Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о наследственных и приобретенных тромбофилиях 9
1.1. Современные представления о тромбофилии.
1.2. Современные представления об осложнениях гестационного периода при наследственных тромбофилиях.
1.2.1. Современные представления об осложнениях беременности при наличии генетической тромбофилии, ответственные за нарушения в антикоагулянтном звене гемостаза .
1.2.2. Современные представления об осложнениях беременности при наличии генетически обусловленных дефектах коагуляционного звена гемостаза.
1.2.3. Современные представления об осложнениях гестационного периода при генетически обусловленных дефектах тромбоцитарного звена гемостаза.
1.2.4. Современные представления об осложнениях гестационного периода при гипергомоцистеинемии.
1.2.5. Современные представления об осложнениях гестационного периода при наследственных дефектах фибринолиза .
1.3. Современные представления об осложнениях гестационного периода при антифосфолипидном синдроме.
1.4. Современные представления о принципах терапии и профилактики акушерских осложнений у беременных с тромбофилией.
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 41
2.1. Материал исследования. Краткая клиническая характеристика обследованных больных.
2.2 Методы исследования.
2.2.1. Исследование системы гемостаза.
2.2.2. Выявление генетически обусловленных тромбофилий .
2.2.3. Ультразвуковая диагностика.
2.2.4. Допплерометрия маточно — плацентарно - плодового кровотока.
2.2.5. Методы статистического анализа.
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 56
3.1. Мутации в системе гемостаза.
3.2. Изменения гемостаза у беременных с тромбофилиями.
3.3 Риск осложнений беременности в зависимости от результатов изменений
в системе гемостаза по лабораторным тестам.
3.4. Проведенная терапия тромбофилий.
3.5. Результаты проведенной терапии.
3.6. Особенности течения беременности у пациенток с тромбофилиями .
3.7. Определение рисков возникновения осложнений беременности у
пациенток с тромбофилией.
3.8. Исходы родов у пациенток с тромбофилиями.
3.9. Клинические примеры.
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 109
Выводы 120
Практические рекомендации 122
Приложения 123
Указатель литературы
- Современные представления об осложнениях беременности при наличии генетической тромбофилии, ответственные за нарушения в антикоагулянтном звене гемостаза
- Современные представления об осложнениях гестационного периода при наследственных дефектах фибринолиза
- Выявление генетически обусловленных тромбофилий
- Особенности течения беременности у пациенток с тромбофилиями
Введение к работе
Актуальность проблемы. Успехи в области молекулярной генетики, биологии последних десятилетий позволили по-новолгу оценить многие факты, связанные с патологией гемостаза, включая наследственную предрасположенность к кровотечениям и тромбозам. Тромбофилические нарушения системы гемостаза являются одним из инициальных моментов развития таких осложнений беременности, как невынашивание, синдром потери плода, неудачи экстракорпорального оплодотворения, задержка внутриутробного развития плода, гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (Макацария А. Д., 2004; Preston F. Е., 1999; Brenner В., 1999).
Самопроизвольное прерывание беременности является актуальной проблемой современного акушерства и гинекологии и влечет за собой не только демографические потери, но и нарушает репродуктивное, социальное и психологическое благополучие женщины. Частота невынашивания беременности составляет от 10 до 35 % желанных беременностей (Сидельникова, 2002). Среди причин невынашивания около 55-62 % обусловлены дефектами коагуляционных протеинов или тромбоцитов (Макацария А. Д., 2003, Bick R. L., 2006, Kitchens К. S., 2002). Частота синдрома потери плода при АФС достигает 50-75 % (Khamashta М. А., 2006).
Гестозы и обусловленные ими акушерские кровотечения занимают одно из ведущих мест в структуре причин материнской смертности (Куланов В. И., 2004). Кроме того, они часто приводят к инвалидизации женщин, осложнениям для плода. Беременные с тромбофилией входят в группу высокого риска развития тромбозов, тромбоэмболии и осложнений течения беременности, родов и послеродового периода.
В настоящее время установлено, что генетические аномалии гемостаза ответственны за развитие тромбозов в 80-90 % случаев. Мутация FV Leiden выявляется у 20 % пациентов с тромботическими осложнениями, другие дефекты антикоа-гудянтной системы (дефицит AT - III, дефицит протеина S, дефицит протеина С) - в 20 % случаев, синдром липких тромбоцитов - в 14 % случаев, а АФС -в 25 % (Kitchens К. S., 2002).
