Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние проблем этиологии, патогенеза, диагностики, лечения и прогнозирования преэклампсии (обзор литературы) 10
1.1. Эпидемиологические аспекты преэклампсии 10
1.2. Этиология и патогенез преэклампсии 13
1.3. Классификации преэклампсии 14
1.4. Роль аутоиммунных процессов в этиологии и патогенезе тяжелой формы преэклампсии 22
1.5. Современные возможности прогнозирования риска развития преэклампсии 30
Глава 2. Материалы и методы исследований 39
2.1. Характеристика исследуемых групп беременных 39
2.2. Методы обследования и наблюдения в группах пациенток 42
2.2.1. Ретроспективный этап исследования 43
2.2.2. Проспективный этап исследования 43
2.2.3. Клинические методы исследования 43
2.2.4. Лабораторная диагностика эндогенной интоксикации 46
2.2.5. ЭЛИ-П-Комплекс-12-Тест (определение регуляторных аутоантител) 47
2.2.6. Методы исследований системы гемостаза 50
2.3. Этические аспекты исследования 51
2.4. Методы статистической обработки полученных данных 51
Глава 3. Оценка факторов риска развития тяжелой преэклампсии (ретроспективный этап исследования) 53
3.1. Характеристика пациенток 53
3.2. Оценка связи клинических показателей с развитием тяжелой преэклампсии 63
Глава 4. Проспективная оценка влияния клинических и лабораторных факторов на вероятность развития преэклампсии (проспективный этап исследования) 68
4.1. Характеристика пациенток 69
4.2. Оценка связи клинических факторов с развитием преэклампсии без учета степени тяжести
4.3. Оценка связи клинических факторов с развитием тяжелой преэклампсии 88
Глава 5. Математическая модель прогноза развития преэклампсии и степени тяжести преэклампсии у беременных пациенток 91
5.1. Математическая модель прогноза развития преэклампсии и степени ее тяжести 91
5.2. Компьютерная программа для внедрения математической модели прогноза развития преэклампсии и степени ее тяжести в клиническую практику 99
5.3. Клиническая апробация программного продукта на основе разработанной математической модели прогноза развития преэклампсии и степени ее тяжести 100
Заключение 103
Выводы 109
Практические рекомендации 111
Список сокращений 112
Список литературы
- Роль аутоиммунных процессов в этиологии и патогенезе тяжелой формы преэклампсии
- Клинические методы исследования
- Оценка связи клинических показателей с развитием тяжелой преэклампсии
- Компьютерная программа для внедрения математической модели прогноза развития преэклампсии и степени ее тяжести в клиническую практику
Роль аутоиммунных процессов в этиологии и патогенезе тяжелой формы преэклампсии
Преэклампсия в настоящее время является одним из самых опасных осложнений беременности, родов и послеродового периода, занимая одно из главных мест в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [3, 49, 88, 94, 195]. Так, в России заболеваемость преэклампсией среди беременных составляет 12-27% [5, 75], а в Западной Сибири преэклампсия регистрируется у 17-38% беременных женщин [53]. Настораживает также тот факт, что в последние годы отмечено увеличение частоты тяжелых форм этого осложнения беременности [75, 79], связанных с развитием эклампсии [80].
По данным 1-го Всемирного конгресса по проблемам материнской смертности [162] данные о частоте развития преэклампсии у беременных в разных странах достаточно противоречивы: от 1 случая на 147 родов в развивающихся до 1 случая на 35000 родов в экономически развитых странах [116]. Ежегодно в мире эклампсия развивается у 150 000 женщин [170], из них 50 000 погибает от развивающихся осложнений [115]. В случае многоплодной беременности частота эклампсии может достигать 3,6% [5, 176]. Только в 15% случаев эклампсия возникает до родов, 85% случаев эклампсии приходится непосредственно на период родов и послеродовый период [182].
Уровень материнской смертности в РФ в последние годы имеет ярко выраженную тенденцию к снижению. За период с 1998 года по 2007 год он снизился практически на 50 % (с 44,03 % до 22 %) и приблизился к величине показателя экономически развитых стран [83]. Тем не менее, в России, как и в других странах, частота встречаемости преэклампсии увеличивается. По данным Министерства здравоохранения и социального развития Российский Федерации, частота преэклампсии у беременных в среднем по стране составила: в 1998 г. – 18,5%; в 2000 г. – 22,2%; в 2006 г. – 21,6%. Значительный рост встречаемости этого осложнения обусловлен увеличением числа экстрагенитальной патологии у женщин репродуктивного возраста [74], в том числе у юных женщин [2], агрессией окружающей среды, снижением здоровья женщин и общества в целом, психологическим стрессом [21].
