Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. CLASS Обзор литератур CLASS ы.
1.1 Общие представления о вилочковой железе. Акцидентальная и возрастная инволюция 9
1.2 Патология вилочковой железы у детей 29
1.3 Методы исследования вилочковой железы 33
Глава 2. Материал и методы исследования .
2.1 Объекты исследования 39
2.2 Методы исследования 41
Глава 3. Ультразвуковая характеристика вилочковой железы
3.1 Ультразвуковая характеристика вилочковой железы у плодов разных сроков гестации 48
3.2 Сопоставление результатов ультразвуковой морфометрии вилочковой железы с паталого-анатомическими данными 68
3.3 Ультразвуковая характеристика вилочковой железы у новорожденных детей 71
Глава 4. Рост, развитие и состояние здоровья детей с известной при рождении массой вилочковой железы 91
Глава 5. CLASS Заключени CLASS е 113
Выводы 123
Практические рекомендации 124
Список литературы 125
- Общие представления о вилочковой железе. Акцидентальная и возрастная инволюция
- Методы исследования вилочковой железы
- Ультразвуковая характеристика вилочковой железы у плодов разных сроков гестации
- Ультразвуковая характеристика вилочковой железы у новорожденных детей
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.
Вилочковая железа (тимус), являясь центральным органом иммунной системы рассматривается в настоящее время как орган, в котором осуществляются иммуннонейроэндокринные взаимодействия. Этот факт имеет особое значение у детей раннего возраста, поскольку эти системы обеспечивают нормальное развитие ребёнка, поддерживают иммунологическую реактивность, способствуют адаптации к факторам окружающей среды. У детей с заболеваниями вилочковой железы (ВЖ) отмечается высокий уровень летальности, особенно в неонатальном периоде, так как на фоне иммунной патологии усуглубляется течение практически любого заболевания. По данным различных авторов частота иммунодефицитных состоянии, обусловленных врожденной патологией ВЖ, колеблется от 2-3 до 98 случаев на 1000 вскрытий среди детей, умерших в периоде новорожденности [17, 22, 48, 50, 61, 66, 71, 123, 130]. Такой разброс, по-видимому, обусловлен тем, что более чем у 90% детей иммунодефицитные состояния своевременно не диагностируются.
До начала 20-го века тимус, как правило, обнаруживался у человека только при аутопсии. С момента внедрения в медицинскую практику рентгенологического метода визуализации внутренних органов ВЖ в некоторой степени стала доступна для исследования. В частности, при рентгенологическом исследовании стало возможным выявлять большую ВЖ, тень которой выходит за пределы сосудистого пучка, что в клинической практике в последней четверти XX века стали именовать тимомегалией (синоним «стойкая гиперплазия ВЖ» по МКБ 10 - Е 32.0). Однако данный метод, с одной стороны, не позволяет выявлять этот орган, если он не выходит за пределы тени сердца и сосудистого пучка, с другой стороны, значительная лучевая нагрузка ограничивает использование
рентгенологического метода прежде всего в педиатрической практике [10, 25, 35,73,78,103,108,256,268].
В настоящее время для диагностики патологии ВЖ у детей раннего возраста используется эхография. Анализ литературы показал, что в основном, УЗИ ВЖ проводиться детям старше 1 месяца жизни [24, 78, 82, 143, 190, 193]. Эхографическая картина ВЖ в норме и при врожденных иммунодефицитных состояниях у доношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде представлена только в работе СМ. Воеводина (1989). В последующем Е.К. Будаева (2007) представила эхографическую характеристику ВЖ у детей раннего неонатального периода при патологических состояниях, а в работах И.В. Дворяковского (2000), О.Б. Сиротиной (2000) и К.А. Артёменко (2004) представлена характеристика ВЖ детей позднего неонатального периода. Однако в этих работах отсутствуют сведения о( характеристике ВЖ у плодов. В зарубежной литературе имеются единичные публикации по УЗИ ВЖ у плодов разных сроков гестации с оценкой лишь одного из линейных параметров [167, 269]. К числу актуальных задач в настоящее время относится определение ультразвуковой характеристики ВЖ, её массы и объёма у плодов разных сроков гестации с целью выявления патологических состояний органа и определения дальнейшей тактики ведения детей в постнатальном периоде.