Достижения в области клинической иммунологии и гемостазиологии позволили с принципиально новых позиций взглянуть на патогенез гестационных осложнений и разработать принципы профилактики с учетом их патогенетической обоснованности. (Бицадзе В. О., 2003; Серов В. П., Макацария А. Д., 1987; Brenner В., 2000).
Поиск наиболее эффективных методов ведения пациенток с наследственными и приобретенными тромбофилиями имеет большое практическое значение в снижении частоты и степени тяжести важнейших гестационных осложнений, перинатальной и материнской заболеваемости и смертности.
Цель исследования. Снижение осложнений беременности, уменьшение пе
ринатальных потерь на основе усовершенствования тактики ведения беремен
ных с наследственной и приобретенной тромбофилией с учетом динамического
исследования системы гемостаза. -,
з "'")
Задачи исследования:
Определить роль тромбофилий в возникновении важнейших акушерских осложнений: синдрома потери плода, преэклампсии, тромбоэмболических осложнений.
Исследовать состояние гемостаза у беременных с наследственными, приобретенными и сочетанными тромбофилиями.
Оценить риски возникновения осложнений беременности у пациенток с тромбофилией.
Разработать алгоритм комплексной терапии беременных с приобретенной, наследственной и сочетанной тромбофилией.
Определить лабораторные критерии эффективности антитромботической терапии.
Научная новизна работы. Установлена роль сочетанных тромбофилий как прогностически наиболее неблагоприятных с точки зрения развития тяжелых форм гестозов, привычного невынашивания беременности, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и тромбоэмболических осложнений.
Разработаны методы профилактики и лечения осложнений беременности у женщин с тромбофилиями под контролем показателей системы гемостаза.
Внедрение результатов исследования в практику. Разработанный алгоритм ведения беременных с тромбофилией используется в работе родильного дома и женской юнсультации МБУЗ г. Новосибирска «Городская клиническая больница №1», а также других родовспомогательных учреждений г. Новосибирска. Материалы работы внедрены в педагогический процесс на кафедре акушерства и гинекологии медицинского факультета Новосибирского государственного университета.
Положения, выносимые на защиту:
Наиболее неблагоприятным для течения беременности и возникновения гестационных осложнений является сочетание наследственных дефектов гемостаза (полиморфизм генов, мутации в генах гемостаза) с антифосфолипидным синдромом.
У беременных с сочетанной тромбофилией отмечены максимальные изменения коагуляционного, антикоагулянтного и тромбоцитарного звена гемостаза.
У беременных с тромбофилиями профилактика гестационных осложнений и перинатальных потерь возможна при назначении с ранних сроков беременности курсов НМГ, защищенных аспиринов и заместительной терапии препараташі фолиевой кислоты с подключением мембранного плазмафереза при нарастании тромбинемии.
Апробация работы и публикации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Областной школе акушеров-гинекологов (г. Новосибирск, 2005г.), Российской научно-практической конференции «Новые технологии в репродуктивной медицине» (г. Новосибирск, 2007г.), Областной школе акушеров-гинекологов (г. Новосибирск, 2009г.), Межрегиональной научно-практичес-
кой конференции «Новые технологии в акушерстве, гинекологии и педиатрии» (г. Новосибирск, 2009г.), расширенном межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии, физиологии ГОУ ВПО Новосибирский государственный университет (г. Новосибирск, 2009г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы здоровья женщин репродуктивного возраста» (г. Омск, 2009г.)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.
Объем н структура диссертации. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 7 графиков. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Список литературы включает 206 источников, из них отечественных - 104 и зарубежных - 102.