Частота сочетанных форм преэклампсии составляет 70-85% [4], что характеризуется преобладанием симптомов экстрагенитального заболевания, на фоне которого развивается преэклампсия, а также ранней клинической симптоматикой и более тяжелым течением. У пациенток с преэклампсией на фоне соматической патологии в возрасте старше 35 лет, еще до наступления беременности имеет место эндотелиальная дисфункция, что способствует более раннему развитию преэклампсии и формированию тяжелых осложнений беременности [44, 68]. Наиболее неблагоприятно развитие этого осложнения у беременных с артериальной гипертензией, заболеваниями почек, печени, эндокрипопатиями, нарушением жирового обмена [15, 66]. В настоящее время наблюдается также значительное увеличение частоты тяжелых и атипичных форм преэклампсии [35, 77]. Особенностью течения современной преэклампсии является несовпадение клинической картины с истинной тяжестью состояния женщины, увеличение частоты моносимптомных состояний [20], что приводит к недооценке степени тяжести состояния женщины, несвоевременному началу профилактической и лечебной терапии [12; 67, 74]. Следствием этого является развитие серьезных осложнений: прерывание беременности, развитие патологии плода, преждевременная отслойка плаценты, маточные кровотечения, высокая частота оперативных родоразрешений [13, 55, 121].
Несмотря на устранение причины преэклампсии путем родоразрешения, симптомы не исчезают в послеродовом периоде [59, 70, 169].
Важность проблемы обусловлена серьзными последствиями этого перенесенного патологического состояния [76]. После перенесенной преэклампсии риск развития экстрагенитальных заболеваний резко возрастает. Риск развития артериальной гипертензии увеличивается в 2 раза, эндокринной патологии – в 1,7 раза, патологии почек – в 1,8 раза, заболеваний нервной системы – в 3 раза [28, 57]. Каждый 4-5-й ребенок, родившийся от матери, страдавшей преэклампсией, отстает в физическом и психоэмоциональном развитии, у таких детей отмечается явное увеличение заболеваемости в раннем детском возрасте [48]. Поэтому профилактика и правильное лечение преэклампсии имеет важное медико-социальное значение.
Преэклампсия, как непосредственная причина смерти, занимает третье место в структуре материнской смертности, составляя 12-15% [66], при тяжелой преэклампсии и критической ее форме показатели материнской смертности могут достигать 25% [64]. Она имеет свойство не останавливаться в своем развитии на протяжении всей беременности, а эклампсия характеризуется свойством внезапного развития.
Уровень материнской и перинатальной смертности от преэклампсии и эклампсии в последние годы снизился до 1 и 10%, соответственно [84]. В некоторых странах уровень материнской смертности на фоне появления эклампсии достигает 17,5%, а перинатальной смертности – 13-30% [163]. В России отмечается отчетливая тенденция увеличения частоты преэклампсии за счет тяжелых ее форм [58, 87].
Отрицательное влияние преэклампсии на перинатальную заболеваемость и смертность в настоящее время общепризнанно [54, 82, 89, 99, 171]. Перинатальная заболеваемость при этом осложнении беременности составляет 640-780, смертность - 18-30. [31, 68, 92]. При изучении исходов беременности и родов были выявлены перинатальные поражения центральной нервной системы (ЦНС) у новорожденных, которые в среднем составляют 38,5% [6]. Согласно мировым данным литературы риск недоношенности при преэклампсии возрастает до 20 30% [155]. Преэклампсия является главной причиной перинатальной заболеваемости, смертности, инвалидизации новорожденных [42, 67, 69, 93; 123, 168].
Клинические методы исследования
Пациентки, включенные в исследование на втором этапе (проспективная часть исследования), находились под наблюдением до выписки из стационара. В работе использовались данные исследований, проведенных на базе Областного перинатального центра при БУЗОО «Областная клиническая больница» г. Омска.
