и на основе проспективного исследования уточнить особенности формирования преморбидного фона у женщин групп риска начиная с раннего репродуктивного возраста.
Цель исследования; научно обосновать и усовершенствовать подходы к формированию групп риска по развитию гормонозависимых опухолей матки у женщин репродуктивного возраста. Задачи исследования:
Изучить динамику и уточнить возрастные региональные особенности женской популяции Астраханской области за период с 1990-1999 гг.
Проанализировать и сравнить за указанный период показатели заболеваемости раком эндометрия, а также раком эндометрия, сочетающегося с миомой матки.
Определить тенденцию заболеваемости миомой матки как раннего клинического маркера развития гиперпластических процессов и рака эндометрия.
Проанализировать частоту выявления миомы матки у беременных с учетом паритета родов, наличия эндокринно- метаболических нарушений и макросомии.
Представить динамику и провести сопоставления нарастания индекса массы тела и коэффициента окружность талии/ окружность бедер с учетом возраста больных и наличия у них гормонозави-симых образований матки различной степени тяжести.
Научная новизна:
Впервые с позиций формирования онкопатологии проведен анализ и дана клинико-патогенетическая интерпретация возрастной динамики женской популяции Астраханской области за период с 1990-1999 гг.
Показано прогностическое значение сочетания рака эндометрия с миомой матки в росте заболеваемости опухолью этой локализации и «омоложения» контингентов заболевших.
Создана статистическая база данных по заболеваемости миомой матки, оценена тенденция заболеваемости гиперпластическими процессами мио - и эндометрия за период с 1990-1999 гг.
Изучены статистические особенности сочетания миомы матки с беременностью, рассчитана и проанализирована частота рождения макросомов, являющихся ранним клиническим маркером формирующихся эндокринно- метаболических нарушений и фактором риска развития гормонозависимых опухолей репродуктивной системы у матери и плода.
Показана возрастная этапность формирования гормонозависимой патологии тела матки различной степени тяжести, оцене-
ны и сопоставлены некоторые антропометрические характеристики больных с рассматриваемой патологией и женщин групп риска. Практическая значимость работы определяется актуальностью поставленных задач как для достижения научно-практических целей, так и с позиции нового методического подхода, использованного для их решения.
Показано, что рост заболеваемости раком эндометрия и «омоложение» контингента заболевших происходит за счет лиц, имеющих эту опухоль в сочетании с миомой матки. Данное обстоятельство необходимо учитывать врачам женских консультаций для выявления лиц, имеющих миому матки, особенно в сочетании с факторами риска, с целью проведения у них лечебно - профилактических мероприятий.
Отмечено увеличение вероятности выявления миомы матки у женщин раннего репродуктивного возраста при наличии у них признаков эндокринно - метаболических нарушений и макросо-мии.
Определена целесообразность включения в контингенти групп риска по формированию гормонозависимых опухолей органов репродуктивной системы женщин с эндокринно - метаболическими нарушениями, родоразрешившихся макросомами, и девочек с признаками фетальной макросомии.
Проведена оценка и представлена клиническая значимость тестов индекса массы тела и коэффициента окружность талии/ окружность бедер, как ранних маркеров развития эндокринно - метаболических нарушений и формирования на этом фоне гормонозависимых опухолей гениталий.
Положения, выносимые на защиту.
1. Рост заболеваемости раком эндометрия с тенденцией к «омо
ложению» контингентов заболевших обусловлен за счет увеличе
ния лиц, у которых рак эндометрия сочетался с миомой матки.
2. Формирование характерного преморбидного фона и последующее
развитие у женщин гормонозависимых опухолей начинается уже
в раннем репродуктивном возрасте.
Апробация результатов исследования
Результаты исследования доложены на VI1-й Поволжской конференции «Пути сохранения репродуктивного здоровья женщины» (г. Волгоград, 2002), областном обществе акушеров-гинекологов (г. Астрахань,2002), областном семинаре «Гормонозависимые опухоли репродуктивной системы и заместительная гормонотерапия» (г. Астрахань, 2002) .
Основные результаты исследования опубликованы в 19 печатных работах. Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложения.
Работа иллюстрирована 26 таблицами и 21 рисунком.
Библиография содержит 293 работы (142 отечественных и 151 зарубежных авторов).
il Глава I
Обзор лнгаеращурн
1.1. Тенденции заболеваемости гормонозависимвши -опухолями резй|>адукфивішх орраков.
За последние ч-етверть в-ека отмечена отчетливая- тенденция к увеличению частоты опухолей гормонозавдасимых органов как дабро-качественных,;-так и злокачественных. Среди злокачественных ГЗО в первую очередь это относится к РМЖ и РЭ.
К странам с высокой заболеваемостью опухолями гормоноза-ви-симых органов относятся Германия, Дания, Швейцария, -Финляндия,, Мальта/ Россия, США, Новая Зеландия .(Maiori.)., Канада [115, 116]. Характерно, что часть из указанных .государств находится в так называемой полосе «демографической старости» Е 1-0.-6, Ш7, 135-}.
Наиболее.высокие уровни заболеваемости РЭ зафиксированы в США, .среди белого населения в штате Los Angeles County -20-, 20/Q-QO'O;.. В- Европе высокие показатели рака этой локализации заретист?рирова:ны ъ 'Исландии, Дании, Чешской Республике, на Малкве. 413,.-2--17,.-7 0/обоо> :.
Самые низкие- уровни заболеваемостиРЭ отмечены в ряде регионов Азии и "Центральной Америки, Так, "в ТЯндии '{"Bangalore"-) данный, показатель. 1,9'0/оооо* ~в- Китае (-иров-и-нцил- Qi'eto-rig Co-unty):
- 0.,6^0000/ Корее (Kangwha County.) - 0., З'
oooo Приведенные данные свидетельствуют, что распространенность РЭ в регионах со значительной' заболеваемостью в десять и более раз выше, чем в регионах -с -низкой заболеваемостью-.
"Ъ "России наряду с общим ростом -онкозаболев-аемости и смертности отмечается увеличение частоты ГЗО репродуктивной-системы:, их удельный" в-ее в" структуре" онкопатологии женщин составил '36,1% [81, 133]. При этом в стране ежегодно регистрируется до 8000' новых случаев ПМО, из них полинеоплазии репродуктивной --системы -составляют около 20% [75, -83, 132, 133, 287].
Это связано не только с увеличением продолжительности жизни, «постарением» женской популяции (по данным В."П. Смет-ник, в 2001 году в- РФ- возрастная группа- женщин от 40- до- 6-9 лет составила более 60 миллионов человек.)., а также с общим ухудшением онкозпидемиологической ситуации[115, 116, 130, Г31К
На-и-ббл-ее- -часто РЭ встречается -в возрастной -группе -женщин, находящихся в постменопаузе: так, эта опухоль в 2,8 раза чаще развивается у больных старше 50' лет [15, 17, 18, 19, 76, 93, '23'6, '254]. В целом, по РФ '{Г9'9'9')' возрастная медиана РЭ составила 6 О- лет.
Однако за последние годы (по официальным статистическим данным и по материалам литературных источников) все чаще стала появляться настораживающая информация о росте уровня заболеваемости -о-нух-олями ГЗО-в--достаточно -молодых группах населения .[98, 110, 155., 169у 170., 224, 247,, 276J . Так, по данным В".И. Чиссова, В':В'. Старинского (1999), а также В.И". Кулакова ('20'00'5 , ' заболеваемость "РЭ в РФ за 10-летний период в группе же-н-щи-н- до- 29- лет- увеличилась на 4,1%, а- в возрасте от 3-0- д 59 лет - на 12.,9 %.
К этому следует добавить, что по подсчетам В.В. Степула с сбавт'.' ('2002) на территории соседней Украины средний возраст больных РЭ -составил -45,9-51,--4 -года.
ІЗ'
Но'особую . тревогу на сегодняшний день --вызывает 'факт, увеличения- континге-нта больных- ГВО с III- и IV стадией заболевания., причем около трети из них находились в трудоспособном возрасте. 'Это прежде всего указывает на сохраняющуюся недостаточную организацию' профилактических и диагностических меро--йриятий -[93, 94> 95, 132, 2-0-0] .
Многочисленные исследования свидетельствуют о сложном мультифакторном процессе формирования ГЗО репродуктивной системы, включающем наследственную предрасположенность, влияние окружающей среды, накопление в популяции длительно существующих ЭМН и доброкачественной гормонозависимой патологии репродуктивной системы, формированию которой' предшествуют распространенные нарушения вегетативно-эндокринной регуляции как- на центральном., так и на периферическом уровне, выражавшиеся в изменении тонуса и реактивности вегетативной нервной системы^'?, 62, 1151'. Важно отметить,, что именно доброкачественные опухоли, по мнению -ряда -исследователей, -следует рассматривать как промежуточную стадию в ряду патологических изменений, приводящих в дальнейшем при определенных условиях к предопу-холевой и опухолевой трансформаций [2'9, 4'0, 6'5J .
