Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1. Структура и эпидемиология патологических состояний эндометрия. Группы риска развития пролиферативных процессов эндометрия 12
1.2. Морфологическая характеристика эндометрия в норме. Иммуноморфологическая структура эндометрия как фактор нарушения процессов имплантации 17
1.3. Рецептивность эндометрия. Взаимодействие иммунной и эндокринной системы в регуляции пролиферативной активности эндометрия 22
1.4. Маркёры клеточной пролиферации при гиперпластических процессах эндометрия. Резистентность эндометрия к гормонотерапии 26
1.5. Морфологическая, иммуногистохимическая и клиническая характеристика типичных форм гиперплазии эндометрия 28
1.6. Морфологическая, иммуногистохимическая и клиническая характеристика хронического эндометрита и эндометрита в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия 30
1.7. Современные методы диагностики гиперпластических процессов эндометрия и хронического эндометрита 33
1.8. Современные методы лечения гиперпластических процессов эндометрия и хронического эндометрита 35
1.9. Роль фитопрепарата Индол-3-карбинола и интерферона (Кипферон) в лечении гиперпластических процессов эндометрия и хронического эндометрита 39
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 43
2.1. Объекты и объем клинического исследования 43
2.2. Методы исследования 48
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 60
3.1. Клиническая характеристика пациенток с аномальными маточными кровотечениями 60
3.2. Результаты ультрасонографического исследования пациенток с аномальными маточными кровотечениями 66
3.3. Результаты гистероскопического и гистологического исследования эндометрия при аномальных маточных кровотечениях 69
3.4. Результаты иммуногистохимического исследования эндометрия у пациенток с аномальными маточными кровотечениями... 74
3.5. Отдалённые результаты лечения пациенток с различными патологическими состояниями эндометрия 81
3.6. Клиническая характеристика пациенток с бесплодием 85
3.7. Результаты ультрасонографического исследования пациенток с бесплодием 90
3.8. Результаты лапароскопического и гистероскопического Исследования у пациенток с бесплодием 91
3.9. Результаты гистологического исследования эндометрия у пациенток с бесплодием 95
3.10. Результаты иммуногистохимического исследования эндометрия у пациенток с бесплодием 98
3.11. Отдалённые результаты лечения пациенток с бесплодием 105
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследований 111
Выводы 124
Практические рекомендации 125
Список литературы
- Морфологическая характеристика эндометрия в норме. Иммуноморфологическая структура эндометрия как фактор нарушения процессов имплантации
- Морфологическая, иммуногистохимическая и клиническая характеристика типичных форм гиперплазии эндометрия
- Результаты гистероскопического и гистологического исследования эндометрия при аномальных маточных кровотечениях
- Результаты лапароскопического и гистероскопического Исследования у пациенток с бесплодием
Введение к работе
Актуальность проблемы
Одним из важных направлений современной гинекологии является лечение патологических состояний эндометрия, в том числе гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) и хронического эндометрита, поиск новых, эффективных и малоинвазивных методов лечения.
Для гиперпластических процессов эндометрия характерна высокая частота в структуре гинекологической патологии (62,5-71,6%), рецидивирующее течение, трудности терапии [Бреусенко В.Г., 2009; Кулагина Н.В., 2010].
Рост заболеваемости обусловлен увеличением продолжительности жизни женщин и числа хронических соматических заболеваний с формированием метаболического синдрома, значительным количеством инвазивных вмешательств, в том числе артифициальных абортов, повышением количества ин-фекционно-воспалительных процессов генитального тракта. В пременопаузе фоновые гиперпластические процессы эндометрия часто сочетаются с хроническим эндометритом [Шиляев А.Ю., 2005; Грищенко В.И., 2009].
Рецидивирующие аномальные маточные кровотечения с неоднократными диагностическими выскабливаниями полости матки нередко приводят к гистерэктомии, потере менструальной и репродуктивной функции, что делает эту проблему особенно актуальной.
Гиперпластические процессы эндометрия рассматриваются как биологический процесс, затрагивающий все звенья нейрогуморальной регуляции, включая генетические и иммунологические, роль которых изучена недостаточно [Войташевский К.В., Ордиянц И.М. и др., 2005]. Основными причинами их развития могут быть ановуляция и дефицит прогестерона, нарушение процессов пролиферации, подавление процессов апоптоза и изменение рецепторного фенотипа эндометрия [Чернуха Г.Е., 2007; Клинышкова Т.В., 2010]. Нарушения в рецепторном аппарате могут привести к недостаточной восприимчивости эндометрия к экзогенному гормональному воздействию [Лысенко О.Н., 2004; Вартанян Э.В., 2010]. Наиболее часто гестагенорезистентность наблюдается при хроническом эндометрите [Рудакова Е.Б., 2007].