Всем пациенткам было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование, которое соответствует основным положениям Приказа Министерства здравоохранения РФ от 12 ноября 2012 г. № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)», а также было выполнено иммунологическое обследование с использованием ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста.
При сборе анамнеза в специально разработанной карте регистрировали возраст женщины, возраст наступления первой менструации, особенности менструальной функции, количество, течение и исход предыдущих беременностей, количество, течение и исход предыдущих родов, наследственность. Наибольшее внимание у всех беременных уделялось наличию гинекологической, акушерской и экстрагенитальной патологии. Отмечались данные о перенесенных общесоматических и инфекционных заболеваниях (ревматизм, скарлатина, дифтерия, вирусный гепатит, краснуха, туберкулез, пневмония, болезни сердца, почек), частота их обострения вне и во время беременности, заболеваниях половых органов (воспалительные процессы, бесплодие, нарушение менструальной функции, операции на матке, трубах, яичниках). У каждой женщины анализировалось течение настоящей беременности, отмечалось наличие раннего токсикоза, угрозы прерывания беременности на разных сроках, анемии беременных, обострение во время настоящей беременности хронических воспалительных процессов, общая прибавка в весе. У беременных с развившейся в III триместре преэклампсией регистрировали время ее появления, количество госпитализаций, эффект от лечения, определялась степень тяжести преэклампсии на момент проведения исследования, анализировалось ее дальнейшее течение.
При общем осмотре обращали внимание на телосложение, состояние молочных желез, степень развития подкожной жировой клетчатки, наличие отеков, состояние кожи и слизистой, костно-мышечной, сердечно-сосудистой, эндокринной и нервной систем, органов дыхания, пищеварения, мочевыделения. При гинекологическом и акушерском исследовании определяли характер развития женских половых органов: тип и характер оволосения, развитость больших и малых половых губ, состояние шейки матки, высоту стояния дна матки, окружность живота, положение плода и предлежащей части, наличие или отсутствие двигательной активности и сердцебиения плода.
Для оценки степени «зрелости» шейки матки использовали видоизменнную схему Bichop E.H. (1964). При влагалищном исследовании определялись в балльной системе: длина, консистенция, позиция шейки матки, степень проходимости шеечного канала. Суммируя баллы, диагностировали степень «зрелости» шейки матки: 0 - 4 балла соответствовали «незрелой» шейке матки; 5 - 8 – недостаточно «зрелой»; 9 - 12 – «зрелой». У всех беременных проводилась функциональная оценка состояния плода. Изучались особенности течения родов, состояние новорожденных и ранний неонатальный период.
Лабораторное обследование беременных включало в себя общий анализ крови (определение концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, скорости оседания эритроцитов), общий анализ мочи, биохимический анализ крови (определение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, содержание общего белка, альбумина, холестерина, креатинина и мочевины, глюкозы, пировиноградной кислоты), коагулограмму, анализ мочи по Зимницкому, анализ мочи по Нечипоренко, исследование отделяемого влагалища. Все исследования проводились по стандартным классическим методикам.
Всем беременным проводились ультразвуковое исследование (УЗИ) плода, допплерометрическая оценка фетоплацентарного кровотока, наружная кардиотокография. При ультразвуковом исследовании выполнялась фетометрия, плацентометрия, что помогало диагностировать такую патологию как гипотрофия плода, преждевременное созревание плаценты, фетоплацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода, хроническая внутриутробная гипоксия плода, пороки развития плода. Все исследования выполнены на аппарате SSD-4000 «Aloka» на базе БУЗОО "Областная клиническая больница". Все исследования выполнялись в утреннее время с 9 до 13 часов через 1-2 часа после приема пищи. Для оценки функционального состояния системы мать - плацента - плод исследование кровотока методом допплерометрии в маточных артериях и артериях пуповины проводилось на аппарате SAL-50A «TOSHIBA». Исследование производилось в грудном отделе нисходящей части аорты, пупочной вене, внутренней сонной артерии плода, а также в артерии пуповины и маточной артерии. Для оценки кровотока в аорте плода ультразвуковой датчик располагался так, чтобы продольная ось аорты лежала в плоскости продольного сканирования, обеспечивая визуализацию максимального отрезка сосуда. Исследование кровотока в артериях пуповины осуществлялось на достаточном отдалении ее от места вхождения в брюшную полость плода и плаценту. Кровоток в маточной артерии оценивался в парасагиттальной плоскости.