Среди доброкачественных' опухолей матки наиболее распространенной ' является миома матки (ММ.),, оценивающаяся многими исследователями как индикатор риска развития '30 гениталий. Интерес к онкологическим аспектам ММ" возникает прежде всего из-за -частого сочетания -ее -с другими -доброкачественными ж злокачественными новообразованиями органов репродуктивной системы [25, 26, 40, 51, 97, 101, 102, 114, 253].
Углубленная разработка вопросов патогенеза "ММ, изучение имеющих место- при этом ЭМН- подтверждают необходимость проявления максимальной онкологической настороженности для выявле-
Ї4"
ния у"этого контингента больных ксінкурйрующей .предопухолевой и- опухолевой патологии гениталий: ГН-Э- (частота- которых неимеет тенденции к снижению),, РЭ, саркомы матки и опухолей яичников [31, 32, 114, 145, 146, 246, 248].
Информация о распространенности ММ' крайне разноречива и разнообразна, чтосвязано -с -отсутствиемофициальной статистики о заболеваемости доброкачественными опухолями репродуктивной системы и, на наш взгляд, нуждается в дополнительных исследованиях.
Многочисленные, литературные, данные, свидетельствуют,, что. частота ММ составляет около-20%- во всей женской популяции и у 4'0'% женщин после 40 лет; по сведениям зарубежных исследователей, популяционный показатель- заболеваемости- ММ равен 30% .[66, 149, 179, 282] .
Среди амбулаторных гинекологических больных ММ встречается в Г0"-12%, .у больных,, леченных в стационаре, - в 17%; среди общего числа оперированных больных - 35 - 50% [33, 108] . По мнению S.F. Grammer (1990)., ММ встречается значительно чаще, в 77%, а множественность узлов выявлена в 84% случаев. По данным Л.А. 'Тихомирова (2000), частота VM в популяции составляет- 7-0 — 8--5%.
Не вызывает сомнений.,, что заболеваемость ММ повышается с возрастом, ее пик приходится на 45-50 лет, когда наиболее высока- вероятность трансформации доброкачественных или гао-гр-а-«ич-н-ых -опухолей репродуктивных органов -в карциномы [--6, 1-857 253] . По данным Е.М. Вихляевой (1997), средний возраст выявления ММ составляет 32,5+0,5 года, а возраст нарастания клинических ' симптомов и выполнения операции — 44,41-0,29- лет. Сообщения .последних лет-свидетельствуют о- существовании- тенденции «омоложения» больных ММ. Так,, нередко эта опухоль диагно-
15"
стируется уже в в-озра-сте 20-30 лет. ["108., Т90~] . По мнению В.Я. Ярославского- (2000-)-, для ММ нет возрастных' рамок и 27- лет -это не самый .ранний возраст ее появления. Примером тому - обнаружение ММ в 5-7% случаев при маточных кровотечениях даже у подростков [29-]'.
Пр-ив-одимая в публикациях частота 'сочетания -ММ и ГПЭ колеблется от 30,1% до 58% [15, 29, 86, 120, 162, 209, 213].
Сведения, приводимые Я.В. Вохманом с соавт.(1987), свидетельствуют, что при ММ ГПЭ выявляются в-2,8 раза чаще, чем у пациенток, не- имевших гинекологических заболеваний и- других факторов риска развития проли,феративных процессов эндометрия. Так, по данным В.Т. Ткешелашвили (1982), у 48,8% больных АГЭ и 57,4% РЭ была выявлена ММ. Характерна, что при так называемом бессимптомном течении ММ ГПЭ выявляются в 1-6/1- 47,-6% женщин, однако частота ГПЭ значительно увеличивается, достигая 62,5% при наличии симптома маточного кровотечения. [67, 71/ 84]
В- исследованиях Я.В-. Бо-хман-а- с соавт,- (1987) установлено, что не леченная ЖГЭ в течение трех лет может регрессировать в 40% случаев, оставаться- стабильной в 55%, прогрессировать- в АГЭ в 2,6% и 'рак - в 1,7'%. К аналогичному выводу пришли J". Toschico (199-6.). и -L.C. Horn (1997) : по их сведениям/ прогрес-сирование ЖГЭ в АГЭ наблюдается в 40,5%, а в рак- в 1 - 3,5%.
Патологические процессы эндометрия наиболее часто выявля-
-Юфся лзри -п-оявлении лризнаков ожирения дизнцефального типа в
молодом возрасте,- рождении крупных- детей,- выявлении СДГ а
также сочетании указанных нарушений с ММ [50, 55, 87, 92,
115] .
В репродуктивном периоде опасность развития АГЭ с-после^-дующей трансформацией в РЭ наиболее реальна у тех больных-/ у
которых, помимо 'ММ, имеются еще 2-3 фактора, риска. В пре- и постменопаузе ММ- становится самостоятельным- фактором риска,- независимо от того имеются или отсутствуют другие признаки гиперэстрогении или обменных нарушений.
Отмеченный риск малигнизации относится и к пациенткам, у -которых ММ не регрессировала -после -прекращения менструальной функции. По-видимому,, продолжающееся воздействие комплекса ЭМН и наследственно - конституциональных факторов, препятствующих регрессу ММ в постменопаузе, способствуют возникновению- и РМЖ[40, 46, 102].
И.С. Сидорова с соавт.(1999) предлагают пересмотреть тенденцию консервативного наблюдения за больными ММ в постменопаузе. Если к периоду наступления менопаузы опухоль не регрессирует, необходимо произвести у этих больных радикальное хирургическое лечение во избежание высокого риска развития РЭ и РМЖ.
Представленные данные позволили сделать вывод, что ММ необходимо- рассматривать как клинический маркер опухолей репродуктивной системы (в том числе и ПМО) не только у женщин в пре- и постменопаузе, но и в ре-продуктивном возрасте.
На основании изложенной информации было бы логичным предположить нарастание за последние годы частоты сочетания ММ с .беременностью. "Это мнение противоречит ..ранее опубликованной информации, согласно- которой частота- ММ- и беременности- составляет лишь 0,5. - 2,1% [99, 149]. Применение УЗИ по самым разным акушерским показаниям способствовало улучшению диагностики миом,. часто бессимптомных и ранее клинически не распознанных. Выполняя УЗИ во -время беременности, - Mura-m et al. (1991) обнаружили, что только у 41% женщин с ММ данный диагноз был предварительно установлен клинически. Узлы миомы раз-
мером менее 5см в .диаметре были диагностированы всего лишь в 12,5% случаев, а миомы размером- 5-10см- определялись- клинически у 50% обследованных пациенток.
К сожалению, и в настоящее время точная частота сочетания ММ и беременности неизвестна, однако эти показатели превышают опубликованные -ранее данные и нуждаются -в изучении [б6, 149] .
Перечисление такого рода сведений можно было бы продолжить, но и приведенных данных, видимо, достаточно для констатации факта нарастания заболеваемости ГЗО репродуктивной системы, тенденции «омоложения» заболевших лиц, а также о необходимости уже в раннем репродуктивном возрасте начинать формирование контингентов повышенного риска для выявления и лечения лиц, предрасположенных к развитию исследуемой патологии, в целях профилактики опухолей репродуктивных органов.
1.2. Патогенетические особенности и факторы риска развития гормонозависимых опухолей репродуктивной системы.
Установлено,, что молочные железы(МЖ), матка, органы-«ми-шени» единой репродуктивной системы, находятся под многосторонним воздействием гормонов яичников, коры надпочечников, пролактина и опосредовано под воздействием гормонов других эндокринных желез. Динамическое исследование морфологических изменений, происходящих в МЖ в течение менструального цикла, показало их полную идентичность циклическим изменениям в эндометрии! 40] . Указанные физиологические процессы приобретают особую клиническую значимость, если их рассматривать с позиции формирования ПМО гормонозависимых органов [15, 88, 89, 143, 160, 168, 249].
Согласно концепции Я.В, Бохмана (1985, 19'8'Э) , все опухоли органов репродуктивной системы можно условно разделить на две большие группы. Первая из них - это плоскоклеточный рак шейки матки, влагалища и вульвы, в этиологии которых преобладают экзогенные факторы. Приоритетное значение здесь отводится вирусу папилломы человека: HPV 6, 11, 16, 18 и 31 серотипов, возможно в синергизме с вирусом герпеса простого второго се-ротипа [16, 64, 71,74, 75, 82, 156, 184]. Другая группа опухолей - это аденокарциноми: МЖ, эндометрия, яичников, в возникновении которых важное значение отводится нарушениям овуляции, гиперэстрогении, особенностям питания, длительно существующим ЭМН, генетической предрасположенности и влиянию факторов внешней среды [15, 42, 43, 90, 105, 108, 194, 237, 239, 240, 249, 259, 259].