Цель исследования: оптимизировать алгоритм исследования вилочковой железы, повысить точность антенатальной диагностики заболеваний тимуса. Данная цель реализовалась через решение следующих задач:
Выявить возможность эхографической визуализации вилочковой железы у плодов и оценить темпы её роста.
Разработать ультразвуковые критерии оценки вилочковой железы у плодов, здоровых доношенных новорожденных детей.
3. Изучить изменения эхографических параметров тимуса на
протяжении первого года жизни.
Изучить катамнез детей, подвергшихся ультразвуковому исследованию ВЖ в антенатальном периоде.
Выявить частоту патологических состояний вилочковой железы у доношенных новорожденных детей.
Научная новизна Впервые выявлены особенности эхографической картины ВЖ плодов разных сроков гестации и доношенных новорожденных детей. Впервые сформулированы критерии врождённой гипоплазии ВЖ и врождённой тимомегалии.
Научно-практическая значимость работы Разработаны нормативные показатели линейных параметров, массы, объема ВЖ у плодов разных сроков гестации и новорожденных детей. Доказана высокая информативность эхографического исследования ВЖ. Описаны закономерности изменения линейных параметров, массы, объема тимуса плода в зависимости от срока гестации. Предложены и обоснованы эхографические критерии врожденной гипоплазии ВЖ и тимомегалии у плодов разных сроков гестации и у доношенных новорожденных детей. Проведено динамическое наблюдение за показателями ВЖ в постнатальном периоде и состоянием здоровья детей первого года жизни, имевших разную величину ВЖ.
Положения выносимые на защиту
Антенатальная эхографическая визуализация ВЖ возможна с 21-ой недели гестации.
Выявленные антенатально изменения эхографических параметров ВЖ сохраняются и в раннем неонатальном периоде.
На протяжении первого года жизни детей параметры нормальной ВЖ сохраняют референтные значения. У детей с гипоплазией ВЖ I и II
степени и с тимомегалией I степени параметры вилочковой железы имеют тенденцию к нормализации в течении первого месяца жизни. У детей с тимомегалией II и III степени параметры вилочковой железы сохраняются изменёнными на протяжении первого года жизни.
Внедрение в практику
Материалы диссертационного исследования используются в практике на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, кафедры детских болезней РУДН и перинатального центра ГКБ № 29 г. Москвы.
Публикации результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.
Объём и структура диссертации
Работа изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, описания объектов и методов исследования, 3 глав, собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, содержащего 270 источников, в том числе 141 - отечественных и 129 - зарубежных. Диссертация иллюстрирована 41 таблицами, 31 рисунками, клиническими примерами.
Общие представления о вилочковой железе. Акцидентальная и возрастная инволюция
Glandula thymus (thymus), или вилочковая железа издавна привлекала к себе внимание ученых. Первые более или менее достоверные сведения о вилочковой железе имеются в трудах Галена (ок. 131 - 201 гг. н. э.). Однако пристальное внимание к себе она привлекла лишь в 1614 г., когда F. Plater описал случай внезапной смерти пятимесячного ребенка, при вскрытии которого нашли непомерно увеличенную вилочковую железу. Убедительных причин, способных объяснить смерть этого ребенка, обнаружено на было, и тогда впервые попытались связать внезапную смерть со значительным увеличением вилочковой железы, назвав данное состояние тимическим удушьем - asthma thimica [238].
Первой научной публикацией о вилочковой железе, дошедшей до наших дней, была работа, изданная T.Warton в 1654 г., в которой содержались достаточно подробные сведения об анатомии вилочковой железы [264]. Однако публикации о вилочковой железе до XIX в., имеют лишь исторический характер [1].