Современные представления об осложнениях беременности при наличии генетической тромбофилии, ответственные за нарушения в антикоагулянтном звене гемостаза
В диагностике врожденных форм тромбофилии помогают следующие клинические критерии [21,28,60,64,90 ] - семейный анамнез — тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников; - неясные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 40 лет; - рецидивирующие тромбозы у пациентки и ближайших родственников; - нетипичная локализация тромба ( например, в мезентериальных, почечных, церебральных венах); - тромбоэмболические осложнения при беременности, после родов, при использовании гормональной контрацепции; повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслойка плаценты; - злокачественная пурпура новорожденных или массивный тромбоз в неонатальном периоде; - раннее начало преэклампсии, HELLP — синдром; - неэффективность гепаринотерапии (возможен дефицит AT III); - появление кожных «варфариновых» некрозов при лечении АНД - антаго нистами витамина К ( подозрение на дефицит протеина С). 1.2.1 Современные представления об ослолснениях беременности при наличии генетической тромбофилии, ответственной за нарушения в антикоагулянтном звене гемостаза
АРС- резистентность и мутация фактора V Leiden. АРС — R и мутация фактора V Leiden в настоящее время считаются наиболее частой генетически обусловленной причиной тромбофилии. Впервые резистентность к активированному протеину С ( APC-R) как причина наследственной тромбофилии была описана в трех разных семьях Dahlbaeck et al. В 1993 г. В результате дальнейших наблюдений была выдвинута гипотеза, что дефект наследуется аутосомно- доминантно с неполной пенетрантностью. Bertina et al. [1994] независимо от Dahlback et al. обнаружил дефект гена, кодирующего фактор V: была описана CGA— САА точечная мутация — замена G— А в позиции 1691 гена FV, замена аргинина на глутамин в позиции 506 фактора V. Ген FV находится в 1-й хромосоме в непосредственной близости от гена, кодирующего антитромбин. Обнаруженная точечная мутация была названа мутацией фактора V Leiden . Теперь известно, что мутация имеет двойной эффект. Она является причиной нарушения не только деградации фактора Va с помощью АРС, но и деградации фактора Villa [129,150].
Следствием этой мутации являются нарушения в функционировании системы протеина С, представляющей важнейший естественный антикоагулянтиый путь. В условиях нормы АРС ингибирует коагуляцию путем расщепления ограниченного числа пептидных связей как в интактном, так и в активированном факторе V (FV/FVa), а также в VIII факторе (FVIII/FVIIIa). АРС-зависимое расщепление FVa стимулируется протеином S, в то время как для инактивации FVIIIa необходимо синергичное взаимодействие кофакторной функции протеина S и протеолитически модифицированного FV под действием АРС [128,146, 150,164].
Протромботический эффект APC-R при FV-мутации Лейдена имеет по меньшей мере два объяснения: 1. нарушение деградации FVa под действием АРС, в то время как про коагулянтный эффект мутировавшего FVa сохраняется; 2. нарушение в процессе деградации FVIIIa, поскольку нормальный кливаж FV в области Arg506 необходим для осуществления синергичной АРС-кофакторной активности FV наряду с протеином S в деградации фактора Villa. У пациентов с FV Leiden описано также нарушение профибрино-литического ответа на АРС. Кроме лейденовской мутации V фактора известны и другие мутации (FV Cambridge и FV Hong Kong), имеющие меньшее значение в тромбоэмболических осложнениях [126].
Мутация V фактора обусловливает пожизненный риск тромбозов. Для проявления тромбоза необходимы дополнительные факторы, как правило, приобретенные, наиболее частым из которых являются прием гормональных контрацептивов, беременность, операции, иммобилизация и пр.[53,171,187].
Наличие мутации FV повышает вероятность развития целого ряда осложнений: невынашивания беременности на ранних сроках ( риск повышается в 3 раза ) [158], гестоза [200], фетоплацентарной недостаточности [111].
По данным A. Gerhardaet et al. [2000], лейденовская мутация наблюдалась у 44% женщин из 119 с тромбоэмболическими осложнениями при беременности [144].
При обследовании группы из 29 беременных с рецидивирующими тромбозами А.Д. Макацария и соав. выявили мутацию FV Leiden у 41% пациенток [60].
В исследованиях Н.Э. Мхеидзе [2006] у беременных с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты в анамнезе мутация FV Leiden была обнаружена у 14,6% пациенток ( в контрольной группе у соматически здоровых беременных мутация FV выявлена в 2% случаев)[66]. По данным Г.К. Рапильбековой [2006] мутация FV Leiden выявлена у 9% пациенток с синдромом потери плода; в контрольной группе данная мутация наблюдалась у 3% женщин [80].
А.Д. Макацария и соав. показали наличие мутации FV у 15% женщин из 84 беременных с синдромом потери плода. В группе из 147 беременных с тяжелым гестозом мутация FV Leiden составила 13%; в контрольной группе беременных без гестоза —3%. В группе беременных с ПОНРП изолированная мутация FV выявлена у 14% пациенток ( в контрольной группе у 3,5%) [60].