С целью определения степени эндогенной интоксикации организма беременных определялась концентрация веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в плазме крови, на эритроцитах и в моче, по результатам полученных данных рассчитывались коэффициенты интоксикации. Лабораторная диагностика эндогенной интоксикации проводилась на базе клинической лаборатории Областной клинической больницы г.Омска. Забор крови осуществлялся натощак (спустя 10-12 часов после приема пищи) в пробирки, содержащие гепарин из расчета 0,1 мл на 6 мл крови. Одновременно проводился забор мочи для исследования.
Определение ВНСММ проводилось по методике Малаховой М.Я. Суть способа состоит в осаждении крупномолекулярных белков плазмы крови, эритроцитов, мочи 15% раствором трихлоруксусной кислоты (ТХУ) и регистрации спектральной характеристики водного раствора надосадочной жидкости (супернатанта) в ультрафиолетовой зоне спектра в слабокислой среде.
При прохождении через исследуемый объект ультрафиолетовые лучи разной длины поглощаются различными по химическому составу молекулами.
Поглощение света проявляется в ослаблении светового потока, оно тем больше, чем выше концентрация вещества и способность его к поглощению. Спектр поглощения является индивидуальной характеристикой вещества. На основании интеграции спектров поглощения можно проводить качественный и количественный анализ вещества. Исследуемые жидкости (1 мл плазмы крови, 0,5 мл эритроцитарной массы, 0,1 мл мочи) вносились в разные пробирки, доводились до объема 1 мл изотоническим раствором хлорида натрия и подвергались обработке 15 % раствором трихлоруксусной кислоты (ТХУ) для осаждения крупномолекулярных частиц. Проводилось центрифугирование жидкости при 3000 оборотов в минуту в течение 30 минут. Отбирали надосадочную жидкость (супернатант) из всех пробирок в количестве 0,5 мл и разводили дистиллированной водой в соотношении 1:9 и фотометрировали против контроля в кюветах с длиной оптического пути 1 см. Регистрацию спектра поглощения исследуемого раствора проводили в ультрафиолетовой области спектра (238-310 нм) на спектрофотометре 10S UV-Vis «GENESYS». После измерения производится анализ спектрофотометрической кривой, определяется индекс токсичности, представляющий собой площадь фигуры, ограниченной кривой, и другие индексы. Ценную диагностическую информацию дает сравнение кривых плазмы, эритроцитов, мочи и других биологических жидкостей. Изменения характера спектрограмм характеризуют меру метаболического ответа организма на любую агрессию.
Оценка связи клинических показателей с развитием тяжелой преэклампсии
Анализ показателей эндогенной интоксикации (ВНСММ в плазме, на эритроцитах и в моче) продемонстрировал наличие значительных отклонений, которые можно считать патологическими и описать как нарастание эндогенной интоксикации во всех исследуемых средах, связанное с нарастанием степени тяжести преэклампсии. Эти показатели были очень чувствительными, позволяя идентифицировать отклонения даже у пациенток с ВБГбЗП. Несмотря на высокую специфичность данных отклонений и статистически значимые различия в сравнении с контрольной группой, а также существенные межгрупповые различия в когорте пациенток с преэклампсией, данные показатели не несут значительной прогностической нагрузки, поскольку определяются уже в момент расстройств гомеостаза на фоне протекающей преэклампсии. Тем не менее, на наш взгляд, показатели эндогенной интоксикации имеют большой потенциал для оценки тяжести состояния беременных в момент развития и в процессе течения преэклампсии и для планирования детоксикационной терапии, которая в данной ситуации будет носить патогенетический характер.
Анализ результатов ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста и интерпретация его отклонений В таблице 14 приведены значения всех 12 показателей ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста по группам пациенток, анализ этих показателей в зависимости от вектора отклонения от нормы и степени выраженности отклонений, а также уровень средней индивидуальной иммунореактивности.
В нашем исследовании не все из 12 показателей теста продемонстрировали схожую специфичность изменений на фоне патологически протекающей беременности.
Так, для ауто-АТ к INS и TG статистически значимые различия между контрольной группой и группами пациенток с преэклампсией как со стратификацией по степени тяжести, так и без таковой, отсутствовали, по-видимому, их отклонения не являются типичным проявлением патологии беременности, они могут быть отклонены у избранных пациентов со специфическими сопутствующими заболеваниями.