A. Hassal в 1849 г., обнаружил в вилочковой железе особые образования с концентрической слоистой «капсулой» по периферии и с различным содержимым в центре, значение которых остается неясным до сих пор. В 1860 г., A. Friedleben опубликовал классический труд [179], который явился прочным фундаментом для выяснения роли вилочковой железы в организме человека.
К концу прошлого столетия было твердо установлено, что вилочковая железа есть у всех позвоночных, начиная с рыб. Однако изучение функций вилочковой железы долгое время отставало от исследования ее структуры. В 1961 - 1967 гг. D. Metcalf, J. Miller и R. Golf доказали [228,230], что вилочковая железа является центральным органом лимфоидной системы и важнейшим регулятором иммуногенеза [96,188].
С момента установления роли вилочковой железы в регуляции иммунитета синдром увеличенного тимуса стал привлекать к себе внимание с иммунологических позиций. В начале 60-х годов XX века было доказано, что вилочковая железа является центральным органом иммуногенеза, основной функцией которого является обеспечение созревание Т-лимфоцитов. В настоящее время имеется некоторое количество работ, в которых убедительно доказывается, что у детей с синдромом увеличенной вилочковой железы имеет место иммунодефицитное состояние [34, 67, 71, 84, 89, 92, 106, 120, 123].
Эмбриогенез вилочковой железы. Знание эмбриогенеза вилочковой железы необходимо для понимания ее патологии, и прежде всего нарушения развития, выявляющихся в перинатальном и детском возрасте. Эмбриогенез этого органа, с небольшими исключениями, одинаков у всех позвоночных. Вилочковая железа у человека закладывается на 4-й неделе внутриутробного развития, раньше других лимфоидных и эндокринных органов, в виде 2-х тяжей многослойного эпителия из III и IV-й пары жаберных карманов краниального отдела головной кишки [132, 136, 188, 263]. Эти тяжи постепенно опускаются каудально, и вначале вилочковая железа имеет в шейной части просвет - ductus thymopharyngeus, который позже облитерируется. Впоследствии происходит атрофия этого протока, а каудальная часть превращается в железистое образование, дающее начало вилочковой железе. Проксимальная часть редуцируется. На 6 - 7 неделе вилочковая железа каудально смещается за грудину, формируется ее капсула, врастают первые сосуды, начинается продукция тимических гормонов. На 7 -9 неделе в вилочковой железе появляются пре-Т- и Т-лимфоциты. У 10 - 11 недельного эмбриона в вилочковой железе можно отчетливо различить корковое и мозговое вещество. Корковая зона, по сравнению с мозговой обильнее инфильтрируется лимфоцитами, при этом в строме мозгового вещества появляются своеобразные структуры — так называемые слоистые эпителиальные тельца (тельца Гассаля). С 12-й по 18-ю неделю внутриутробного развития наблюдается дифференцировка стромальных клеток и появление субпопуляций Т- лимфоцитов в виде клеток - киллеров, супрессоров и хелперов, способных продуцировать лимфокины.. Как следует из выше сказанного формирование вилочковой железы происходит в течении 7 - 12-й недели эмбриогенеза, в связи с чем этот период является для тимуса критическим [132, 263]. К 18-й неделе орган выглядит сформированным и затем на 19-24 неделе начинается активный рост паренхимы вилочковой железы. В первые 15-17 суток после рождения наблюдается массовое выселение Т-лимфоцитов из тимуса и резкое повышение активности внетимусных лимфоцитов [2, 6, 56, 61, 64, 73, 104, ПО, 111, 131, 133] .