В развитых странах распространены такие болезни цивилизации, как нарушение овуляции, бесплодие, хроническая гиперэ-строгения в условиях недостаточности прогестерона, изменение репродуктивного поведения (ориентация на малодетность с формированием «эстрогенного окна»), ожирение (периферический источник эстрогенов в результате конверсии андростендиона в эс-трон), СД. Все это в совокупности приводит к высокой частоте ГЗО [15, 71, 144, 262, 269, 286]. Безусловно, такое объяснение потребует проведения еще более углубленных исследований и, вероятно, индивидуального подхода к рассмотрению данной проблемы.
Этиологию и патогенез ГЗО органов репродуктивной системы можно представить в виде треугольника, одна сторона которого - ЭМН, вторая - генетические и этнические факторы, а третья -канцерогенные воздействия на фоне первых двух [15, 16, 17, 27, 29', 14'8', 2'83'Г.
Значительный вклад в концепцию этиопатогенеза целого ряда гинекологических заболеваний внесли исследования А.Ф. Жарки-на(1964), сформулировавшего положение о существовании патологической функциональной системы регуляции специфическими функциями организма женщин. ИЗ данного положения следует, что только ликвидация патологической функциональной системы регуляции обеспечивает восстановление гомеостаза организма женщин, его специфических функций, предупреждая развитие гипота-ламо- гипофизарнои дисфункции и формирование на этом фоне гормонозависимой патологии репродуктивных органов [24].
Несколько позднее В.М. Дильманом (1968; 1983; 1987) обоснована гипоталамическая концепция возникновения онкогине-кологических заболеваний. Согласно данной теории первичным главным механизмом, вызывающим характерные ЭМН, является повышение порога чувствительности гипоталамо-гипофизарного комплекса к регулирующим воздействиям со стороны периферических эндокринных желез. При этом отмечается качественное изменение спектра секретируемых гонадотропинов (снижение ФСГ, повышение ЛГ) . Это приводит у женщин репродуктивного возраста к хронической ановуляции и гиперэстрогении, а в постменопаузе - к развитию гиперплазии стромы и хилюсных клеток яичников с формированием феминизирующих опухолей. По мнению В.М. Дильмана (1987), эстрогены не изменяют структуру ДНК и вследствие этого не могут быть непосредственными инициаторами канцерогенеза, выступая только в роли пермиссивнаго .факт-ора.
Для больных ГЗО органов репродуктивной системы характерны глубокие морфо-функциональные нарушения в трех «супергомео-статах»: репродуктивном, энергетическом и адаптационном [15, 18.,- 3.0.,. 4.2.,. 43.,. 4.4.,. 71,- 198, 285].
20'
Нарушения в указанных системах формируют характерный сим-птомокомллекс, который включает в себя абдоминальное ожирение, гиперлипидемию, изменение секреции пролактина, НТГ, ИР и ИНСД.
Перечисленные обменные нарушения, сочетаясь между собой в различных комбинациях, формируют так называемый синдром кан-крофилии, при котором существенно возрастает риск развития ГЗО [9, 15, 30, 42, 43, 203].
Я.В. Бохманом (1972, 1976, 1989) разработана концепция о двух патогенетических вариантах ГПЭ и РЭ: первом - гормоноза-висимом, втором - автономном. Несколько позднее сходную точку зрения на патогенез ММ высказала Е.М. Вихляева (19В9). Ею были выделены клинические разновидности «первичных» и «вторичных» ММ. При «первичных» ММ и I- патогенетическом варианте ГПЭ и РЭ имеет место проявление сочетания абсолютной или относительной, гиперэстрогении. и. ЭМН (60-70%). При «вторичных» ММ и II- варианте ГПЭ и РЭ эти сочетания отсутствовали или были слабо выражены. Процесс развивался на фоне иной, часто разнообразной патологии матки, приводящей к нарушению гормональной и рецепторной систем мио-эндометрия (частые рецидивы воспалительных заболеваний, внутриматочные диагностические манипуляции,, многочисленные аборты, АЭ).
Правильность концепции Я.В. Бохмана о двух патогенетических вариантах ГПЭ и РЭ подтверждена целым рядом отечественных и зарубежных исследований, согласно которым гормонозави-симые высокодифференцированные аденокарциномы чаще отмечаются в позднем репродуктивном периоде и перименопаузе, развиваются на фоне длительно -существующих ЖГЗ и .АГ.Э .[71, 9.0, 223], В противоположность им автономные умеренно или низкодифференци-
21'
рованные аденокарциномы развиваются в постменопаузе на фоне АЭ, т.е. «de novo»- [-71-, 114-, 138, 139, 140].
Однако нельзя оставить без внимания и результаты работы Б.Н. "Эллидини (1999): анализ материала от 45 больных РЭ с подсчетом митозов и выявлением ядрышкоорганизующих зон позволил автору сделать вывод, что в 64% опухоль развивается на фоне АЭ. Трансформация АГЭ в РЭ отмечена только в 7 % наблюдений.^
В-ажно, что при изучении патогенетических особенностей больных ММ выявлены и описаны факторы риска, характерные и для больных РЭ: ановуляторные маточные кровотечения (38%), бесплодие (30%), эстрогенныи тип кольпоцитологическои реакции в постменопаузе приводящие к хронической гиперэстрогении ожирение, гипертоническая болезнь,, позднее наступление менопаузы (3'5'%) . ЭМН при «первичных» ММ регистрируются у 54-64% больных [15, 119, 154].
Симптомокомплекс, описанный при первом патогенетическом варианте ГПЭ, РЭ и "первичных" ММ по многим позициям совпадает с синдром инсулинорезистентности (метаболический, X-синдром, G. Reaven, 1988), при котором создаются благоприятные условия для промоции опухолевого роста.
По данным G. Reaven (1988) , тканевая резистентность является первичным инициирующим дефектом, приводящим к гиперинсу-линемии и, . как следствие, к другим метаболическим нарушениям. Крайними проявлениями метаболического синдрома (МС) является развитие на фоне ожирения ИНСД. Резистентность периферических тканей к действию инсулина считают центральным звеном патогенеза ЛІГ .и ИНСД.
22"
Под ИР понимают снижение инсулинзависимой утилизации глюкозы периферическими тканями, прежде всего мышцами и пече-нью[122, 126, 176, 182, 186, 195, 199, 204, 205, 257, 265].
Особое значение в развитии гипергликемии может оказать резистентность жировой" ткани к действию инсулина[195, 222, 242, 252, 264, 272, 284, 288].
Состояние ИР и высокий риск развития ИНСД характерен для лиц с висцеральным типом ожирения. Тип распределения жировой ткани во многом генетически предопределен, но вместе с тем имеет место факт нарушения гормонального баланса в системе гипоталамус - гипофиз - надпочечники (что очень важно в клиническом аспекте") , при этом лица с висцеральным типом ожирения составляют группу риска развития ИНСД, ишемической болезни сердца,, и,, конечно, ГЗО. В этом отношении интересны результаты исследования "ГО.О. Квачевской (2000), которая показала, что. у 3.5-%. больных. РЭ- имела, место. ИР при отсутствии клинических симптомов СД.
Возрастает доля субклинических форм СД, которые порой протекают незаметно для самих заболевших. Латентный диабет часто диагностируется у женщин во время беременности, когда его первым признаком является рождение крупного плода [59, 111, 263].
У больных ТЗО репродуктивной системы, помимо нарушений углеводного и липидного обмена, часто выявляется артериальная гипертензия(АГ) . Взаимосвязь ИР, компенсаторной гиперинсули-немии и АГ на сегодняшний день остается не до конца выясненной. [.3.4.,. 3.5.,- 172,- 173.,- 193,. 206,-207, 215, 228, 293].
М. Балаболкин (1994) отмечает частое сочетание ИНСД, НТГ с патологией щитовидной железы (ЩЖ).
В исследованиях А.М.Мкртумян с соавт. (1'9'9'8) выявлено, что у 84-, 2%- больных- МС обнаруживалась патология ЩЖ, причем у 20% отмечался гипотериоз.
'Несмотря на то, что перечисленные составные части МС давно известны, целостного восприятия и отношения к данному синдрому у врачей широкой практики нет. Возможно, это связано с тем, что не всегда наблюдается одновременная клиническая манифестация всех компонентов МС. Составляющие указанного синдрома длительное время могут не беспокоить больную, в то время как без контроля и адекватного лечения последствия этих нарушений разрушительны [61, 151, 153, 208J.
По мнению A. Berston., Р-. -Pisani, A- Wol'k (.2000) -, в Европе можно было бы избежать приблизительно 36000 случаев ГЗО репродуктивной системы, если уменьшить число лиц с избыточным весом вдвое.
R. Giannone,. R. Bernorio (19'9'3') среди факторов риска, способствующих развитию РЭ, выделяют АГ, гипергликемию, дис-липидемию, наличие в анамнезе бесплодия и поздней менопаузы.