Различные патологические состояния эндометрия приводят к дефектам имплантации на ранних сроках беременности как в спонтанных циклах, так и в
/V
4 циклах лечения по программам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [Ншанян С.Ю., 2004; Корнеева И.Е., 2010]. Гиперпластические процессы эндометрия у пациенток с бесплодием определяются в 60-70% случаев [Зда-новский В.М., 2009], хронический эндометрит - в 23,6% [Корнеева И.Е., 2010]. По данным B.C. Корсака (2005) , неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения у 60% пациенток обусловлены хроническим эндометритом.
В настоящее время для лечения гиперпластических процессов эндометрия традиционно используют комбинированные оральные контрацептивы, гестаге-ны, агонисты гонадотропин-рилизинговых гормонов, внутриматочную систему «Мирена», которые не всегда эффективны, часто вызывают различные побочные действия и обострения хронических соматических заболеваний. Частота рецидивов гиперплазии эндометрия после гормонального лечения остается достаточно высокой, колеблется от 2,5 до 58% и в среднем составляет 36% [Фун-ден Р.А., 2004; Краморенко Л.В., 2005; Ковалева Т.Д., 2006; Саркисов С.Э., 2009]. Эффективность аблации эндометрия составляет 81,5 %, но она неприемлема для женщин репродуктивного возраста.
Для лечения хронических эндометритов предлагаются различные инвазив-ные методы (лечебные внутриматочные коктейли и орошения, внутриматочная лазеротерапия) и циклическая гормонотерапия. Лекарственная терапия хронического эндометрита недостаточно результативна, эффективность лечения составляет от 18 [Рудакова Е.Б., 2007] до 73% [Назаренко Т.А., Дубницкая Л.В., Шуршалина А.В., 2007] и зависит от различных методов лечения.
Изменение экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов в эндометрии при простой типичной гиперплазии и/или хроническом эндометрите диктует необходимость назначения терапии, обладающей рецепторкорриги-рующим действием и способствующей нормализации клеточной пролиферации. Индол-3-карбинол (РУ № 77.23.3.У.1451.3.07 от 06.03.2007 г.) - негормональный препарат, регулятор пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы, который блокирует пути стимуляции патологической клеточной пролиферации (факторы роста, цитокины, эстрогены). Клинически установлена эффективность применения Индол-3-карбинола при миоме матки, эн-дометриозе, мастопатии [Киселев В.И., Лященко А.А., 2005; Киселев В.И., Аш-
5 рафян Л.А., 2008; Кузнецова И.В., 2010]. Исследованиями, проведенными И.И. Евдоченко (2004), установлена высокая эффективность интерферонотера-пии при эндометрите, которая нормализует уровень локальных иммунокомпе-тентных клеток и экспрессию рецепторов эндометрия. Заслуживает внимания препарат Кипферон, который представлен комбинацией интерферона и иммуноглобулинов. Установлено его иммуномодулирующее и противовоспалительное действие [Калмыков А.А., Кондрашкин Ю.И., 2008; Мальцева Л.И. и др., 2010]. Данные о применении указанных препаратов при патологии эндометрия, как отдельно назначенных, так и в комбинации, в литературе отсутствуют.
Цель исследования: оценить морфофункциональное состояние эндометрия при простой типичной гиперплазии, хроническом эндометрите и комплексном лечении данных заболеваний с использованием Индол-3-карбинола и интерферона.
Задачи исследования
-
Оценить клинические и морфофункциональные показатели состояния эндометрия у женщин с аномальными маточными кровотечениями, обусловленными простой типичной гиперплазией и/или хроническим эндометритом.
-
Провести иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов эндометрия при простой типичной гиперплазии, хроническом эндометрите и их сочетании у пациенток с бесплодием.
-
Определить показания к применению фитопрепарата, содержащего Индол-3-карбинол, и назначению интерферона при патологических состояниях эндометрия в зависимости от состояния экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона.
-
Разработать новый комплексный способ лечения женщин, страдающих простой типичной гиперплазией и/или хроническим эндометритом, с применением препарата, содержащего Индол-3-карбинол, и назначением интерферона (Кипферон), оценить эффективность лечения по непосредственным и отдаленным результатам.
-
Оценить терапевтический эффект фитопрепарата Индол-3-карбинола и интерферона (Кипферон) в восстановлении имплантационной способности эндометрия у женщин с бесплодием.
Научная новизна исследования
Установлено, что причиной аномальных маточных кровотечений в позднем репродуктивном возрасте и пременопаузе достоверно чаще является не столько простая типичная гиперплазия, сколько ее сочетание с хроническим эндометритом.
Показано, что неэффективность гормонотерапии при простой типичной гиперплазии и/или хроническом эндометрите обусловлена десентизацией рецепторов половых стероидных гормонов вследствие их повреждения воспалительным процессом и нарушением их соотношения в различные фазы цикла.