Изменения ауто-АТ к HGC и KL проявляли статистически значимые различия с контрольной группой только для обобщенной группы пациенток с преэклампсией, а стратификация по группам не показала различий. Это говорит о том, что эти ауто-АТ не являются триггерами развития тяжелого течения преэклампсии, отвечая в целом за фоновые отклонения гомеостаза в общей группе пациенток с преэклампсией.
Изменения содержания ауто-АТ к DNK, наоборот, были типичны именно для тяжелой формы преэклампсии (отмечался значительный рост данного показателя и изменение его баланса с отрицательного на положительный), что отражает важность роста содержания этих антител в развитии анти-клеточной реакции, и, вероятно, в повреждении эндотелия сосудов.
Ауто-АТ к 2-GP не показали статистически значимых различий при сравнении контрольной группы и группы пациенток с преэклампсией в целом, однако статистически значимые различия присутствовали при сравнении групп пациенток со средней и тяжелой степенью преэклампсии и контрольной группой, и, что немаловажно для поставленной нами цели, этот показатель изменялся специфично для разных степеней тяжести преэклампсии, что позволяет их дифференцировать в зависимости от значений этого показателя.
Ауто-АТ к FC также продемонстрировали специфичность для общей группы пациенток и группы пациенток с тяжелой преэклампсией, однако, статистически значимых различий между группами пациенток с тяжелой преэклампсией и преэклампсией средней тяжести не было, что не позволяет нам трактовать его как высокоспецифичный и использовать при дискриминации между различными степенями тяжести этого осложнения.
Ауто-АТ к S-100 и SPR-06 продемонстрировали статистически значимые различия для групп пациенток с тяжелой преэклампсией в сравнении с контрольной группой, а также межгрупповую специфичность (средняя степень тяжести против тяжелой) и в последующем являлись одними из основных показателей с высокой прогностической значимостью.
Ауто-АТ к TRM-03, ANCA, KIM-05 также показали надежность в отношении связи с состоянием преэклампсии в целом, но, к сожалению, без выраженной межгрупповой специфичности.
Отклонения показателей ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста позволяют интерпретировать их в комплексе в виде дисбаланса (разнонаправленные отклонения уровней аутоантител), снижения (снижения уровней всех или нескольких аутоантител), повышения (повышения уровня всех или нескольких аутоантител) или нормы. Очень важным является тот факт, что в контрольной группе патологические отклонения показателей теста были отмечены лишь у 3 пациенток (у двух – снижение показателей, у одной – повышение), причем ни у одной из них не было отмечено присутствие дисбаланса показателей.
В противовес этому, нормальные значения показателей ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста были зарегистрированы лишь у 5 из 149 пациенток с преэклампсией (3,4%). Тогда, как дисбаланс (на наш взгляд, один из ключевых признаков развития преэклампсии) встречался практически у половины женщин с преэклампсией (48,3%). Частота дисбаланса показателей теста была наибольшей у пациенток с тяжелой преэклампсией – 71,7%, для сравнения, в группе со средней степенью тяжести дисбаланс встречался в 58,7% случаев.
Помимо этого, следует отметить, что в группе пациенток с ВБГбЗП более типичным было общее снижение показателей теста (57,9%), чем их повышение или дисбаланс.
Степень отклонения от нормы также существенным образом различалась между исследуемыми группами. При ВБГбЗП у 94,4% пациенток было отмечено слабое отклонение от нормы (значения от -30 до -20 и от +10 до +20), тогда как при средней степени тяжести и, в особенности, при тяжелой преэклампсии степень отклонений была значительной (значения ниже -30 и выше +20), соответственно, у 88,9% и 97,8% пациенток со средней и тяжелой степенью тяжести преэклампсии отмечены сильные отклонения от нормы.
Таким образом, при наличии слабых отклонений от нормы в показателях теста вероятность развития ВБГбЗП достаточно высока в сравнении с более тяжелыми ее формами.
Также был рассчитан средний индивидуальный уровень иммунореактивности, который может проявляться в виде поликлональной иммуноактивации (стойкое повышение всех или большинства уровней ауто-АТ) либо поликлональной иммуносупрессии (низкий уровень всех или большинства ауто-АТ). В результате исследований установлено значительное снижение среднего индивидуального уровня иммунореактивности в группах женщин со средней и тяжелой преэклампсией, что может свидетельствовать о длительном воздействии неблагоприятных факторов и нарушении клиренса продуктов апоптоза клеток из организма.