Среди факторов, повышающих риск развития ГЗО, особая патогенетическая роль отводится ожирению, являющемуся одним -из составных компонентов МС и источников экстрагонадного синтеза эстрогенов, которые и оказывают влияние на морфо-функциональное состояние органов - «мишеней».
По определению С.А. Бутровой (2000), ожирение - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме. Дж. Теппермен, X. Теп-пермен (1989) рассматривают ожирение как процесс избыточного отложения триацилглицеролов в адипоцитах.
ВОЗ расценивает ожирение как эпидемию, охватившую миллионы людей: в 1998г. этой организацией было зарегистрировано
250 млн. больных ожирением, при .этом .отмечено, ЧТО J3.0 многих странах мира за последние десять лет заболеваемость ожирением увеличилась в среднем в два раза. По прогнозам экспертов к 2025 году это число увеличится до 300 миллионов.
По данным Baracat et al., -(1996) большинство женщин, у которых развивается РЭ, имеют тенденцию к превышению общей массы тела, причем в три раза риск развития опухоли возрастает при I - II степени ожирения и в десять раз при массе тела, соответствующей IV степени ожирения..
В работе- R. Jung (1997) указывается, что при превышении показателей идеальной массы тела (более 35 кг/м2) .риск возникновения СД возрастает в 9,3 раза, а при увеличении массы тела на 20% от идеальных показателей риск развития ишемической болезни сердца составляет 3,6; также возрастает число случаев РЭ и желчекаменной болезни.
В. исследовании. M-G- Jain, Т.Е. Rohan et al'., (2000) представлены данные о существовании сильной корреляции между риском развития РЭ и индексом массы тела (ИМТ). При ИМТ 25 кг/ м2 и более вероятность развития РЭ составляет 95%.
На территории РФ, по сведениям официальной статистики за десятилетний интервал, также отмечен рост числа больных, имеющих ЭМН, причем указанная тенденция имеет место во всех возрастных группах. По информации института питания РАМН, ожирение и избыточная масса тела наблюдается в среднем у 30' и 25% городского трудоспособного населения. При этом отмечается тревожный рост ожирения среди детей и подростков [21, 64, 115, 125J.
В последние годы стало известно о возможности формирования нарушений гипоталамо - гипофизарной системы(ГГС) плода под воздействием неблагоприятных факторов, связанных с ослож-
ненным течением беременности и .родов.. Так., по мнению .JLB-Ткаченко(2000), поздний гестоз, затяжные роды крупным плодом, угроза прерывания беременности, роды в тазовом предлежании могли явиться первичным повреждающим фактором ТТС в антенатальном периоде.
По данным различных авторов, своевременное наступление менархе у подростков с различными формами 'ожирения и нарушениями репродуктивной функции наблюдается лишь у ЗТ %". Репродуктивная система в детском и юношеском возрасте в проц-ессе функциональной дифференцировки оказывается высокочувствительной к влиянию повреждающих внешних и внутренних воздействий (осложнения перинатального периода, инфекционные интоксикации, психотравмирующие ситуациии др). Она становится наиболее ранимой по сравнению с другими функциональными системами организма. Б результате этого к наступлению периода репродуктивной, зрелости, она оказывается - поврежденной у значительного числа молодых женщин [36, 47, 115].
Согласно подсчетам E.J. Wyndler et al., (1977), Р.Н. Blitzer et al., (1976), Л.М. Берштейна (1984, 2001), наличие избыточной массы тела в подростковом возрасте или в возрасте 20-29 лет увеличивает риск развития РЭ в менопаузе в 1,3 и 1Л6 раза соответственно.
В литературных источниках последних лет в патогенезе ожирения придается значение лептину(Leptos - «изящный»)-гормону, продуцируемому клетками белой жировой ткани, имеющему атомную массу 160 кД и кодируемому геном ОВ [112, 201, 218, 229, 234J. Данный гормон регулирует образование и накопление жировой ткани в организме, а также отвечает за половые особенности распределения жировой клетчатки. Он активирует специфические лептиновые .рецепторы в гипоталамусе и изменяет экспрес-
сию нейропептидов, что приводит .к .снижению .аппетита., .повышению расхода энергии за счет изменения тонуса симпатической и парасимпатической нервной системы.
В исследованиях И.В. Кононенко с соавт. (1999) отмечено, что в различные периоды жизни женщин прослеживается отчетливая связь между уровнем лептина и функцией репродуктивной системы.
У беременных женщин в первом триместре беременности также отмечена выраженная зависимость секреции лептина от эстрогенов, а во втором и третьем - от уровня хорионического гонадо-тропина[112, 177, 243, 268].
Появились сведения о плаценте как источнике лептина .и его влиянии на формирование макросомии [225].
На современном этапе формирование злокачественных ГЗО рассматривается как гетерогенный процесс['8, 12, 41, 43, 44, 4'8',. 53',- 114',- 152.,- 165.,- 166, 181, 191, 259], в развитии которого особое место отводится онкогенам - дискретным генетическим элементам в структуре ДНК клеток. Изменение структуры или усиление экспрессии их приводит к инициации или прогрес-сированию опухоли [71, 180, 212, 216, 220, 233, 237, 255, 270, 292].
В поисках пускового механизма онкогенеза при РЭ Т. Gima et al., (1990), Н. Yamada (1995) оценивали роль гена ДСС, расположенного на коротком плече 18 хромосомы, инактивация указанного гена может стать критической точкой в развитии РЭ-. При этом процесс малигнизации последовательно проходит стадии от АГЭ до РЭ.
Особенности канцерогенеза РЭ рассматриваются .в .ст.ать.е .S.. Lax и R. Kurman (1997) . Авторы выделяют два типа аденокарци-номы эндометрия: эндометриоидную и серозную. При зндометрио-
идной аденокарциноме обнаруживалась гиперплазия, повышенное количество эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, уменьшено число мутаций генов Ki - 67 и р53, микросателитная нестабильность генома обнаруживается в 25-30% случаев.
Напротив, при серозной аденокарциноме эндометрия опухолевый процесс развивался из так называемой эндометриальной ин-траэпителиальной неоплазии на фоне АЭ с эстроген - прогестерон отрицательным рецепторным фоном, но при выраженной нестабильности генома и возрастании .количества мутаций .в генах Ki -67, р53 по мере снижения дифференцировки опухоли.
В развитии ММ так же, как и при РЭ, признается влияние генетических факторов. По мнению J.M. Geurts et al., (1997), М. Nibert et al., (1990) гены, расположенные в локусах 12q и 14q, играют важную роль в патогенезе ММ. Кроме того, в клетках ММ выявляется ряд хромосомных аномалий: делеция 7 хромосомы, транслокации хромосом X, 5, 14, и X, 3, 14; инсерция участка между хромосомой 14 и 15; моносомия хромосомы 22 с деривацией хромосомы 14; трисомия [164, 245, 279, 280]. В результате появления новых данных клинико-генеалогического исследования больных лейомиомой матки высказано сомнение относительно, взаимосвязи, с РЭ, . что противоречит ранее опубликованным данным [28].
Исследования, проведенные А.Л. Тихомировым (2000), показали, что развитие ММ характеризовалось отрицательными реакциями на ген - супрессор малигнизации р53, низким митотиче-ским индексом, редкостью патологических митозов. Указанные результаты позволили автору рассматривать ММ как дисрегенера-торный пролиферат поврежденного миометрия, а не опухоль.
Актуальными и по сей день остаются работы по морфологии женской репродуктивной системы, проведенные еще в 30-е годы
К.П. Улезко-Строгановой. Согласно ее данным/ образование зачатков ММ происходит еще на эмбриональном этапе, что подтверждается и исследованиями последних лет [77].
По данным S. Fujii (1992), развитие систем гладкомышечных клешок. мезодермальноою. происхождения (мюллеров проток) в течение внутриутробного периода происходит до- 30 недель бере- менности. За указанный период внутриутробного развития недифференцированные клетки (которые должны дифференцироваться в гладкомышечные клетки матки) подвергаются многочисленным воздействиям тройных гормонов, половых стероидов, факторов роста (ФР) и неблагоприятных факторов окружающей среды. Малодиффе-ренцированные клетки, предшественники миом, сохраняются в миометрии и начинают расти после менархе. Их рост продолжается в течение многих лет на фоне выраженной активности яичников под действием как эстрогенов, так и прогестерона.
Развитие ММ происходит из зон роста, расположенных обычно вокруг тонкостенного сосуда. Эти образования .обладают высоким уровнем обмена, повышенной сосудистой проницаемостью, способствующей дальнейшему росту опухоли [91, 183, 185]. Определенное значение в развитии заболевания отводится нарушению нервно-мышечной регуляции миоматозных узлов [91, 211].