Впервые установлено, что применение Индол-3-карбинола и интерферона повышает эффективность лечения простой типичной гиперплазии и хронического эндометрита за счет нормализации экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов и их соотношения, что свидетельствует о рецепторкорриги-рующем и противовоспалительном действии указанных препаратов.
Теоретическая и практическая значимость
В результате проведенных исследований разработан патогенетически обоснованный способ комплексного лечения доброкачественной эндометри-альной гиперплазии и/или хронического эндометрита с использованием фитопрепарата, содержащего Индол-3-карбинол, и назначением интерферона (Кип-ферон), который обладает рецепторкоррегирующим, антипролифе-ративным и противовоспалительными свойствами. Новый способ лечения повышает терапевтическую эффективность по непосредственным и отдаленным результатам: предупреждает рецидивы аномальных маточных кровотечений, повышает чувствительность эндометрия к гормонотерапии в результате нормализации экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов, снижает выраженность воспалительных процессов в эндометрии, что в целом способствует нормальной трансформации эндометрия в менструальных циклах.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Наиболее частой причиной аномальных маточных кровотечений в пременопаузе и в старшем репродуктивном возрасте является сочетание простой типичной гиперплазии с хроническим эндометритом, а рецидивирующее течение и отсутствие эффекта от лечения гормонами обусловлено нарушением экс-
7 прессии рецепторов половых стероидных гормонов, вызванным воспалительным процессом.
-
При бесплодии у пациенток с простой типичной гиперплазией, хроническим эндометритом и их сочетанием наблюдается резкое снижение экспрессии рецепторов эстрогенов и нарушение индекса соотношения рецепторов прогестерона и эстрадиола вследствие длительного применения индукторов овуляции в анамнезе и большого количества инвазивных вмешательств.
-
Применение Индол-3-карбинола и интерферона (Кипферона) при простой типичной гиперплазии, хроническом эндометрите и их сочетании повышает экспрессию рецепторов эстрадиола в эндометрии и нормализует соотношение экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов, способствуя нормальной трансформации эндометрия и повышению чувствительности к гормонотерапии.
Внедрение результатов работы в клиническую практику
Результаты проведенного исследования и разработанное средство и способ лечения пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и/или в сочетании с хроническим эндометритом (патент 2275194 РФ от 27.04.2006 г.) внедрены в практическую деятельность Центра планирования семьи и репродукции г. Томска, гинекологической клиники СибГМУ, Первой частной клиники г. Томска.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1 - в журнале, рекомендуемом Президиумом ВАК РФ для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук, 5 - в материалах конференций, 1 - патент на изобретение.
Апробация диссертации
Основные материалы работы доложены на межрегиональных научно-практических конференциях «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (г. Красноярск, 2007, 2008, 2009); на юбилейной межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», посвященной 65-летию кафедры перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета КрасГМА (г. Красноярск, 2007); на IX всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007).
8 Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 150 страницах печатного текста, состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 14 таблицами, 31 рисунком. Список литературы содержит 204 источника, из которых 86 отечественных и 118 иностранных авторов.
Морфологическая характеристика эндометрия в норме. Иммуноморфологическая структура эндометрия как фактор нарушения процессов имплантации
В структуре патологии женской репродуктивной системы гиперпластические заболевания находятся на втором месте после воспалительных, а по тяжести последствий они занимают первое место [10, 11]. У женщин репродуктивного возраста гиперпластические процессы эндометрия чаще всего являются клинико-морфологическими проявлениями системных нарушений и сочетаются с доброкачественными опухолями матки и молочных желёз [7, 53]. Распространенность гиперпластических процессов эндометрия достигает максимума в возрасте 47-48 лет, у 60,4 % женщин гиперпластический процесс носит рецидивирующий характер [102]. В 73 % наблюдений простая типичная гиперплазия диагностируется в период пременопаузы, из них в 31 % случаев она не требует активной терапевтической- тактики, так как возможные нарушения _естественных механизмов связаны, с возрастной перестройкой нейроэндокринной системы [12].
И.В. Станоевич (2008) представляет гиперплазию эндометрия- как заболевание, возникающее вследствие преобладания процессов пролиферации над апоптозом на фоне усиленного неоангиогенеза и измененного рецепторного статуса эндометрия, затрагивающих его эпителиальный и стромальный компоненты и проявляющихся увеличением общего числа желез, а также различными изменениями фенотипических свойств клеток эндометрия. Гиперплазия эндометрия трактуется как нефизиологическая1 пролиферация эндометрия, обусловленная перестройкой железистого и в меньшей степени стромального компонентов эндометрия [5,6,80; 103], то есть избыточное увеличение объёма и толщины пролиферирующего эндометрия с различной степенью выраженности нарушений архитектоники желёз [13, 193]. Это одна из наиболее частых форм патологии эндометрия, которая относится к пролиферативным заболеваниям слизистой оболочки матки, сопровождается маточными кровотечениями и сопряжена с риском развития рака эндометрия [15,56,79,103,189,195]. Несмотря на успехи в диагностике и лечении гиперпластических процессов эндометрия, отсутствует тенденция к снижению этой патологии, что, вероятно, связано с ростом числа нейроэндокринных нарушений, артифициальных абортов, инфекционно-воспалительных процессов, хронических соматических заболеваний, а также со стрессами и с ухудшением экологической обстановки [10, 14].