По результатам мета — анализа 47 статей, посвященных изучению Лейденовской мутации гена FV, аллельных вариантов С677Т гена MTHFR и G20210A гена FII, достоверная ассоциация с развитием гестоза и тяжелого гестоза была показана только для аллели 1691А гена FV [169].
Диагностику лейденовской мутации FV чаще проводят путем определения АЧТВ без АРС и с АРС. Если АЧТВ изменяется незначительно при добавлении АРС, то имеет место АРС — резистентность. Однако у пациенток с подобными акушерскими осложнениями могут быть изменения АЧТВ в связи с наличием антифосфолипидного синдрома. Поэтому более рационально определить мутацию гена методом ПЦР [90].
Современные представления об осложнениях гестационного периода при наследственных дефектах фибринолиза
Синдром липких тромбоцитов (Sticky Platelet Syndrome, SPS). Синдром липких тромбоцитов представляет собой дисфункцию тромбоцитов, сопровождающуюся артериальными и венозными тромбозами и наследуемую аутосомпо-доминантным путем. Впервые SPS был открыт в 1982 г. E.F. Mammen. Он был выявлен у 24-летней женщины с острым инфарктом миокарда во время беременности в сроке 28 недель.
При синдроме липких тромбоцитов базисные тесты коагуляции и количество тромбоцитов нормальные, агрегационный ответ на стандартные концентрации АДФ и адреналина и дозозависимый ответ повышены.
Клиническими проявлениями SPS являются: острый инфаркт миокарда, транзиторные церебральные ишемические атаки, инсульты, тромбозы сетчатки, периферические артериальные и венозные тромбозы, часто рецидивирующего характера на фоне оральной антикоагулянтной терапии. Клинические симптомы, особенно артериальные, часто имеют место после эмоционального стресса (выброс адреналина) [53,164]. Полиморфизм генов тромбоцитариых гликопротеинов (рецепторов) как фактор риска тромбозов.
Гликопротеин ПЬ/Ша — наиболее обильно «покрывающий» поверхность тромбоцита рецептор. Связывание фибриногена и фактора фон Виллебранда (vWF) с конформационно активным гликопротеином НЬ/Ша необходимо для стабильной адгезии тромбоцитов к субэндотелию сосуда в условиях кровотока, а также для когезии связанных с субэндотелием тромбоцитов с другими тромбоцитами и роста тромба.
Важная роль рецептора IIb/ІІІа в патогенезе артериальных тромботи-ческих заболеваний была подтверждена эффектами антитромбоцитарных препаратов нового поколения — антагонистов рецепторов IIb/ІІІа. Эти препараты демонстрируют снижение заболеваемости и смертности у пациентов с острым коронарным синдромом, в частности у пациентов, перенесших чрескожную коронарную реваскуляризацию [182].
Возможно, Leu33Pro полиморфизм в молекуле GPIIIa обладает множественными эффектами, включая тромбоз и атеросклероз.
Согласно результатам множества клинических исследований подтверждается возможная роль ЬеиЗЗРго полиморфизма в возникновении коронарного тромбоза у пациентов с клиническими проявлениями коронарной болезни, подвергшихся процедурам чрескожной или хирургической реваскуляризации [154,185].
Гликопротеин Ia/IJa опосредует бивалентную катион-зависимую адгезию тромбоцитов к коллагену и участвует в активации и стабильной адгезии тромбоцитов к экспонированному субэндотелию сосудов через тромбообразование. Врожденный и приобретенный дефицит GPIa/GPIIa ассоциируется, как правило, клинически с геморрагическим диатезом и дефектным ответом на коллаген — in vitro.
Клинические исследования свидетельствуют, что вариант 807Т глико-протеина 1а может ассоциироваться с повышенным риском артериальных тромботических заболеваний в молодом возрасте и является своеобразным генетическим маркером наклонности к ним, а также, возможно, и к микрососудистым нарушениям у больных диабетом [154,185].
Гликопротеин Ib/IX/V является главным тромбоцитарным рецептором для vWF. Гликопротеин Ib/IX/V необходим для начальных этапов адгезии тромбоцитов в области поврежденной сосудистой стенки при условии быстрого кровотока, вносит вклад в тромбин- опосредованную активацию тромбоцитов и прокоагулянтную активность, опосредует «роллинг» тромбоцитов вдоль «воспаленного» эндотелия.
