Введение к работе
Актуальность проблемы
Бесплодие - важная медико-социальная проблема современного общества, влияющая на демографическую ситуацию в целом, на здоровье и качество жизни пациенток, снижающая социальную и психологическую адаптацию женщин (Леонов Б.В., Кулаков В.И. и др., 2001; Серов В.Н. и др., 2004; Мураков С.В. и др., 2009; ., 2006). Частота бесплодных браков среди населения России достигает 17-20% и не имеет тенденции к снижению (Назаренко Т.А. и др., 2006). Среди всех форм женского бесплодия трубно – перитонеальная составляет 35% - 85% (Кулаков В.И. и др., 2001; Корнеева И.Е., 2003; Серов В.Н., Прилепская В.Н., 2004; Савельева Г.М., 2004; Назаренко Т.А. и др., 2006; Колесова Т.Е. и др., 2007; Крутова В.А. и др., 2009). У большинства женщин причиной окклюзии маточных труб является воспалительный процесс, инициируемый генитальной инфекцией (Краснопольская К.В. и др., 2002; Хилькевич Е.Г., 2005; Медведева Е.Н., 2007; Айрапетов Д.Ю., 2008; Алиева П.Щ., 2009; Крутова В.А. и др., 2009; . et al., 2008; Monden K, Kumon H., 2009). Воспалительные процессы половых органов диагностируются у 60% пациенток с первичным и у 40%-с вторичным трубно-перитонеальным бесплодием (Николайчик Е.Ф., 2005; Каиров Г.Т. и др., 2007). Среди причинных факторов трубно-перитонеального бесплодия отмечают важную роль хламидийной, мико- уреаплазменной инфекций, частота выявления которых при бесплодии воспалительного генеза достигает 50 – 70% (Матаев С.И. и др., 2003; Серов В.Н. и др., 2003; Брагина Г.В., 2005; Клинышкова Т.В., 2006; Крутова В.А. и др., 2009).
Из других представителей оппортунистической микрофлоры при трубно-перитонеальном бесплодии в современной литературе регистрируется частое выделение грамнегативных бактерий, неспорообразующих анаэробов, простейших, грибов и вирусов (Орджоникидзе Н.В. и др., 2001; Матаев С.И. и др., 2003; Дробинская А.Н. и др., 2006). Из вирусных инфекций наибольшее значение при трубно-перитонеальном бесплодии имеет вирус простого герпеса, в особенности типа 2, и цитомегаловирус, индикация которых ежегодно возрастает (Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И., 1997; Семенова Т.Б.,2000; Козлова В.И., Пухнер А.Ф., 2003; Кисина В.И., Забиров К.И., 2005; Тихонова Л.И., Мелехина Л.Е., 2006; Савичева А.М., 2008).
Роль вирусов герпетической группы и их ассоциаций с бактериальными патогенами в генезе развития хронического воспаления и бесплодия у женщин остается на сегодня наименее исследованной. Публикации об обнаружении этих вирусов в тканях половой системы женщин появились лишь к концу ХХ века (Баринский И.Ф. и др., 1986 Адаскевич В.П., 1996; Козлова В.И., 1997). Существенно возросла частота ассоциаций хламидийной и вирусной инфекции. Сочетание этих двух патогенов в настоящее время играет большую роль в развитии цервицитов, сальпингитов, уретритов (Савичева А.М., 2010).
Причины смены актуальных генитальных микробных этиологических агентов при трубно-перитонеальном бесплодии анализируются. Безусловно, они связаны с внедрением современных технологий микробиологического исследования, с эволюцией возбудителей, а также с изменением состояния популяционного иммунитета, что требует дальнейшего анализа.
Особенности иммунологического реагирования организма на определенный вид возбудителя при трубно-перитонеальном бесплодии и хронической ВПГ1,2 и ЦМВ инфекции в репродуктивных органах изучены в незначительной степени. Важность исследований в этой области определяется выявлением дефектного звена иммунного реагирования для последующей его медикаментозной коррекции, а также влиянием иммунных механизмов на гормональную регуляцию (Манухин И.Б., Захарова Т.П., 2004; Ярыгина Т.В., 2007).