Ведущая роль в развитии гиперпластических процессов эндометрия принадлежит избыточной выработке эстрогенов, которая сочетается с недостатком прогестеронового воздействия [52, 142]. Гиперпластические процессы продолжаются ровно столько, сколько требует функциональная необходимость или действуют гормональные стимулы, вызвавшие их [5]. И.С. Сидорова (2007) считает, что особенностями гиперпластических процессов эндометрия являются накопление мутированных соматических клеток и обратимость пролиферативных процессов. В пролиферативных клетках не много пролиферативных генов, и только 5 % из них играют роль в пролиферации [141]. Причинами развития гиперплазии эндометрия (ГЭ) могут быть ановуляция и дефицит прогестерона, нарушение процессов пролиферации, подавление процессов апоптоза [69,90,92], нарушение рецепторного фенотипа эндометрия и хронические воспалительные процессы органов малого таза [80, 81]. Вместе с тем увеличение числа овуляций приводит к большим колебаниям уровней гормонов и десинхронизации гипоталамо-гипофизарной системы. Следствием этого является значительно возросшая частота различных гинекологических заболеваний, в том числе нарушений менструального цикла, развития предменструального синдрома, образования функциональных кист яичников, а также гиперпластических процессов эндометрия и молочных желёз, миомы матки, эндометриоза, поликистозных яичников и т.д. [13]. Частота сочетания миомы матки и гиперпластических изменений эндометрия колеблется от 30,1 до 58 %. Миома матки сочетается с гиперплазией эндометрия у 25-30,8 % больных, с аденомиозом у 12,5—34,8 %, с атипической гиперплазией эндометрия у 10,7 % и раком эндометрия у 7 % больных [84].
Стероидные гормоны служат мощными регуляторами клеточной пролиферации. Попадая в клетку, эстроген (Е) активирует эстрогеновый рецептор (ER), находящийся в цитоплазме в неактивном состоянии. Взаимодействие гормона с рецептором активирует последний и способствует его проникновению в ядро. Гормонрецепторный комплекс стимулирует экспрессию так называемых эстрогензависимых генов, контролирующих клеточную пролиферацию [9, 72, 73, 75]. Эстрогены, как экзогенные, так и эндогенные, являются основными факторами, вызывающими пролиферацию клеток эндометрия и молочных желёз. При недостаточной подготовке клеток эндометрия к воздействию гестагенов даже низкие концентрации эстрадиола способны поддерживать постоянную пролиферацию эпителия и обеспечить формирование гиперплазии эндометрия [52, 101, 149]. Ведущую роль в развитии ГПЭ играет чувствительность слизистой оболочки матки к стероидным гормонам. Эстрогены являются стимуляторами экспрессии как эстрогеновых, так и прогестероновых рецепторов, а прогестерон обладает антипролиферативным эффектом [10,29].
И.Б. Манухин и СЕ. Пашковский (2005) в группу риска развития ГПЭ относят женщин с сахарным диабетом, ожирением и гипертензией, с заболеванем щитовидной железы, с высоким инфекционным риском, патологией желудочно-кишечного тракта, вегетососудистой дистонией, с поздним и длительным становлением менструального цикла, повышенным числом осложнений в родах, после аборта, внутриматочных вмешательств, с наличием в анамнезе опухолей и опухолевидных образований в яичниках. Эстрагонадной выработке эстрогенов могут способствовать такие мощные факторы, как ожирение, сахарный диабет и ряд других нарушений обмена. Н.М. Побединский (2007) считает, что гиперинсулинемия непосредственно воздействует на эндометрий, стимулируя пролиферацию и угнетая апоптоз в эндометрии. Инсулин и ИФР-1 участвуют в пролиферативных процессах эндометрия через увеличение выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ), увеличение числа рецепторов к ЛГ, что в совокупности приводит к усилению ЛГ-зависимого синтеза андростендиона тека- и стромальными клетками [52,74,81,114,116,135]. В результате возрастающая концентрация андрогенов, в яичнике вызывает атрезию фолликулов и хроническую ановуляцию. Высокий уровень эстрогенов, особенно эстрадиола (Е2), очень часто сопровождается.развитием диффузной гиперплазии эндометрия, благодаря связыванию гормона с рецепторами клеток эндометрия [10, 130]. Не менее важную роль играют локальные изменения эндометрия, то есть местного- гомеостаза, приводящие к извращенной реакции ткани на гормональное и, паракринное воздействие-[53, 146].