Компьютерная программа для внедрения математической модели прогноза развития преэклампсии и степени ее тяжести в клиническую практику
Актуальность проблемы преэклампсии и, в особенности, тяжелой преэклампсии, возникающей в ходе беременности, не вызывает сомнений. Значительная частота данного осложнения и серьезный риск для матери и плода диктуют необходимость проведения активных профилактических и лечебных мер у пациенток, находящихся в группе риска по развитию преэклампсии. Важным фактом является то, что патогенез этого осложнения беременности сложен и до конца не изучен. Тем не менее, особое внимание уделяется иммунологическим нарушениям с поражением эндотелиальной выстилки сосудистого русла.
На данный момент отсутствуют четкие критерии, позволяющие с высокой точностью прогнозировать вероятное развитие преэклампсии, что является сложностью, так как, с одной стороны, при неточности прогнозирования профилактические и лечебные мероприятия могли бы затронуть слишком большое число пациенток, в сущности, в этих мерах не нуждающихся, и, с другой стороны, развивающаяся во время беременности преэклампсия требует определенных лечебно-профилактических действий значительно раньше, в идеале, уже на ранних сроках беременности.
Все вышеперечисленные факторы делают тяжелую преэклампсию одним из самых сложных и опасных осложнений беременности, требующую особого внимания со стороны специалистов.
В последнее время был предложен ряд лабораторных тестов, целью которых является изучение степени выраженности отклонений в уровнях регуляторных ауто-АТ, имеющих важное значение для организма в ходе беременности. Отклонения от нормальных значений уровней ауто-АТ предполагают наличие иммунологических нарушений в организме беременной, которые, с учетом патогенетических особенностей преэклампсии, могут представлять диагностическую и прогностическую ценность. Одним из таких комплексных тестов является «ЭЛИ-П-Комплекс-12-Тест», который был исследован в нашей работе наряду с большим количеством других анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных в качестве прогностического критерия в отношении развития преэклампсии и, в особенности, тяжелой преэклампсии.
Дополнительно следует отметить, что в литературе фактически отсутствуют упоминания о математических моделях прогноза, которые могли бы быть интегрированы в рутинную клиническую практику акушерских стационаров и точно справляться с вышеописанными задачами диагностики и оценки риска развития тяжелой преэклампсии и преэклампсии в целом.
В целом, можно говорить о том, что ценность любых клинических показателей, которые врач может получить при обследовании пациентки, в отношении прогнозирования преэклампсии критически невелика, поскольку, когда в клинической картине или данных лабораторного и инструментального обследования появляются более или менее точные признаки преэклампсии, они, по сути дела, уже являются ее симптомами и проявлениями. То есть речь идет о диагностике, а не о прогнозировании. Это значительно ограничивает возможности оценки риска развития исследуемого осложнения, поскольку врач должен обладать информацией о потенциальном риске значительно раньше в процессе беременности.
Исходя из вышеуказанных фактов и предпосылок, целью настоящего исследования являлось создание точного метода прогнозирования преэклампсии и степени ее тяжести с использованием анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных на относительно ранних сроках беременности, что имело бы значительную практическую ценность по причинам, описанным выше. Диссертационная работа принципиально состояла из двух частей: поиска клинических факторов, демонстрирующих значительную связь с фактом развития преэклампсии и степенью ее тяжести, и собственно создания модели с использованием адекватных современных средств математического моделирования, простую и удобную в использовании. На первом этапе, ретроспективном, был решен ряд поставленных задач по 105 обнаружению потенциальных факторов риска развития тяжелой преэклампсии у группы пациенток, которые на момент родоразрешения имели данное осложнение. Для этого из историй болезней пациенток был выделен огромный объем информации в виде различных анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных, среди которых на основании проведенного статистического анализа были выделены факторы, демонстрирующие максимальные показатели связи с состоянием тяжелой преэклампсии. Большая часть из этих факторов была отсеяна, поскольку либо являлась проявлениями или последствиями преэклампсии, а соответственно, не могла нести прогностической нагрузки, либо являлись зависимыми от других, более значимых факторов.