Традиционное мнение о эстрогенах в патогенезе ГЗО подтверждается данными современных исследований [177, 230]. По мнению Е.М. Вихляевой с соавт. (1997), содержание рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани мм выше, чем в неизмененном эндометрии, и подвержено циклическим изменениям [29, 179, 219, 232, 260, 278] . В последние годы все больше ученых высказывают мысль., что имеет значение не количество секретируе-мых эстрогенов, а нарушение соотношения фракций эстрогенов и
нарушение экскреции как самих эстрогенов., так и продуктов жк метаболического превращения [174].
J.G. Liehr (1995) сообщает, что содержание 4-гидроксиэстрадиола .(показатель активности биосинтеза стероидов) в-ткани миомы повышено в 5 раз по отношению к окружающему миометрию.
Фундаментальные исследования группы ученых под руководством. Г.А.- Савицкого(2000) показали, что решающим фактором, индуцирующим развитие ГПЭ и ММ, является «локальная гиперэст-радиолемия», несбалансированная гиперпрогестеронемией. По мнению авторов, ММ в условиях естественной ановуляции является фактором риска ускоренного развития ГПЭ. Сравнение концентрации стероидных гормонов в маточной артерии у больных ММ, развившейся на фоне овуляторного цикла, и у больных с ГПП, развившимися на фоне ановуляции, послужило основанием для утверждения, что как узлы миомы, так и ГПЭ могут служить стимуляторами -'относительной «локальной гиперэстрогенемии», что способствует формированию порочного круга по типу «стимуляция потреблением» [91].
"В последние годы появляется все больше информации .о .значении прогестерона в патогенезе ММ [179, 256, 274, 291].
По особенностям концентрации рецепторов эстрадиола и прогестерона и их реакции на изменение гормональной стимуляции в течение цикла ММ находится значительно ближе к эндометрию, чем к неизмененному миометрию. Видимо этим объясняется ее большая, чем у миометрия, потенция роста при одинаковом уровне гормонемии. Кроме того, накоплены сведения, что прогестерон может стимулировать рост ММ путем индуцирования продукции ФР и их рецепторов [124, 266, 275].
" Литературные данные последних лет свидетельствуют', что именно через 'действие -ФР происходит гормональная стимуляция роста ГЗО. В тканях ММ обнаруживается эпидермальный ФР, инсу-линподобный ФР-1; 11 (ИПФР,IFG-1,11), ФР тромбоцитов и их рецензоры..- Есть, указания, что количество (IFG-1, 11) и их рецепторов больше в миоме, чем в окружающей ткани. Указанные ФР являются медиаторами действия эстрогенов и наряду с другими факторами вовлечены в процесс формирования и рост ММ [100] .
Установлено, что клетки ММ секретируют и пролактин, но роль данного гормона в патогенезе ММ на сегодняшний день еще не ясна. Полагают, пролактин наряду с прогестероном является одним из ФР миоматозных узлов [100, 244].
Необходимо, отметить.,, что. точку зрения на наличие этапно-сти в возникновении РЭ разделяют не все исследователи. По мнению В.И. Кулакова (2000), S. de Vos et al. (1994), MM редг ко подвергается озлокачествлению (0,13-0,29%).
Оценивая состояние эндометрия у больных ММ, следует рассматривать комплекс факторов, способных приводить к патологическим изменениям. Последние отчасти связаны с формой и ростом опухоли и обусловлены возрастными и индивидуальными (пре-морбидными) особенностями организма, включая эндокринный статус-. Н-а фоне гиперэстрогении высока вероятность развития синхронных или метахронных ГПП мио- и эндометрия [91].
В настоящее время интенсивно разрабатывается понятие гормонального канцерогенеза. Согласно указанной .концепции 1 .возникновение и развитие опухолей - многостадийный процесс, инициацией которого служат первичные повреждения ДНК в результате действия химических канцерогенов (генотоксические канцерогены) или накопления критической массы спонтанных мутаций в процессе развития (эпигенетические канцерогены) с по-
следующим их увеличением и пролиферацией клеток вследствие действия факторов промоции опухоли, снижения иммунного контроля, торможения апоптоза, активации окислительного стресса. Нарастающая с возрастом или по другим причинам нестабильность генома постоянно поддерживает инициированный процесс, способствуя его прогрессии и клиническому проявлению [8, 9, 11, 158, 261, 271].
В процессе формирования ГЗО помимо ЭМН имеет место феномен метаболической иммунодепрессии., при к.от.ором подавляется активность- противоопухолевого иммунитета и одновременно сти-.мулируется деление клеток за счет усиления активности ФР, прежде всего ИПФР -1 [7, 43, 44, 196, 197, 238].
Рядом исследователей [10, 13, 44, 189, 238] сделан очень важный вывод, что помимо гипергликемии - гиперинсулинемии и избыточной продукциии ИПФР в создании последующей предрасположенности к опухолевому росту имеет значение усиленное эст-рогенообразование в позднем пренатальном или раннем неона-тадьыом периоде. Биосинтез эстрогенов усиливается при макро-сомии, многоплодии, желтухе новорожденных и снижается при гестозах второй половины беременности 18, 9, 267].
Е и.ссл.едпнании получены очень интересные для клиники экспериментальные данные, позволяющие понять формирование пре-морбидного фона у крупнорожденных детей, согласно которым для проявления инициирующего эффекта гормонов, действующих неона-тально, необходима добавочная гонадная эстрогенная .стимуляция в период пубертата [8, 9,12].
Усиленная эстрогенная стимуляция (в результате их гонадного и экстрагонадного синтеза) повышает «пролиферативный пул» эпителия тканей-мишеней,.что приводит к возрастанию риска развития в них ГЗО. В этих условиях увеличивается вероят-
32"
ность повреждения генома клетки за счет истинных канцерогенов, которые и вызывают неопластическую трансформацию. В данном случае, по мнению Л.М. Берштейна (2001), гормоны выступают в качестве пермиссивных факторов .или .инициаторов (промо-торный тип).
Кроме того, за последние годы накоплены данные о способности метаболитов эстрогенов (катехол-эстрогенов или свобод-норадикальных комплексов) оказывать непосредственное ДНК-повреждающее действие (генотоксический тип воздействия). Причем повреждающее действие эстрогенов на ДНК имеет «краевые акценты»: на раннем (неонатальном периоде) и позднем этапе (старения) онтогенеза. В репродуктивном периоде преобладает преимущественно промоторный тип воздействия.
Важно подчеркнуть, что на протяжении жизни женщины возможно проявление «феномена переключения эстрогенного эффекта», т.е. под действием разнообразных факторов (алкоголь, курение и др.) имеет место ослабление гормонального и усиление генотоксического (расплетение,ДНК) компонента .действия эстрогенов. [11, 12, 14, 44, 57, 139, 251].
'Значительные различия в частоте возникновения аденокіарди-номы тела матки у мышей обнаружены в зависимости от химической природы эстрогенов. Так, при использовании «классического» эстрогена- 17-р эстрадиола данное новообразование выявлялось, в 7%.,.. синтетического этинилзстр.адиола - в 43%, а 4- гид-роксиэстрадиола (наиболее генотоксическая фракция эстрогенов) доводило величину этого показателя до 66% наблюдений [8, 9].
У женщин репродуктивного возраста одним из маркеров формирующихся ЭМН, стимулирующих в дальнейшем развитие ГЗО, является фетальная макросомия [8, 10, 11, 13, 43, 187, 238, 273, 289].
Отмечено, что у больных, страдающих в более поздних периодах жизни онкопатологией, частота родов крупным плодом в анамнезе превосходит таковую у здоровых женщин, а у самих детей, рожденных массой 4000 г и более, повышен риск развития гормонозависимой патологии репродуктивной системы как в детстве, так и во взрослой жизни. Для пациенток, родоразрешив— шихся макросомами, временной интервал от момента рождения крупного плода до появления клинически выраженной опухоли составил 25,5+0,.7 года [7-, 125., 147., 17.8-, 231., .235, 2.67.]..
Таким образом, в клиническом аспекте проблема крупного плода является «обоюдоострой» как для матери, так и для ее ребенка, поскольку имеет непосредственное отношение к их здоровью. Данное обстоятельство позволяет рассматривать симптом крупного плода как один из ранних прогностических признаков возможного развития ГЗО репродуктивной системы.
Несмотря на многочисленные исследования по данной проблеме, взгляды на этиологию, патогенез "и частоту макросомии противоречивы. Одни исследователи придают значение алиментарному фактору [33, 54, 141, 142]; другие - эндокринно-обменным нарушениям [2, 50, 55, 69, '70, 85, Til, 128., 129., 134, 2'.0'2, 204, 221, 225]; третьи - наследственным факторам [54, 125, 202,. 221] .
Ряд клиницистов связывают развитие крупного плода с вариантами расположения плаценты,, паритетом родов,, возрастом матери, чрезмерной прибавкой массы тела в течение беременности, антропометрическими характеристиками матери, социальными факторами. [54, 63, 104, 125, 128, 141].