Морфологическая, иммуногистохимическая и клиническая характеристика типичных форм гиперплазии эндометрия
При обследовании пациенток использовали следующие методы диагностики: анализ клинико-анамнестических данных, стандартные лабораторные методы исследования, бактериоскопию цервикальной слизи и влагалищного содержимого, иммуноферментные методы исследования инфекций, передающихся половым путём, ультразвуковое исследование органов малого таза в различные фазы менструального цикла, гистероскопию, гистологическое изучение эндометрия, иммуногистохимические методы (экспрессия рецепторов половых стероидных гормонов эндометрия), лечебно-диагностическую лапароскопию при бесплодии. Ультразвуковое исследование проводили аппаратом «Алока-1700» в трансвагинальном режиме сканирования с использованием конвексных датчиков частотой 7 МГц. Обследование пациенток с аномальными маточными кровотечениями проводили в день обращения, пациенток с бесплодием в пролиферативную фазу цикла (5—7-й день), в периовуляторную (12-15-й день), в середину секреторной фазы цикла (21-23-й день) и в различные сроки наблюдения после лечения (через 3, 6 и 12 месяцев). При ультрасонографии органов малого таза детально исследовали эндометрий (форма, контуры и толщина эндометрия, соответствие дню цикла, эхоструктура и плотность, наличие расширения полости матки, состояние кровотока).
По данным А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдова (1999) и И.В. Кузнецовой (2007), ультразвуковая диагностика гиперпластических процессов эндометрия базируется на оценке толщины М-эхо, представляющего собой два слоя эндометрия и его структуры. Увеличение маточного эхо — основной диагностический маркер патологии эндометрия. У менструирующих женщин величина этого показателя определяется фазой менструального цикла, в норме достигает максимальных значений в позднюю стадию секреции 49 пик секреторных преобразований в слизистой тела матки, и не должна превышать 12-15 мм. Признаком гиперплазии эндометрия в первую фазу цикла считается величина М-эхо более 8 мм. В период постменопаузы М-эхо должно быть не более 4-5 мм и иметь однородную структуру [82].
При ультразвуковом исследовании оценивали характер контура слизистой тела матки и акустические особенности внутренней структуры эндометрия. В некоторых случаях при гиперплазии эндометрия наблюдали появление кистозно-расширенных желез, которые визуализировались как анэхогенные фокусы диаметром 0,5-1,5 мм.
Хронический эндометрит характеризовался неоднородной структурой, наличием патологически изменённых участков в базальном слое эндометрия в виде гиперэхогенных включений размерами 3—5 мм, визуализацией различной толщины эндометрия, отсутствием чёткого контура между эндометрием и миометрием, расширением спиральных сосудов эндометрия [49]. В фазу пролиферации определяли расширение полости матки до 1—3 мм с анэхогенным однородным содержимым. Хронический эндометрит по атрофическому типу характеризовался истончением М-эхо до 5 мм во второй фазе менструального цикла.
Гистероскопию проводили под внутривенной анестезией с использованием гистероскопов Olympus (Япония) или «Крыло» (Воронеж). Диаметр рабочей части гистероскопа составлял 5,5 или 6,5 мм. Проводили методику жидкостной гистероскопии с использованием в качестве среды изотонического раствора.
Жидкостную гистероскопию проводили с помощью гистеромата при положительном давлении 60-100 мм. рт. ст. При осмотре полости матки оценивали её величину, форму, рельеф стенок, состояние эндометрия (окраска, толщина, складчатость, сосудистый рисунок), наличие внутриматочных синехий, доступность осмотра и состояние устьев маточных труб, формулировали гистероскопический диагноз и определяли тактику (проведение раздельного диагностического выскабливания или биопсии эндометрия). При эндоскопии гиперпластические процессы характеризуются утолщением эндометрия в виде складок различной высоты бледно-розового цвета, просматриваются протоки желёз в виде прозрачных точек, при изменении тока жидкости в полости матки отмечается волнообразное движение эндометрия. При длительных кровотечениях чаще в дне матки и в области устьев определяются бахромчатые обрывки эндометрия бледно-розового цвета, на остальном протяжении эндометрий тонкий и бледный и его трудно визуально отличить от эндометрия фазы ранней пролиферации. Полиповидная гиперплазия выглядит в виде кист, бороздок бледно-розового цвета величиной от 0,1-0,3 до 0,5-1,0 см [89].