В конечном итоге, три фактора имели наибольшую ценность для использования в последующих этапах исследования: артериальная гипертензия до беременности, ожирение II-III степени и наличие в анамнезе заболеваний почек.
На втором этапе, проспективном, указанные факторы были использованы для отбора беременных пациенток с высокой вероятностью развития тяжелой преэклампсии, чтобы в выбранную когорту попало достаточное количество пациенток с данным осложнением, данные которых можно было бы использовать для адекватной интерпретации прогностической ценности тех или иных показателей.
Кроме того, три вышеуказанных клинических фактора были дополнительно оценены с позиций их прогностической ценности в проспективных условиях. Также, необходимо сказать, что акцент второго этапа исследования был сделан на оценку и интерпретацию иммунологических нарушений у беременных пациенток в первом триместре беременности с использованием панели показателей «ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста» как потенциально имеющих важное прогностическое значение. Это являлось одной из самых важных задач данного исследования. Инновационный характер исследования не в последнюю очередь был связан именно с возможностью выполнения этого теста и интерпретацией его результатов на относительно ранних сроках беременности по отношению к факту потенциального развития преэклампсии. В проспективный этап в исследования (окончательный анализ) были включены 202 пациентки, среди них контрольную группу составили 53 пациентки с физиологическим течением беременности, а остальные пациентки составили когорты ВБГбЗП, средней и тяжелой степени преэклампсии в конце беременности - 57, 46 и 46 пациенток соответственно.
Как и в ходе ретроспективного этапа, был отобран ряд факторов, которые на основании оценки их связи с развитием этого осложнения и на основании их потенциальной проспективной прогностической ценности (т.е. возможности определить риск за приемлемый буферный промежуток времени до развития преэклампсии) были включены в математическую модель прогноза развития преэклампсии и степени ее тяжести. Остальные факторы были исключены из последующего моделирования, как не имеющие ценность.
Среди этих факторов присутствовали анамнестические показатели (патология почек и сердечно-сосудистой системы), клинические параметры (ожирение II-III степени и артериальная гипертензия до беременности), отдельные показатели «ЭЛИ-П-Комплекс-12-Тест» (S-100, HGC, KL, FC, TRM-03, ANCA, KIM-05), а также интегральные интерпретации всего комплекса показателей в рамках этого теста (вектор и степень отклонения всего комплекса показателей от нормы, средняя индивидуальная иммунореактивность).
После идентификации факторов, имеющих проспективное прогностическое значение, с их использованием было выполнено моделирование на основе линейного дискриминантного анализа, одного из методов многомерной статистики, предназначенного для решения вопросов классификации объектов по группам в зависимости от значений определенного набора показателей.
Суть дискриминантного анализа заключается в следующем: на основе включенных в модель параметров создаются две функции, которые в рамках системы координат позволяют распределить пациенток в виде точек, которые обычно группируются в одной зоне в зависимости от прогнозируемого исхода (в данном случае – факт развития преэклампсии и степень ее тяжести). Отклонения от координат этих зон (центроида) говорит о принадлежности каждой точки (пациентки) к определенной прогностической группе.
На основе отобранных показателей с использованием линейного дискриминантного анализа было создано около 20 промежуточных моделей. Среди этих вариантов была отобрана одна модель, включившая в себя 4 переменные (интегральная интерпретация ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста: вектор отклонения от нормы; интегральная интерпретация ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста: степень отклонения от нормы; интегральная интерпретация ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста: средняя индивидуальная иммунореактивность; показатель S-100 из ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста) и обладающая самыми высокими показателями точности (безошибочности классификации пациенток по группам на основании определенных прогностических критериев).
Окончательная версия модели по результатам ее проверки на тестовой выборке обладает высокими показателями безошибочности (общая точность модели составляет 78,2%, то есть 78,2% пациенток из общего числа были правильно классифицированы по степени тяжести преэклампсии, развившейся в конце беременности).
Как видно, в модель не вошел ни один из анамнестических критериев, поскольку эти показатели, обладая сходной с показателями ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста информативностью, а иногда и меньшей, демонстрировали слабые возможности в отношении дискриминации между пациентками с тяжелой и средней степенью тяжести преэклампсии, то есть их дополнительная ценность могла присутствовать только в отношении прогнозирования самого факта развития преэклампсии без учета степени тяжести.