Наиболее убедительно выглядит патогенез макросомии в расширенной гипотезе Е. Педерсена(1964, 1992, 1995).
В основе формирования макросомии { так же, как и при формировании ГЗО) лежит ИР материнского организма (из- за снижения тощаковои глюкозы чувствительность тканей материнского организма к инсулину повышается). ИР появляется уже в I-половине беременности на фоне нарастания концентрации гормонов и прежде всего плацентарного лактогена (ПЛ), синтезируемого синцитиотрофобластом, а также вследствие усиленного потребления глюкозы плодом.
Во II половине беременности продолжает нарастать концентрация плацентарных гормонов, поддерживающих состояние физиологической ИР у матери. Под действием ПЛ "усиливается протео-лиз, липолиз, что ведет к образованию глицерина, свободных жирных, кислот (.СЖК).,. аминокислот... Последние проникают через плаценту и вместе с глюкозой, обеспечивают энергетические и пластические потребности плода. Высокое содержание глюкозы в фетальной крови стимулирует функцию поджелудочной железы плода, вызывая состояние гиперинсулинемии. На этом фоне отмечается усиленное потребление исходных компонентов (глюкоза, аминокислоты, СЖК), что ведет к развитию макросомии. По мнению ряда отечественных и зарубежных исследователей, причиной формирования, макросомии является гиперинсулинизм и избыточная продукция ИПФР[159, 160, 225, 267, 289].
Частота рождения макросомов, по сообщениям различных авторов, колеблется от 8,2 - 16,5%, не имеет тенденции к снижению и на современном этапе, в условиях изменившегося репродуктивного поведения, нуждается в дополнительном изучении [128, 267]. Исследованиями M.L. Schwartz, S.L. Lubarsky (Т999) установлено, что за последние годы частота крупнорож-де-н-ий составила 19>8 - 20%. Доля новорожденных весом 4000 г -16,9 - 17,1 %, новорожденных весом 4500 и более - 3%. При
этом отмечено, что максимальная рождаемость крупных детей регистрируемся- у матерей в возрасте от 21 года до 30 лет.
В работе В.В. Литвинчук, Г.А. Костромина (2002) показано, что в последние годы макросомы значительно чаще рождаются у юных матерей (до 20 лет) и у женщин в 30-34 года.
В -исследовании Р.К. Абдрахмановой (1996) сделан вывод об отсутствии связи между паритетом родов и рождением макросо-мов, т.к. частота их рождений была одинаковой как у первородящих, так и повторнородящих.
Крупные дети вызывают тревогу не только неонатологов, педиатров, невропатологов, эндокринологов (развитие СД, ожирения), гинекологов, но и онкологов, т. к. ЭНН и формирующаяся патология репродуктивной системы нередко выявляются уже в пубертатном периоде. Часть из них, по-видимому, развивается еще в раннем периоде онтогенеза[7, 92, 115, 125, 187, 258, 281].
В исследовании А.Б. Хурасевой (1998) установлена склонность крупнорожденных девочек к ожирению, запаздыванию полового развития и значительной частоте нарушений менструального цикла, приводящих к ановуляции. Подтверждением указанных нарушений явилось выявление в пубертатном периоде у крупнорожденных девочек признаков стертой вирилизации, которая по частоте была у них в 4,5 раза выше, чем у девочек, рожденных массой 3200 - 3600 г. Обращала внимание чрезвычайно высокая частота гиперплазии МЖ (68,3% против 12,8% в контрольной группе).
По данным П.А. Чумаченко(1987), патологические изменения в структуре МЖ у девушек, погибших в возрасте от 12 до 25 лет, отмечены у 17,5%. Т.Н. Вапник (1981) среди лиц моложе 20 лет диагностировал диффузную мастопатию у 32,6% и фиброаденомы - у 2,2%.
В исследованиях Л. А. Самородиновой, М.Е. Уквальберг (2001)- установлено, что у девочек, родившихся с крупной массой тела,. на третьем году менструального цикла увеличивается выработка пролактина, что, по их мнению, является причиной гиперпролактинемических ановуляций.
При анализе заболеваемости у пациенток раннего репродуктивного возраста Ю.А. Захаров (2000) отметил, что девушкам с момента полового созревания часто выставляется диагноз: веге-то-сосудистая дистония, под которой нередко маскируются либо диэнцефальный, либо гипоталамическии синдром. Вследствие чего к 35-40 годам появляется следующая «триада»: миома, мастопатия, узловая струма, т.е. имеет место факт формирования ГЗО.
Приведенные литературные данные свидетельствуют о значительном дисбалансе в репродуктивной системе у крупных при рождении девочек уже к моменту завершения пубертатного периода, которые, по мнению ряда авторов, будут нарастать в последующие периоды жизни женщины, создавая предиспозицию к развитию опухолевого процесса [11, 13, 36, 43, 50, 87, 147, 188].
Заболеваемость во второй половине жизни нередко есть результат процессов., имевших место на ранних этапах онтогенеза и реализующихся в таких понятиях, как макросомия новорожденных, акселерация или ретардация развития, ускоренное или задержанное половое созревание., детское или юношеское ожирение., которое приводит в дальнейшем к нарушениям репродуктивной функции или отягощает уже имеющиеся [12, 36, 115, 159, 160].
Как уже отмечалось, последние десятилетия уходящего столетия ознаменовались ростом ГЗО репродуктивной системы, являющихся следствием сложных патофизиологических процессов на уровне центральной и вегетативной нервной системы. Поиски эффективных- способов первичной профилактики пока не увенчались
успехом, поэтому в процессе реабилитации репродуктивной функции должны учитываться изменения, возникающие в различных функциональных системах, причем начинаться они должны в более ранние периоды жизни женщины.
Учитывая недостаточное количество исследований, отражающих единство этиопатогенеза формирования гормонозависимой патологии тела матки различной степени тяжести, дало основание для проведения настоящего исследования.
На наш взгляд, перспективным представляется изучение факторов риска различных опухолей, блокируя которые можно предупредить инициацию и промоцию ГЗО. В связи с этим возрастает значение неинвазивных методов, позволяющих оценивать факторы риска задолго, до. появления признаков клинической манифестации опухолей [47, 101, 102, 137, 138, 139, 267, 277].
Тенденция заболеваемости гормонозависимыми опухолями репродуктивных органов
Но особую . тревогу на сегодняшний день --вызывает факт, увеличения- континге-нта больных- ГВО с III- и IV стадией заболевания., причем около трети из них находились в трудоспособном возрасте. Это прежде всего указывает на сохраняющуюся недостаточную организацию профилактических и диагностических меро--йриятий -[93, 94 95, 132, 2-0-0] .
Многочисленные исследования свидетельствуют о сложном мультифакторном процессе формирования ГЗО репродуктивной системы, включающем наследственную предрасположенность, влияние окружающей среды, накопление в популяции длительно существующих ЭМН и доброкачественной гормонозависимой патологии репродуктивной системы, формированию которой предшествуют распространенные нарушения вегетативно-эндокринной регуляции как- на центральном., так и на периферическом уровне, выражавшиеся в изменении тонуса и реактивности вегетативной нервной системы , 62, 1151 . Важно отметить,, что именно доброкачественные опухоли, по мнению -ряда -исследователей, -следует рассматривать как промежуточную стадию в ряду патологических изменений, приводящих в дальнейшем при определенных условиях к предопу-холевой и опухолевой трансформаций [2 9, 4 0, 6 5J .
Среди доброкачественных опухолей матки наиболее распространенной является миома матки (ММ.),, оценивающаяся многими исследователями как индикатор риска развития 30 гениталий. Интерес к онкологическим аспектам ММ" возникает прежде всего из-за -частого сочетания -ее -с другими -доброкачественными ж злокачественными новообразованиями органов репродуктивной системы [25, 26, 40, 51, 97, 101, 102, 114, 253].
Углубленная разработка вопросов патогенеза "ММ, изучение имеющих место- при этом ЭМН- подтверждают необходимость проявления максимальной онкологической настороженности для выявления у"этого контингента больных ксінкурйрующей .предопухолевой и- опухолевой патологии гениталий: ГН-Э- (частота- которых неимеет тенденции к снижению),, РЭ, саркомы матки и опухолей яичников [31, 32, 114, 145, 146, 246, 248].