Хронический эндометрит проявляется по гиперпластическому или гипопластическому варианту,, очаговой или диффузной1 формами. Гистероскопически эндометрий при хроническом воспалении неравномерной толщины и окраски, бледно-розового цвета, с участками истончения, выраженным сосудистым рисунком, чередуется с участками неизмененного эндометрия. Нередко эндометрий отёчный, неравномерный, с сосочковыми или полиповидными структурами, наличием синехий, часто не соответствует фазе менструального цикла [47, 146]. Очаговая форма гиперпластического варианта хронического эндометрита характеризуется участками утолщенной слизистой на фоне неизменённого эндометрия. Слизистая ярко-красного цвета, легко ранима при дотрагивании, сосудистый рисунок представлен мелкоочаговыми кровоизлияниями в эндометрии. При диффузных формах хронического воспаления гипертрофированная слизистая преобладает над неизменённым эндометрием. Гипопластический вариант эндометрита чаще имеет диффузный характер с неравномерной слизистой, с выраженным сосудистым рисунком, повышенной кровоточивостью слизистой, «рыхлым», отёчным эндометрием с участками гиперемии и кровоизлияния. [77].
Лапароскопия проведена всем пациенткам с бесплодием и при подозрении на приобретённую патологию генитального тракта, после реконструктивно-пластических операций на маточных трубах в анамнезе, инфертильным пациенткам с регулярным овуляторным циклом, не имеющим признаков приобретённой патологии генитального тракта, сохраняющим бесплодие после применения индукторов овуляции в течение 3-4 циклов [83].
Операции выполняли с использованием эндоскопических стоек фирмы «Крыло» (Воронеж) в клинике эндоскопической хирургии и Karl Stors (Германия) в гинекологическом отделении ОКБ. Проводили оценку органов малого таза (матки, яичников, маточных труб с проведением хромогидротубации) и по показаниям осуществляли сальпингоовариолизис, фимбриолизис, адгезиолизис, миомэктомию, овариальный дриллинг яичников, тубэктомию. Всем пациенткам проводили гистероскопию с биопсией эндометрия.
Гистологические исследования эндометрия выполнялись в патологоанатомической лаборатории СибГМУ канд. мед. наук Л.Р. Мустафиной. Исследование проводили при помощи светового микроскопа (увеличение 400-450). Диагноз гиперпластических процессов или хронического эндометрита формулировали на основании общепринятых критериев [2, 13,33,40,41,68,80]. Материалом для исследования служили аспираты и соскобы из полости матки, которые получены у пациенток на 8—10-й (45 человек) и 21—23-й (25 человек) день менструального цикла.
Результаты гистероскопического и гистологического исследования эндометрия при аномальных маточных кровотечениях
При проведении ультразвукового исследования и лечебно-диагностической лапароскопии миома матки малых размеров с субсерозными узлами различного типа и локализации диаметром до 50 мм выявлена у 5 (28 %) пациенток группы На, у 3 (16 %) - группы контроля, у одной - в группе Пб и у одной - в группе Пв; генитальный эндометриоз (брюшины малого таза, связочного аппарата, яичников, эндометриоидные кисты, аденомиоз) обнаружен у 6 (33 %) пациенток в группе с хроническим эндометритом. В ходе лапароскопии во всех случаях с миомой матки произведена консервативная миомэктомия, при генитальном эндометриозе — эндокоагуляция гетеротопий, цистэктомия.
В анамнезе биопсию эндометрия с последующим гистологическим исследованием проводили 39 (55 %) женщинам всех групп: в 28 (72 %) случаях диагностирована простая типичная гиперплазия эндометрия, в 5 (13 %) случаях — полипы эндометрия, в 5 (13 %) — хронический эндометрит, в 1 (2 %) — сочетание простой типичной гиперплазии с хроническим эндометритом. Проводилось лечение в виде назначения монофазных оральных контрацептивов или гестагенов и различных противовоспалительных препаратов. Контроль эффективности лечения осуществлялся на основании данных ультрасонографического исследования и клинических симптомов.
ИППП (хламидиоз, уреаплазмоз, гонорея, трихомониаз, микоплазмоз) диагностированы при проведении бактериоскопии мазков из цервикального канала и ПЦР в 60 % случаев. Клинически ИППП проявлялись эндоцервицитом, цервицитом, вагинитом. Проводилось лечение с учётом данных микробиологического исследования обоих супругов.
По данным исследования гормонального статуса выявлена неопухолевая гиперпролактинемия в 5 случаях и смешанная форма гиперандрогении в 2 случаях. У 24 пациенток отмечено снижение концентрации прогестерона во вторую фазу менструального цикла и нарушение соотношения ФСГ/ЛГ, что свидетельствовало об ановуляции и подтверждалось данными ультразвукового мониторинга и тестами функциональной диагностики.