По литературным данным, у 43% женщин трубно – перитонеальное бесплодие имеет смешанный генез, наряду с воспалением, окклюзией маточных труб в механизмах развития патологии участвует дисгормональный фактор (Боярский К.Ю., 2000; В.И.Кулаков и др., 2001; Ниаури Д.А., 2010) Мало изучена морфология и функция гонад у женщин с трубно – перитонеальным бесплодием на фоне хронических длительно – текущих воспалительных процессов в придатках матки и персистирующей в яичниках инфекции. Анализ фолликулогенеза в яичниках, баланса процессов пролиферации клеток и апоптоза, экспрессии рецепторов для половых гормонов, оценка овариального резерва, объективная верификация взаимосвязей между гормональными и иммунными процессами является важной задачей современной гинекологии, решение которой определяет новые патогенетически ориентированные направления в лечении трубно-перитонеального бесплодия.
Закономерная смена этиологических микробных факторов при трубно-перитонеальном бесплодии, особенности иммунного и воспалительного ответа организма на разные инфекционные агенты, характер дисгормональных нарушений в организме, локализация окклюзии в маточных трубах определяют широкий выбор направлений этиотропной, патогенетически ориентированной терапии заболевания, а также возможности использования самых современных аппаратных методов иммуномодуляции и технологий экстракорпорального оплодотворения.
На современном этапе требуется разработка программы этапного лечения пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, учитывающая особенности этиологии и патогенеза воспаления в половой системе женщин, направления и способы иммунокоррекции при разных актуальных генитальных инфекциях.
В последние годы в клинической практике все более широкое применение находят эфферентные методы воздействия на иммунитет, в частности плазмаферез, и низкоинтенсивное лазерное излучение, которые в единичных исследованиях используются при лечении женского бесплодия (Баранов В.Н., 2002; Осанн А.С., 2003). Применение и совершенствование этих методов являются перспективными в терапии трубно-перитонеального бесплодия.
Широкие перспективы открывает прогресс в области новых технологий экстракорпорального оплодотворения в лечении трубно-перитонеального бесплодия.
Разработка, обоснование и оценка эффективности программы реабилитации пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием и восстановления их репродуктивного здоровья с использованием современных технологий этиотропной, иммунотропной терапии и ЭКО является актуальной проблемой гинекологии.
Цель настоящего исследования: оптимизация диагностики и лечения трубно-перитонеального бесплодия, ассоциированного с актуальными генитальными инфекциями, на основе изучения этиологии, патогенеза заболевания, использования и совершенствования современных технологий антимикробной, эфферентной иммунотропной терапии и экстракорпорального оплодотворения.
Задачи исследования:
-
Определить характер и частоту выделения микробных патогенов в разных отделах репродуктивной системы женщин с трубно-перитонеальным бесплодием с использованием прямых и серологических методов индикации инфекции.
-
Топическая диагностика нарушений проходимости маточных труб с помощью лечебно-диагностической лапароскопии.
-
Анализ типа иммунного ответа у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, ассоциированным с бактериальными инфекциями.
-
Анализ типа иммунного ответа у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, ассоциированным с вирусной инфекцией герпетической группы.
-
Диагностика нарушений иммунных механизмов при трубно-перитонеальном бесплодии.
-
Оценка гормональной функции яичников, рецепторов к стероидным гормонам и овариального резерва при трубно-перитонеальном бесплодии.
-
Анализ процессов пролиферации и апоптоза в тканях яичников, факторов их регуляции в перитонеальной жидкости и на системном уровне.
-
Разработка, обоснование и оценка эффективности комплексной программы реабилитации пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, ассоциированным с актуальными генитальными инфекциями.
Научная новизна:
Установлен характер и частота выделения актуальных генитальных инфекций у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием в Южно-Уральском регионе. Впервые выявлена частота выделения вирусной инфекции (ВПГ1-2, ЦМВ) в разных отделах репродуктивной системы пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием.
Получены новые данные об особенностях иммунного ответа у пациенток на актуальные генитальные инфекции при трубно-перитонеальном бесплодии. Выявлены особенности процессов апоптоза лимфоцитов в условиях инфицирования пациенток разными актуальными представителями генитальной инфекции.
Впервые в комплексе оценены уровни половых гормонов в крови, процессы пролиферации и апоптоза клеток яичников, экспрессия рецепторов к стероидным гормонам у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием и персистирующими в яичниках инфекционными внутриклеточными патогенами. Выявлены особенности овариального резерва у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием на основании определения показателей антимюллерова гормона и гистологического исследования ткани яичников, установлены корреляционные взаимосвязи между уровнями стероидных гормонов сыворотки крови и числом клеток, экспрессирующих рецепторы к ним в ткани яичников у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием.
