Введение к работе
Актуальность проблемы.
Гестоз в современных условиях по-прежнему является актуальной проблемой акушерства и относится к одному из наиболее грозных осложнений беременности, родов и послеродового периода, занимая ведущее место в структуре материнской и перинатальной патологии и смертности (В.И. Кулаков, Л.Е. Мурашко, 1998). Частота его составляет от 8% до 42% и не имеет тенденции к снижению (Г. М. Савельева и соавт., 1996; Н.М.Пасман, 2001; В.Н.Серов, 2004), несмотря на существенные достижения в изучении этиологии, патогенеза и разработку новых методов профилактики и лечения этого осложнения беременности.
Гестоз справедливо называют «болезнью теорий», так как существует около 40 теорий развития гестоза, и этот список постоянно пополняется (В.Н. Серов, 1998; Е.М. Шифман, 2000). В последние годы все большее значение в развитии гестоза придается нарушениям иммунной системы беременной (Г.Т. Сухих, JLB. Ванько, В.И. Кулаков, 1997; R.N. Taylor, 1997; И.С. Сидорова, 1998; G.P. Sacks, 1999; В.Н. Кустаров, В.А. Линде, 2000;). Именно адекватный иммуный ответ матери на антигены фетоплацентарного комплекса обеспечивает существование генетически чужеродных организмов во время беременности. При этом иммунологические нарушения тесно согласуются с цитокин -опосредованным оксидативным стрессом с последующей активацией эндотелия и ПОЛ с изменением баланса- Tbl/Th2 материнского ответа против эмбриональных антител (GA.Dekker, 1999). Гестоз сопровождается изменениями иммунного ответа на системном и локальном уровне, но сведения о возможной роли различных субпопуляций Т-хелперов и естественных киллеров в механизме развития гестоза весьма противоречивы (S.Saito, 1998; N.Yu. Somikova, 1999; A. Ohkuchi, 2001; D. Darmochwal-Kolarz, 2002; D.T.Rein, 2002; H.BAcrpayx, 2002).
Плацента играет важную роль иммунорегуляторного барьера, обеспечивая представление антигенов отцовского происхождения иммунокомпетентным клеткам матери (Г.Т.Сухих, 1997). Децидуальная оболочка матки, в которую
«с национальная"!
2 имплантируется зародыш, служит иммунорегуляторной зоной, в ней осуществляется прямой контакт между клетками матери и плода (А.П.Милованов, 1999; S.Saito, 1999). Нарушения именно на этом уровне могут лежать в основе различных осложнений беременности, в том числе и гестоза.
Данные об изменение активности лизосомальных протеиназ, к которым относиться катепсин D, при гестозе практически отсутствуют. При изучении децидуальноИ ткани у женщин с преэклампсией вьшвили дисрегуляцию в продукции латентных и активных форм катепсина D, что способствовало нарушению плацентации (E.K.Moses, 1999). Сведения, касающиеся исследования данного показателя в ранние сроки гестации, отсутствуют.
Таким образом, изучение изменений иммунного ответа и активности катепсина D, начиная с ранних сроков гестации, может способствовать раскрытию новых сторон патогенеза данного осложнения беременности.
Цель работы: исследование различных субпопуляций. Т-хелперов, естественных киллеров, продукции ИЛ-12 и активности катепсина D для уточнения патогенетические механизмы развития гестоза и разработки способов его раннего прогнозирования.
Задачи исследования:
Выявить особенности баланса Thl/Th2, содержания ЕК и продукции ИЛ-12 у женщин в динамике беременности, начиная с ранних сроков гестации, в зависимости от характера течения беременности.
Определить популяционный состав ЕК, Т-хелперов и содержание ИЛ-12 в периферической венозной крови у женщин с гестозом различной степени тяжести в 3 триместре беременности.
Выявить особенности содержания субпопуляций Т-хелперов и ЕК в децидуальноИ оболочке плаценты у женщин с гестозом различной степени тяжести.
Изучить динамику изменения активности катепсина D в сыворотке крови у женщин в течение гестационного процесса в зависимости от характера дальнейшего течения беременности.
5. Определить прогностические критерии развития гестоза у женщин, начиная с 1-го триместра беременности.
Научная новизна: Впервые определены закономерности изменения содержания субпопуляций Т-хелперов, естественных киллеров и интерлейкина-12 в периферической крови в динамике гестационного процесса, осложненного и не осложненного гестозом.
Установлены особенности содержания субпопуляций Т-хелперов, естественных киллеров и ИЛ-12 в периферической крови в ранние сроки гестации у женщин с развившемся в последующем гестозом.
Разработаны новые критерии прогнозирования гестоза в первом триместре беременности до его клинической манифестации на основании изменения в периферической крови содержания CD3+16+ лимфоцитов и активности катепсина D.
Уточнены особенности участия Т-хелперов, ЕК и ИЛ-12 на системном и локальном уровне в патогенетических механизмах развития гестоза.
Впервые определены закономерности изменения активности катепсина D в периферической крови в динамике гестационного процесса при неосложненном течении беременности и при гестозе.
Практическая значимость:
Предложены в клиническую практику новые методы раннего прогнозирования гестоза на основании показателей содержания CD3+CD16+ ЕК-Т клеток и повышения активности катепсина D в периферической крови в первом триместре беременности.
Положения, выносимые на защиту:
Особую роль в патогенетических механизмах развития гестоза играют сдвиг дифференцировки Т-хелперов периферической крови в сторону ТЫ, повышение содержания ЕК, ЕК-Т лимфоцитов, ИЛ-12 и увеличение активности катепсина D в ранние сроки беременности. Содержание ИЛ-12 и CD3-56+
лимфоцитов в крови в ранние сроки гестации прямо коррелирует со степенью тяжести гестоза.
При развитии клинической картины гестоза особенностью иммунного ответа женщин является повышение содержания ЕК, сывороточного ИЛ-12 и активности сывороточного катепсина D на фоне смещения дифференцировки Т-хелперов в сторону Т1і2-зависимого типа иммунного ответа, как на системном, так и на локальном уровне. При не осложненной гестозом беременности в поздние сроки гестации отмечается преобладание ТЫ клеток. Особенностью тяжелого гестоза на системном и локальном уровне является повышение содержания CD3-56+ лимфоцитов, гестоза средней степени тяжести - снижение количества CD3-56+ лимфоцитов на локальном уровне.
Внедрение результатов исследования в практику:
Разработанные способы прогнозирования развития гестоза (приоритетная справка №2004103044 от 04.02.2004г. и приоритетная справка №2004100069 от 05.01.2004г.) внедрены в практику работы акушерской клиники ГУ «Ивановский научно-исследовательского института материнства и детства им. В.Н.Городкова Минздрава России».
Апробация работы: Основные положения работы доложены на: IV Международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке (Москва, 2003г.); Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы лабораторной и функциональной диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Иваново, 2003г.); Итоговой научной сессии ГУ «Ив НИИ МиД им. В.Н.Городкова Минздрава России» за 2002г. (Иваново,2003г.); заседании общества акушеров-гинекологов Ивановской области в 2003 г; Итоговой научной сессии ГУ «Ив НИИ МиД им. В.Н.Городкова Минздрава России» за 2003г. (Иваново,2004г.); Всероссийской научной конференции: Молодые женщины в науке (Иваново, 2004).
Публикации: по теме диссертации опубликовано три печатные работы. Структура и объем диссертации:
Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, три главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель включает 123 отечественных и 91 иностранных источника. Работа иллюстрирована 27 рисунками и 24 таблицами.