В структуре соматических заболеваний у пациенток всех групп преобладала патология желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, колит, холецистит), реже отмечались заболевания почек (пиелоциститы, нефроптоз), сердечно-сосудистой системы и обменно-нейроэндокринные (ожирение, диффузный зоб, гипотиреоз). Чаще экстрагенитальная патология выявлялась у пациенток группы Иб, хотя при сравнении с группами Па и Пв данные не были достоверны (х = 5,0; р=0,17).
С учетом результатов гистологического и иммуногистохимического исследования пациенткам всех групп назначался препарат, содержащий Индол-3-карбинол, в дозе 300 мг в сутки в течение 2 месяцев, вагинальное введение интерферона (Кипферон) в течение 10 дней. В дальнейшем дозу Индол-3-карбинола снижали до 100 мг в сутки. Общий курс лечения составил 4 месяца (патент 2275194 от 27.04.2006 г.).
Результаты ультрасонографического исследования пациенток с бесплодием Всем пациенткам проводилось эхографическое исследование органов малого таза аппаратом «Алока-1700» с трансвагинальным сканированием, использовались конвексные датчики частотой 7 МГц. Обследование пациенток с бесплодием осуществляли в пролиферативную фазу цикла (5—7-й день цикла), в периовуляторную (12—15-й день цикла), в середину секреторной фазы (20-22-й день цикла) и через 2-3 месяца после лечения.
По данным трансвагинального ультразвукового исследования до лечения у 14 (20 %) пациенток выявлены признаки хронического эндометрита, у 15 (21 %) - признаки гиперплазии эндометрия, у 10 (14%) пациенток обнаружены признаки гиперплазии и эндометрита и у 31 (45 %) пациентки эхоскопически патология эндометрия не выявлена. Через 2—3 месяца после лечения ультразвуковые признаки патологии эндометрия не выявлены в группе Па в 62 % случаев, в группе Иб в 62 % случаев, в группе Ив в 57 % случаев. Срединное М-эхо не соответствовало основным критериям в различные фазы менструального цикла (толщина, структура, форма). Среднее значение М-эхо при хроническом эндометрите составило (6,70±0,58) мм во вторую фазу менструального цикла и было достоверно меньше, чем в группе контроля (р=0,013; тест Дункана). Неоднородная структура и нарушение эхогенности эндометрия чаще наблюдались у пациенток с гиперплазией эндометрия (группа Па), среднее значение М-эхо составило (9,90 ± 1,03) мм в первую фазу менструального цикла и было достоверно больше, чем в группе контроля (р=0,04; тест Дункана) и в группе пациенток с хроническим эндометритом (р=0,01; тест Дункана).
При сочетании гиперпластических процессов эндометрия с хроническим эндометритом (группа Ив), наряду с утолщением срединного М-эхо, обнаруживались участки гиперэхогенных структур в базальном слое эндометрия. Среднее значение срединного М-эхо в этой группе составило (8,40±0,56) мм, что достоверно не отличалось (р 0,05) от групп Па, Пб и контроля.
Результаты лапароскопического и гистероскопического Исследования у пациенток с бесплодием
Полученные в совокупности результаты во многом объясняют неэффективность лечения аномальных маточных кровотечений, их рецидивирующее течение, а при бесплодии - неэффективность индукции овуляции и суперовуляции, отсутствие имплантации при переносе эмбрионов «хорошего качества».
На основании анализа полученных данных был предложен новый способ и средство лечения простой типичной гиперплазии, хронического эндометрита и их сочетания. Всем пациенткам после гистероскопии и диагностического выскабливания назначали базисную терапию, включающую антибактериальные препараты (р-лактамные антибиотики, имидазолы, аминогликозиды, макролиды), нестероидные противовоспалительные средства, метаболическую терапию, антианемические препараты и др. При выборе антибиотиков учитывали результаты микробиологической диагностики (бактериоскопию, ПНР, ИФА). После установленного гистологического диагноза назначали Индол-3 -карбинол (Индинол) по 300 мг в сутки в течение 2 месяцев и Кипферон вагинально по одному суппозиторию на ночь в течение 10 дней. Затем Индол-3-карбинол назначали по 100 мг в сутки. Курс лечения составил 4 месяца (патент 2275194 от 27.04.2006 г.).