На основе анализа этиологии и уточнения патогенеза трубно-перитонеального бесплодия, ассоциированного с актуальными инфекциями, характера иммунного и воспалительного ответа пациенток, оценки гормональной дисфункции при данном заболевании, а также на основе использования новейших технологий иммуномодуляции, ЭКО разработана комплексная поэтапная программа лечения трубно-перитонеального бесплодия, ассоциированного с хроническими генитальными инфекциями. Новизна отдельных фрагментов программы защищена патентом на изобретение «Способ применения низкоинтенсивного лазерного излучения в комплексной терапии трубно-перитонеального бесплодия» (заявка на изобретение № 2009104245, приоритет от 09.02.2009; решение о выдаче патента от 25.02.2010).
Практическая значимость работы состоит в выявлении распространенности и локализации актуальных генитальных инфекций при трубно-перитонеальном бесплодии, уточнении патогенеза, послуживших основой для обоснования и разработки комплексной поэтапной программы лечения заболевания с использованием современных лечебно-диагностических технологий: лечебно-диагностической лапароскопии, лазеротерапии, лечебного плазмафереза, ЭКО.
Внедрение результатов исследования в практику:
Результаты исследования внедрены в работу городского Центра планирования семьи и репродукции, гинекологических отделений Клиники Чел ГМА и МУЗ ГКБ №6 г.Челябинска, используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии № 1, кафедре акушерства и гинекологии №2, кафедре иммунологии и аллергологии Челябинской государственной медицинской академии, кафедре акушерства и гинекологии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования.
По результатам работы опубликованы методические рекомендации Министерства здравоохранения Челябинской области «Диагностика и лечение трубно-перитонеального бесплодия», Челябинск, 2010 г.
Апробация работы:
Материалы диссертации доложены на 7 Конгрессе иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной клинической иммунологии и аллергологии», Архангельск, 2009; на I Конгрессе акушеров-гинекологов Урала «Высокотехнологичная медицинская помощь в охране репродуктивного здоровья женщин», Екатеринбург, 2009; на конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения», посвященной 65-летию медицинской академии, Челябинск, 2009.
Публикации:
По материалам диссертации опубликовано 39 работ, в том числе в 12 изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ.
Положения, выносимые на защиту:
-
Для определения этиологически значимой микрофлоры у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием требуется постоянный мониторинг выделяемых от больных микробных генитальных агентов. К актуальным инфекциям в Южно-Уральском регионе в настоящее время следует отнести хламидийную (67,6%), уреаплазменную (53%), микоплазменную (26,2%), вирусы герпетической группы (ВПГ1,2-29%, ЦМВ-21,7%) и их миксты. Наличие наиболее разнообразной оппортунистической бактериальной и вирусной микрофлоры при трубно-перитонеальном бесплодии установлено в цервикальном канале, в меньшей степени в эндометрии и перитонеальной жидкости, вирусная и бактериальная моноинфекция превалирует при поражении яичников.
-
В патогенезе развития трубно-перитонеального бесплодия имеет значение характер этиологического микробного фактора, особенности иммунного и воспалительного ответа организма на системном и генитальном уровне на персистирующий в половой системе женщин микробный агент; сопряженное с инфекционным процессом снижение гормональной функции яичников и овариального резерва, изменение баланса процессов пролиферации и апоптоза в яичниках; развитие окклюзии маточных труб.
-
Лечение трубно-перитонеального бесплодия в современных условиях – многоэтапный процесс, включающий меры, направленные на ограничение репликации возбудителя, стимуляцию адекватного иммунного ответа, в сочетании с противовоспалительной, терапией и элиминацией токсических продуктов метаболизма с помощью сочетанного использования аппаратных методов плазмафереза и низкоинтенсивного лазерного излучения по авторской методике, восстановление проходимости труб с помощью лечебно-диагностической лапароскопии и внедрение новейших технологий экстракорпорального оплодотворения.
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 293 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 345 отечественных и 237 зарубежных источников. Иллюстрации представлены 39 таблицами и 38 рисунками.