Масса ВЖ и ее линейные параметры у плодов разных сроков гестации и новорожденных детей по данным морфологических исследований различных авторов несколько отличаются. По данным Рыжавского Б.Я. и др. (1996) [ПО], показатели массы ВЖ при сроке гестации 17 - 28 недель были 1,54 ± 0,238 г, на сроке гестации 29 - 32 недели 5,92 ± 0,81 г, на сроке от 33 -38 недель 5,1 ± 2,155 г. Э.С. Хлыстова (1978) [132], изучив вилочковую железу у 100 зародышей и плодов человека в период от 4 до 34 недель развитии, определила, что абсолютная масса вилочковой железы на 10 - 12 неделе составляла 41 ± 1,25 мг., на 15 - 16 неделе происходит резкое увеличение абсолютной массы 156,3 ± 2,9 мг, на 17-34 неделе -увеличение абсолютной массы с 284 ± 1,8 мг до 6711 ± 14,1 мг. По наблюдениям В.П. Воробьева (1936) вес вилочковой железы у новорожденных составляет в среднем 10-15 граммов [29], по данным B.C. Сперанского (1979) - 10 - 12 грамм. A. Rembiszewska, G. Roszezynsca (1980), проводя исследования на 69 препаратах в возрасте от 6 месячного плода до 18 дней жизни определили абсолютную массу вилочковой железы возрастают от 1 гр. (25 - 28 недель) до 19 г (37 - 40 недель) [240а]. Н. С. Шумейко (1974) установила, что у плодов 15-16 недель длина вил очковой железы варьирует от 10 до 17 мм, ширина от 7 до 12 мм, толщина - 13 мм и эти морфометрические показатели удваиваются у плодов 24-34 недель, утраиваются у плодов 33 - 37 недель, а к моменту рождения морфометрические показатели по сравнению 15-16 недельными плодами увеличиваются в 2,5 - 4,0 раза (25 - 64; 20 - 55; 6-15 мм). В грудном возрасте и раннем детском возрасте морфометрические показатели вилочковой железы очень схожи с размерами органа у новорожденных. M.D. Kendal, R.M. Johnson ( 1980 ) исследовали 574 вилочковые железы людей различного возраста, в том числе и новорожденных детей. По их данным масса вилочковой железы новорожденных детей колеблется в пределах от 7,3 грамм до 27 грамм [211]. Определенный интерес представляют данные аутопсий Е. Poter, 1950 (табл. 1), М.А. Аллаева, 1990 (табл. 3) и L.L. Maroun, 2005 (табл. 2) о массе вилочковой железы у плодов и новорожденных детей [4, 61, 212, 226].
Методы исследования вилочковой железы
Существует целый ряд методов, позволяющих оценить в той или иной степени размеры и состояние вилочковои железы. Основным диагностическим критерием той или иной патологии вилочковои железы являются размеры органа. С момента открытия рентгеновских лучей основным методом прижизненной диагностики размеров вилочковои железы был рентгеновский метод. Метод основан на выявлении увеличенной тени вилочковои железы на рентгенограмме в прямой проекции и на таких показателях как величина кардио-тимико-торакального индекса (КТТИ) и величина вазокардиального индекса (ВКИ), которые характеризуется только увеличением вилочковои железы при скиаскопической картине [72, 77, 84, 116, 122].
Скиаскопическую картину оценивают по рентгенограммам грудной клетки в прямой проекции. По данным литературы в норме тень вилочковои железы не должна выходить за пределы сосудистого пучка, и он на этих рентгенограммах остается не визуализированным [116, 122].
КТТИ определяется как частное от деления ширины кардиотимической тени над уровнем бифуркации трахеи на ширину грудной клетки над уровнем купола диафрагмы, величину КТТИ 0,38 и более при соответствующей скиаскопической картине расценивают как признак тимомегалии [72, 116].
ВКИ используют как критерий, дополнительно отражающий величину вилочковои железы. Определяют его на рентгенограммах грудной клетки. Этот индекс отражает отношение ширины сосудистого пучка над уровнем бифуркации трахеи (а,Ь) к максимальной ширине тени сердца и выражается в процентах. Максимальная ширина тени сердца измеряется путем суммирования перпендикулярных отрезков, опущенных на среднюю линию из максимально удаленных точек сердца слева и справа (L и R соответственно) и вычисляются по формуле: ab
К существенным недостаткам рентгенологического метода относятся ошибки рентгенологической диагностики увеличенной вилочковой железы, связанные с дистопией или глубоким выдохом [5, 103] и невозможность исключить неблагоприятное воздействие ионизирующей радиации на ребенка [13, 16, 70].