Информация о распространенности ММ крайне разноречива и разнообразна, что связано -с -отсутствием официальной статистики о заболеваемости доброкачественными опухолями репродуктивной системы и, на наш взгляд, нуждается в дополнительных исследованиях. Многочисленные, литературные, данные, свидетельствуют,, что. частота ММ составляет около-20%- во всей женской популяции и у 4 0 % женщин после 40 лет; по сведениям зарубежных исследователей, популяционный показатель- заболеваемости- ММ равен 30% .[66, 149, 179, 282] . Среди амбулаторных гинекологических больных ММ встречается в Г0"-12%, .у больных,, леченных в стационаре, - в 17%; среди общего числа оперированных больных - 35 - 50% [33, 108] . По мнению S.F. Grammer (1990)., ММ встречается значительно чаще, в 77%, а множественность узлов выявлена в 84% случаев. По данным Л.А. Тихомирова (2000), частота VM в популяции составляет- 7-0 — 8--5%. Не вызывает сомнений.,, что заболеваемость ММ повышается с возрастом, ее пик приходится на 45-50 лет, когда наиболее высока- вероятность трансформации доброкачественных или гао-гр-а-«ич-н-ых -опухолей репродуктивных органов -в карциномы [--6, 1-857 253] . По данным Е.М. Вихляевой (1997), средний возраст выявления ММ составляет 32,5+0,5 года, а возраст нарастания клинических симптомов и выполнения операции — 44,41-0,29- лет. Сообщения .последних лет-свидетельствуют о- существовании- тенденции «омоложения» больных ММ. Так,, нередко эта опухоль диагно стируется уже в в-озра-сте 20-30 лет. ["108., Т90 ] . По мнению В.Я. Ярославского- (2000-)-, для ММ нет возрастных рамок и 27- лет -это не самый .ранний возраст ее появления. Примером тому - обнаружение ММ в 5-7% случаев при маточных кровотечениях даже у подростков [29-] . Пр-ив-одимая в публикациях частота сочетания -ММ и ГПЭ колеблется от 30,1% до 58% [15, 29, 86, 120, 162, 209, 213]. Сведения, приводимые Я.В. Вохманом с соавт.(1987), свидетельствуют, что при ММ ГПЭ выявляются в-2,8 раза чаще, чем у пациенток, не- имевших гинекологических заболеваний и- других факторов риска развития проли,феративных процессов эндометрия. Так, по данным В.Т. Ткешелашвили (1982), у 48,8% больных АГЭ и 57,4% РЭ была выявлена ММ. Характерна, что при так называемом бессимптомном течении ММ ГПЭ выявляются в 1-6/1- 47,-6% женщин, однако частота ГПЭ значительно увеличивается, достигая 62,5% при наличии симптома маточного кровотечения. [67, 71/ 84] В- исследованиях Я.В-. Бо-хман-а- с соавт,- (1987) установлено, что не леченная ЖГЭ в течение трех лет может регрессировать в 40% случаев, оставаться- стабильной в 55%, прогрессировать- в АГЭ в 2,6% и рак - в 1,7 %. К аналогичному выводу пришли J". Toschico (199-6.). и -L.C. Horn (1997) : по их сведениям/ прогрес-сирование ЖГЭ в АГЭ наблюдается в 40,5%, а в рак- в 1 - 3,5%. Патологические процессы эндометрия наиболее часто выявля -ЮФСЯ лзри -п-оявлении лризнаков ожирения дизнцефального типа в молодом возрасте,- рождении крупных- детей,- выявлении СДГ а также сочетании указанных нарушений с ММ [50, 55, 87, 92, 115] .
Возрастные особенности женской популяции региона
Следует отметить трудности при формировании контрольных групп для больных с гормонозависимой патологией матки, адекватных для проведения сопоставлений ряда клинических данных. По этическим соображениям мы не считали оправданным получение материала из полости матки у практически здоровых женщин.
В связи с этим обстоятельством пришлось ориентироваться на различную патологию (в том числе и гинекологическую), при которой в эндометрии обследуемых отсутствовали признаки злокачественности (данный факт подтверждался заключениями цитологов), а гистоструктура ткани соответствовала возрастной норме или фазе менструального цикла. В зависимости от отношения к физиологическому периоду жизни лица, входящие в контрольную группу, были разделены на следующие подгруппы: - первая -80 обследуемых позднего репродуктивного и преме нопаузального возраста с нормальным менструальным циклом (средний возраст - 42,6 + 1,62 года); - вторая - 61 здоровых женщин перименопаузального возраста с нормальным строением тела матки (средний возраст -52,2±3,15 года). - третья - 133 женщины в мено - и постменопаузе с атрофией эндометрия (возрастная норма), составившие контрольную группу для больных РЭ в сочетании с ММ, РЭ I и II - ПВ. Распределение обследуемых больных и женщин контрольной группы по возрасту дали возможность сопоставления клинико-морфологических данных между отобранными группами. Для оценки степени выраженности метаболических нарушений (одним из постоянных компонентов которого является ожирение), нами был использован ИМТ (L. Вгеу, 1981) и коэффициент ОТ / ОБ. ИМТ рассчитывается так: отношение массы тела (кг) к квадрату роста (м2) . По данным ВОЗ (1997), ИМТ в норме составляет 18,5 - 24,5 кг/м2, при ИМТ 25 кг/м2 - 29,9 кг/м2 регистрируется избыточная масса тела (предожирение) . При ИМТ 30,0 - 34,9 - ожирение первой степени, 35 - 39,9 - ожирение второй и при показателе 40 - ожирение третьей степени [21, 157,160,214,218]. В зависимости от распределения жировой ткани в организме выделяют несколько типов ожирения: избыточное отложение жира в глютеофеморальной области по женскому типу (ожирение «нижнего типа» или «гиноидное»), в области туловища по мужскому типу «андроидное»(ожирение «верхнего типа»). Особо выделяют ожирение в абдоминально - висцеральной области (абдоминально -висцеральный или центральный тип ожирения, наиболее неблагоприятный в плане развития сопутствующей патологии и формирования ГЗО репродуктивной системы. Величина ОТ / ОБ для мужчин 1,0 и женщин 0,85 свидетельствует об абдоминальном типе ожирения (С.А. Бутрова, 2000) . Указанные параметры у беременных (рожениц) учитывались на момент их постановки на учет при условии ранней явки. Обследование всех больных начиналось со сбора анамнестических данных, которые регистрировались в анкете, разработанной для компьютерной обработки. Общеклиническое обследование состояло в изучении премор-бидного фона больных, указанных ранее антропометрических данных, состоянии молочных желез, детализированного гинекологического статуса. Гинекологический осмотр дополняло УЗИ, выполняемое на аппарате SDZ -310, Aloca - 4000. Проводилось цитологическое исследование мазков зкто - эн-доцервикса, аспирата из полости матки, гистологическое исследование биоптата (гистероскопия с топическим забором материала) , при необходимости выполнялась расширенная кольпоскопия. Статистическая обработка информации включала выборку и группировку данных, оценку параметров распределений и репрезентативности выборок; выявление трендов рядов динамики, вычисление относительных и средних величин, их ошибок и дисперсий; для зависимых переменных интервальных динамических рядов - сопоставление темпов и средних хронологических; выделение периодических составляющих. Определение достоверности разности относительных и средних величин проводилось по критерию Стьюдента, при этом разность считалась достоверной при t 2, что соответствовало вероятности безошибочного прогноза 95% и более или уровню значимости р 0,05. Расчет коэффициента корреляции и его ошибки производился по общепринятой методике. При обработке информации после группировки данных составлялись различные виды таблиц (простые, групповые, комбинационные) для установления связи между переменными. Указанная обработка информации выполнялась на персональном компьютере IBM-PC Pentium-Ill с помощью программных систем Diagnost, СУБД Paradox, СУБД Microsoft Access-97 и Microsoft Excel-97 [23].
Клинико-патогенетическая зависимость между гистотипом опухоли матки, возрастом, характером сопутствующей патологии и антропометрическими показателями исследуемых больных
Вопрос о степени взаимосвязи того или иного клинического или морфологического признака с характером патологического процесса в матке еще во многом остается предметом дискуссии [7, 27, 32, 87, 208, 286]. Сопоставление данных общего и специального обследования может дать, на наш взгляд, возможность рационально обосновать вопросы раннего выявления больных с патологией тела матки и определить тактику их лечения [137] .
В данной главе мы стремились охарактеризовать и доказать уровень взаимосвязи между особенностями преморбидного фона, возраст - ассоциированными нарушениями и нарастанием тяжести патологии эндометрия в изучаемых группах больных.
Различным аспектам менструальной и репродуктивной функций при ГЗО исследователями уделялось значительное внимание. Однако полученные данные порой носят разноречивый характер, а поэтому и в настоящее время нуждаются в детальной интерпретации. Это особенно важно при оценке особенностей репродуктивного поведения современных женщин, имеющих многочисленные ар-тифициальные аборты в анамнезе, с их ориентацией на малодетность, и как результат - появление впоследствии на различных возрастных этапах ГЗО матки различной степени тяжести.