Инд ол-3 -карбинол - фитонутриент, обладающий антипролиферативным действием, нормализующий в организме метаболизм эстрогенов. Препарат достаточно широко используется при лечении фиброзно-кистозной мастопатии, аденомиоза, папилломатоза и миомы матки. По данным В.И. Киселёва (2005), Индол-3-карбинол обладает антиэстрогенным эффектом, так как прерывает синтез эстрогензависимых генов через систему рецепторов и опухолевая клетка не способна получать эстрогензависимую стимуляцию. Такая антипролиферативная активность Индол-3-карбинола распространяется как на эстрогензависимые, так и на эстрогеннезависимые клетки, где пролиферация осуществляется без участия эстрогена (т.е. не имеющие эстрогеновых рецепторов). Индол-3-карбинол целенаправленно блокирует деление изменённых клеток и вызывает их гибель, не затрагивая при этом здоровые клетки организма. И.В. Сидорова (2007) считает, что эффективность лечения Индол-3-карбинолом, вероятно, обусловлена блокированием патологической клеточной пролиферации эндометрия через нормализацию метаболизма эстрогенов, факторов роста и цитокинов в эндометрии. И.В. Станоевич с соавт. (2009) утверждают, что если гормонотерапия при гиперпластических процессах влияет преимущественно на гиперэстрогенное состояние, то Индол-3-карбинол воздействует через факторы роста и цитокины. Таким образом, Индол-3-карбинол обладает способностью влиять на все звенья патогенеза гиперплазии эндометрия и является таргетным препаратом для её коррекции.
Кипферон - иммунный препарат, разработанный на основе иммуноглобулинов человека, с высоким содержанием антибактериальных и антивирусных антител, в том числе генно-инженерного интерферона, содержащего иммуноглобулины трех основных классов: IgG, IgA и IgM, и рекомбинантный человеческий интерферон, обеспечивающий развитие стойкой резистентности к вирусной и бактериальной инфекции. Рекомбинантный человеческий интерферон-а2 ингибирует внутриклеточные стадии развития вирусов, цитомегаловирусов, хламидий, риккетсий, действует подавляюще на бактерии с одновременной стимуляцией антибактериального, антивирусного и аи ти протозойного иммунитетов. Сочетанное действие этих препаратов обусловливает эффективную терапевтическую и профилактическую направленность Кипферона. Исследованиями, проведенными И.И. Евдоченко (2004), установлена высокая эффективность интерферонотерапии при эндометрите, которая нормализует уровень локальных иммунокомпетентных клеток и экспрессию рецепторов эндометрия. А.А. Калмыковым, Ю.И. Кондрашкиным (2008) и Л.И. Мальцевым (2010) установлено иммуномодулирующее и противовоспалительное действие Кипферона. Вышеперечисленные терапевтические свойства позволили использовать Индол-3-карбинол и Кипферон в комплексном лечении при простой типичной гиперплазии эндометрия и/или в сочетании с хроническим эндометритом как этап патогенетического лечения гиперпластических и воспалительных процессов эндометрия.
При морфологическом исследовании эндометрия у пациенток с аномальными маточными кровотечениями (группа I) до лечения в 83 % случаев выявлена патология эндометрия, после лечения по указанной методике в 66 % случаев эндометрий морфологически соответствовал фазе менструального цикла. Простая типичная гиперплазия выявлена в 18 % случаев. Достаточно часто (16%) обнаруживались признаки хронического эндометрита (до лечения в 22 % случаев), при этом преимущественно наблюдалась так называемая «неполная» картина хронического эндометрита: очаговая или рассеянная гиперплазия, инфильтрация стромы эндометрия без плазматических клеток, склерозирование эндометрия, периваскулярный или очаговый фиброз.
При гистологическом исследовании эндометрия у пациенток с бесплодием (группа II) до лечения патология эндометрия выявлена в 73 % случаев. После лечения в 12 % случаев сохранялась простая типичная гиперплазия, которая преимущественно имела очаговый характер, в 18 % -хронический эндометрит, а в 8 % - сочетание гиперплазии с хроническим эндометритом. Соответствие эндометрия фазе менструального цикла установлено в 62 % случаев.
Таким образом, на основании проведённого гистологического исследования биоптатов эндометрия установлено, что у пациенток с аномальными маточными кровотечениями и у пациенток с бесплодием наблюдается высокая частота патологии эндометрия, наиболее распространёнными вариантами которой являются простая типичная гиперплазия эндометрия, хронический эндометрит или их сочетание.
Вероятно, восстановление нормальной экспрессии рецепторов эстрадиола и рецепторов прогестерона обусловлено уменьшением морфологических признаков воспалительного процесса: снижением лейкоцитарной инфильтрации и гемодинамических нарушений, уменьшением выраженных фиброзно-склеротических процессов и увеличением железистого и стромального компонентов эндометрия. Проведённые иммуногистохимические исследования эндометрия выявили существенные изменения чувствительности к стероидным гормонам при простой типичной гиперплазии эндометрия и/или в сочетании с хроническим эндометритом под влиянием Индол-3-карбинола и Кипферона. Это касается как абсолютных значений показателей экспрессии рецепторов, так и нормализации соотношения PR/ER. Непосредственные и отдалённые результаты свидетельствуют о противовоспалительном и рецепторкорригирующем действии Инд ол-3-карбинола и Кипферона, применяемых по указанной выше методике.