Преднизолоновый тест. Помогает определить органическое поражение вилочковой железы. Назначается преднизолон (1 мг/кг массы) в течение 5 дней. При этом по данным Т.В. Матковской (1991) происходит уменьшение вилочковой железы у 72,8% детей, у остальных вилочковая железа остается преднизолонрезистентной. У детей с подобной вилочковой железой чаще встречаются внезапные смертельные исходы (после прививки, на фоне болезни или выздоровления и т.д) [93, 94].
Компьютерная томография позволяет оценить размеры железы, визуализировать различные очаговые изменения в органе — тимомы, липомы, кисты, кальцификаты, оценить локализацию и распространенность патологического процесса в железе, оценить степень возрастных инволютивных изменений. Большая лучевая нагрузка на ребенка, высокая стоимость метода, наличие более безопасных и доступных методов лучевой диагностики являются основными причинами узкого использования этого метода [153, 168, 249, 268].
Магнитно-резонансная томография представляет собой высокоинформативный диагностический неинвазивный метод, исключающий применение ионизирующего излучения. Преимущества этого: безопасность, отсутствие лучевой нагрузки на ребенка, возможность многократного исследования и выполнения исследования в 3-х взаимно перпендикулярных плоскостях. Недостатками метода являются высокая стоимость и относительная малодоступность, а также длительность исследования. В течение всего исследования требуется неподвижность обследуемого, так как различные движения, в том числе и дыхательные, снижают качество изображения [165, 252, 249, 268].
Ультразвуковая характеристика вилочковой железы у плодов разных сроков гестации
Ультразвуковая характеристика вилочковой железы у плодов разных сроков гестации. При сканировании в В-режиме вилочковая железа
у плодов представляла собой ограниченную практически однородную структуру с четкими ровными контурами, средней эхогенности (сравнительно с эхогенностью печени) у плодов 21-30 нед.гестации или пониженной у плодов 31-40 нед. При продольном сканировании на уровне восходящего отдела дуги аорты, вилочковая железа напоминала треугольную или конусовидную форму, при поперечном сечении, на уровне среза через три сосуда (верхней полой вены, аорты и легочного ствола) - передняя поверхность была несколько выпуклая и повторяла форму задней поверхности грудины, задняя поверхность имела вогнутый контур и повторяла форму крупных сосудов и сердца. В редких случаях визуализация вилочковой железы плода была затруднена. Это происходило в случаях переднего вида плода, при нахождении ручек плода перед грудиной, а также при снижении общей визуализации (маловодне, выраженный подкожно-жировой слой беременной женщины) (рис.1, 2).
Группа плодов, от здоровых женщин с неотягощенной наследственностью и благоприятно протекавшей беременностью. Было проведено ультразвуковое исследование 461 плодов здоровых женщин с неотягощенной наследственностью и благоприятно протекавшей беременностью.
Возраст наблюдавшихся матерей был в пределах 16-35 лет (26 ± 6,01), отцов 19 12 (29,7±5,4) года.
У 289 (62,7%) женщин данная беременность была первой, у 172 (37,3%) - повторная; 312 (67,6%) - были первородящимим, 149 (32,3%) -повторно родящимим.
В зависимости от срока гестации все плоды были разделены на 5 групп: 21 - 24 недели ,25-28 недель, 29 - 32 недели, 33 - 36 недель, 37 - 40 недель.
Нами определялись линейные параметры вилочковой железы. При продольном сканировании туловища плода на уровне восходящего отдела дуги аорты мы измеряли длину и передне-задний размер вилочковой железы, при поперечном сканировании в срезе через три сосуда мы определяли ширину вилочковой железы. Полученные нами данные линейных параметров вилочковой железы представлены в табл. 7.
Было выявлено, что между объёмом и массой вилочковои железы в каждой последующей возрастной группе по сравнению с предыдущей, имеются достоверные различия (р 0,001). Нормальными значениями объема и массы вилочковои железы плодов разных сроков гестации следует считать М±а (табл.8).
Верхние и нижние значения нормы объема и массы вилочковои железы представлены в табл. 9. Как видно из табл. 8 и 9, масса и объем вилочковои железы увеличиваются прямо пропорционально сроку гестации (рис. 7 и 8).