При анализе репродуктивной функции женщины о возможности формирования преморбидного фона среди прочих признаков рассматривают и возраст менархе. Как известно, в РФ на протяжении последних лет он составлял в среднем 12,6 года [36], В наших исследованиях возраст менархе у пациентов контрольной группы находился в пределах от 11 до 18 лет, составив в среднем 12,9±0,53 года и от 12 до 18 лет у пациенток с АЭ - 14,5±0,3 года. У больных ММ, сочетающегося с N-эндометрием от 9 до 16 лет, средний показатель -13,2 ±0,4 года; ММ с ГПЭ от 10 до 16 лет -13,7±0,3 года; РЭ с ММ от 11 до 16 лет, в среднем-13,4±0,2 года; РЭ І-ПВ - от 11 до 18 лет-13,8±0,3; РЭ ІІ-ПВ от 13 до 16 лет - 14,2±0,3 года. Из представленных данных видно, что, несмотря на колебания возраста наступления менархе, статистической достоверной разницы при различной патологии мио- эндометрия не было выявлено (р 0,05) . Мы также оценивали взаимосвязь между продолжительностью менопаузы и степенью выраженности патологии мио - эндометрия. Продолжительность периода менопаузы больных ММ с N-эндометрием находилась в пределах от 3 до 30 лет и составила в среднем 1,б±0,86; в группах больных ММ с ГПЭ - от 3 до 20 лет -3,0±1, Ігода; РЭ с ММ от 1 до 23 лет - 6,2±1,6 года; РЭ І-ПВ от 0,6 до 26 лет - 8,1±1,5 года; РЭ ІІ-ПВ от 1 года до 18 лет -10,4±1,6 года. Несмотря на имеющиеся различия в продолжительности менопаузы у больных, имеющих ММ с N - эндометрием, и у больных ММ, сочетающейся с ГПЭ, статистической достоверности у данно 78 го контингента обследуемых не выявлено (р 0,05). Статистически достоверное различие выявляется у больных ММ с N-эндометрием, ММ с ГПЭ по сравнению с больными, у которых РЭ сочетается с ММ(р 0,05),а также больными РЭ ІІ-ПВ (р 0,05). Необходимо отметить, что продолжительность периода менопаузы у больных РЭ в сочетании с ММ оказалась почти в два раза короче по сравнению с больными РЭ II- ПВ (р 0,05), что являлось еще одним подтверждением факта «омоложения» данного контингента больных. Отсутствовала статистически достоверная разница в продолжительности менопаузы у больных РЭ II- ПВ (р 0,05) по сравнению с пациентами контрольной группы, имеющими АЭ (р 0,05) . Количество беременностей у женщин контрольных групп колебалось от 0 до 8, от 1 до 7, от 1 до 14, составив в среднем 3,1±0,98; 3,8б±0,49; 5,3±0,8 соответственно. У больных ММ с N-эндометрием минимальное количество беременностей составляло 0, максимальное - 17, при этом среднее значение оказалось равным 5,4±0,7; ММ с ГПЭ - от 1 до 23 -5,05± 0,8; РЭ с ММ - от 1 до 17 - 5,6± 0,7; РЭ І-ПВ - от 1 до 20 - б,0±0,6. Среднее количество беременностей у женщин контрольной группы в 1,5 раза меньше, чем у больных ММ с N-эндометрием, но данная разница не имела статистической достоверности (р 0,05) . Во всех остальных исследуемых группах - ММ с ГПЭ, РЭ с ММ, РЭ І-ПВ данный признак был практически одинаковым (р 0,05) . Выявлено достоверное различие по количеству беременностей у больных РЭ. Так, в группе больных РЭ в сочетании с ММ и РЭ І-ПВ количество беременностей в 1,6 раза превышало аналогичный показатель у больных ІІ-ПВ (р 0,05). Таким образом, средние показатели количества беременностей в рассматриваемых группах, имевших единые факторы риска развития не отличались друг от друга. Исключение составляли больные РЭ ІІ-ПВ, среднее количество беременностей у которых оказалось меньше, чем в других группах с аналогичными показателями, но не отличалось от показателей контрольной группы (р 0,05). Количество родов у больных в контрольных группах зарегистрировано от 0 до 3; от 0 до 4 и от 0 до 8, составив в среднем 2,06 + 0,28; 2,07 ± 0,25 и 2,1 ± 0,4 соответственно. У больных ММ с Ы-эндометрием количество родов колебалось от 0 до 5, в среднем - 1,5±0,2; ММ с ГПЭ от 1 до 7 - 2,2+0,3; РЭ с ММ - от 0 до 5 - 2,1±0,2; РЭ ІІ-ПВ от 0 до 4 - 1,6±0,3. При сравнении среднего числа родов у исследуемых больных с контрольными группами показатели имели незначительные различия (р 0,05). Но отмечено увеличение количества родов у больных по мере нарастания тяжести патологии. У пациентов ММ и ГПЭ, РЭ І-ПВ установлено статистически достоверное увеличение количества родов (р 0,05).
Показатели сочетания беременности и миомы матки в Астраханской области за период с 1990 - 1999 гг.
У беременных с ЭМН без макросомии количество родов колебалось от 3 до 12 - 4,8±0,7; родов - от 2 до 4 - 2,5+0,7; абортов - от 0 до 10 - 2,3+0,7.
Изучаемые факторы риска развития ГЗО у исследуемых повторнородящих не имели достоверной разницы по сравнению с контрольной группой (р 0,05). По нашим данным, при оценке роли такого фактора агрессии, как искусственное прерывание беременности, обращало на себя внимание отсутствие статистической достоверности при сравнении их количества у перво- и повторнородящих с ЭМН и макросомией (р 0,05). В изучаемых группах отсутствовала статистическая достоверность и по сравнению с контрольными группами (р 0,05) . У повторнородящих с ЭМН, но без макросомии выявлено увеличение их количества по сравнению с первородящими (р 0,05), но отсутствовала разница при сравнении с контрольными группами (р 0,05). Исследование антропометрических особенностей у повторнородящих позволило выявить нарастание ИМТ, коэффициента ОТ/ОБ в исследуемых группах по сравнению с контрольной группой (р 0,05) . При сравнении указанных показателей у перво - повторнородящих установлено достоверное увеличение ИМТ не только у беременных с ЭМН и макросомией, но и в их контрольных группах. Указанные изменения связаны, по мнению Wexler В.(1975), с прогрессирующими нарушениями обмена веществ, имеющими место при многократных беременностях. У перво - повторнородящих с ЭМН без признаков макросомии показатели, несмотря на имеющуюся разницу, не носили достоверного характера. Величина коэффициента ОТ/ОБ при его сравнении у перво-повторнородящих нарастала в исследуемых группах (р 0,05). У всего контингента повторнобеременных выявлено 96 случаев ММ, (21,6%). Среди повторнобеременных с ЭМН и макросомиеи диагностировано 54 случая ММ, что составило 33,3%. При анализе установлено нарастание частоты ММ в указанной группе не только по сравнению с пациентами, имеющими ЭМН без макросомии, контрольной группой, а также по сравнению с аналогичным показателем у первобеременных, р = 0,05. Среди беременных с ЭМН без макросомии зарегистрировано 14 случаев ММ (14%), что оказалось равным частоте выявления ММ в контрольной группе (р 0,05) и ниже такого же показателя у первобеременных, р 0,05. При анализе выявленной экстрагенитальной патологии как среди перво-, так и повторнородящих отмечено преобладание ожирения у женщин с ЭМН и макросомиеи (40,8%, 42,3%) по сравнению с пациентами, имеющими ЭМН, но без макросомии (23,1%, 28,0%), р 0,05. СД, НТГ выявлены среди перво- и повторнородящих в 6,3% и 6,8% у женщин с ЭМН и макросомиеи. Данная патология у пациенток с ЭМН без макросомии в нашем исследовании не зарегистрирована. С одинаковой частотой в изучаемых группах встречалась патология щитовидной железы и бесплодие (р 0,05) . Обращала внимание высокая частота ГБ, ВСД у беременных, имеющих ЭМН без макросомии. Удельный вес указанной патологии у первородящих составлял 39,4% и в группе повторнородящих -44,4%, что достоверно превышало аналогичные показатели у женщин с ЭМН и макросомией (приложение, таблица 4, 5) . Выявленная особенность, вероятно, наряду с другими причинами (взаимосвязь расположения миоматозного узла и плаценты, курение во время беременности) ведут к редукции маточно-плацентарного кровотока и снижению формирования макросомии даже при наличии ЭМН [14, 72, 78, 103]. Частота сочетаний эктрагенитальной патологии у первородящих в группе беременных с ЭМН и макросомией составляла 27,5%; в группе беременных с ЭМН без макросомии - 16,9%. Среди повторнородящих данные показатели составляли 28% и 40% соответственно. Приведенные факты позволяют сделать вывод о том, что у женщин с метаболическими нарушениями и родоразрешившихся макросомами, уже в репродуктивном возрасте формируется предрасположенность к более высокому риску развития предопухолевой и опухолевой патологии по сравнению с контрольной группой женщин. Таким образом, клиницисты располагают простыми и информативными методами для выявления манифестных признаков метаболических нарушений. Определение ИМТ и коэффициента ОТ/ОБ позволит формировать группы повышенного риска по развитию ГЗО уже в раннем репродуктивном возрасте.