Ультразвуковая характеристика вилочковой железы у новорожденных детей
Было обследовано 153 здоровых доношенных новорожденных детей с массой тела от 2800 — 4700 г. Плановое кесарево сечение проведено у 7 (4,5%) матерей. 146 (95,5%) детей- родились через естественные родовые пути. Все дети были оценены по шкале Апгар не ниже 8-8 баллов на 1 и 5 минуте жизни. При объективном исследовании сразу после рождения и в последующем наблюдении в родильном доме ни у одного из них не выявлено аномалий и пороков развития; рефлексы новорожденных были хорошо сформированы. Все дети сразу после рождения были приложены к груди, все взяли грудь матери и активно сосали. Ранний период новорожденности протекал физиологично. Потеря массы тела у всех детей была в пределах нормы и составила 4 - 8 % (5,6±0,3%). Физиологическая желтуха имела место у 8 (5,2%) детей. Все наблюдавшиеся дети были выписаны из родильного дома на 4 - 6 сутки.
В зависимости от массы тела дети были распределены на 4 группы: 2800 - 2999, 3000 - 3499, 3500 - 3999, 4000 г. и более.
Вилочковая железа у доношенных новорожденных детей при ультразвуковом сканировании в В-режиме определялась как образование с четкими, ровными контурами, средней эхогенности, сравнимой с эхогенностью щитовидной железы. Эхоструктура была несколько неоднородной, за счет небольшого количества включений линейного и точечного характера различной степени эхогенности. Сосуды вилочковой железы представляли собой единичные линейные и точечные включения средней эхогенности.
Вилочковая железа при продольном сканировании визуализировалась в виде структуры с четкими ровными контурами. По форме она представляла собой треугольник, часто имела форму капли воды или листка дерева (рис. 15). Рис. 15. Вилочковая железа новорожденного ребёнка при продольном сканировании.
При сканировании в поперечной плоскости передняя поверхность вилочковой железы повторяла форму задней поверхности грудины. Задняя поверхность вилочковой железы была вогнутой за счет повторения формы крупных кровеносных сосудов и сердца, по бокам была ограничена листками медиастинальной плевры в виде прямых эхогенных полосок, расходящихся кпереди (рис. 16).
Вилочковая железа у новорожденного ребёнка при поперечном сканировании. У всех доношенных новорожденных детей вилочковая железа занимала обычное положение в области переднего средостения. Шейный - меньший отдел, располагался в клетчатке претрахеального пространства, сразу под грудиноподъязычной и грудинощитовидной мышцами.
Данные линейных размеров вилочковой железы (длина, передне-задний размер, ширина), полученные нами у здоровых доношенных новорожденных представлены нами в табл. 19.
Получены достоверные различия между значениями длины вилочковой железы в группе детей массой 3000 - 3499 в сравнении с группой детей массой 2700 - 2999 г (р 0,01). Различие длины вилочковой железы во всех остальных группах по сравнению с предыдущей недостоверно (р 0,05). Значения толщины долей достоверно отличались лишь в группе детей массой более 4000 г в сравнении с предыдущей (р 0,005).3начения ширины достоверно отличались в каждой последующей группе по сравнению с предыдущей (р 0,001, р 0,005), кроме группы детей массой 3500 - 3999 г. по сравнению с предыдущей (р 0,05).
По результатам измерений вилочковой железы (табл. 19) видно, у всех детей разных весовых групп минимальные значения линейных размеров вилочковой железы находились в следующих пределах: минимальная длина вилочковой железы от 2,1 до 3,12 см; минимальный передне-задний размер вилочковой железы от 1,11 до 1,6 см; минимальная ширина от 2,0 до 2,5 см.
Максимальные значения линейных параметров железы находилась в следующих пределах: максимальная длина вилочковой железы от 3,56 до 4,2 см; максимальный передне-задний размер вилочковой железы от 2,1 до 2,7 см; максимальная ширина от 3,0 до 4,6 см.