Мутации, развивающиеся в vWF-связывающем участке, ассоциируются с двумя редкими геморрагическими дефектами. Синдром Бернара-Сулье является серьезным аутосомно-рецессивным, вызванным дефектом связывания тромбоцитов с vWF.
Болезнь Виллебранда тромбоцитарного типа наследуется аутосомно — доминантно и вызвана увеличением связывания и клиренса vWF.
Полиморфизмы GPIba. Ряд клинических исследований свидетельствуют о взаимосвязи между полиморфизмом GPIba Thrl45Met и риском тромботических заболеваний, хотя эти данные неоднородны. Была выявлена большая ассоциация с транзиторными ишемическими атаками или лакунарными инфарктами, чем с атеротромботическими инсультами [154,185].
Современные представления об осложнениях гестационного периода при гипергомоцистеинемии.
Гипергомоцистеинемию можно рассматривать как нарушение метаболизма метионина, возникающее вследствие точечных мутаций соответствующих генов и (или) дефицита в организме витаминов группы В (Вб и В12), фолиевой кислоты, которое проявляется повышением концентрации гомоцистеина в крови.
Даже в небольших концентрациях гомоцистеин обладает выраженной цитотоксической активностью по отношению к эндотелию, способен ингибировать циклооксигеназную активность в этих клетках, в результате чего уменьшается продукция простациклина и в тоже время усиливается продукция тромбоксана Аг , а следовательно повышается агрегационная активность тромбоцитов. Гипергомоцистеинемия сопровождается повышенной продукцией тканевого фактора, снижением активности естественных антикоагулянтов и тканевого активатора плазминогена [6,23,172].
Эндотелиальные клетки и продуцируемый ими оксид азота выполняют важную регуляторную роль в обмене гомоцистеина. В нормальных условиях выделяемый клетками избыток гомоцистеина связываеся в циркуляторном русле с эндотелиальным NO с образованием S-нитрозо- гомоцистеина, лишенного цитотоксического эффекта и обладающего способностью вазодилятатора и антитромбоцитарного агента. При гипергомоцистеинемии происходит блокировка эндотелиальной NO-синтетазы, уменьшается выработка NO и нарушается процесс образования S-нитрозо-гомоцистеина. Гомоцистеин также способен индуцировать активность З-гидрокси-3-метилглютарил-КОА-редуктазы, что приводит к повышенному синтезу в клетках холестерина и его отложению в местах повреждения эндотелия [64].
Мутации ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина, приводящие к развитию гомоцистеинемии , включают, по крайней мере, 92 мутации CBS и 24 мутации MTHFR. Мутации других ферментов, в частности метионинсинтетазы, также имеют место. Редко вовлечены в патогенез гипергомоцистеинемии и мутации ферментов системы кобаламина, которые нарушают образование косубстрата метил Bi2.
Мутация гена цистатионин-Р-синтазы (CBS). Клиническая картина гомозиготного дефицита CBS характеризуется эктопией хрусталика, умственной отсталостью, скелетными нарушениями и высокой частотой сердечно-сосудистых заболеваний, в ряде случаев приводящих к смерти еще в младенчестве. Нарушения метаболизма гомоцистеина приводят к накоплению в плазме крови и секреции с мочой гомоцистеина — аминокислоты, отсутствующей в моче в норме.
Выявление генетически обусловленных тромбофилий
В группе пациенток с АФС (табл. 23) преждевременные роды произошли в 7 случаях (12,07 %), срочные роды в 51 случае (87,93%). Самопроизвольные роды произошли в 24 случаях (41,37%), путем операции кесарево сечение родоразрешены 34 женщины (58,63%). В плановом порядке родоразрешены 25 беременных. В структуре показаний преобладают сумма относительных показаний (15 случаев); показаниями к операции также явились: неполноценный рубец на матке (5 случаев), соматическая патология (3 случая), декомпенсированная ФПН (1 случай), гестоз тяжелой степени (1 случай). В экстренном порядке родоразрешены 9 пациенток. Показаниями для родоразрешения путем операции кесарева сечения в экстренном порядке явились: гестоз тяжелой степени в 3 случаях, слабость родовой деятельности в 3 случаях, клинически узкий таз - 1 случай, декомпенсированная ФПН (при допплерометрии нарушение маточно-плацентарного кровотока III ст) — 1 случай, центральное предлежание плаценты, кровотечение - 1 случай. У одной беременной плановая операция кесарево сечение осложнилась острой массивной кровопотерей — 1500 мл (22 мл/кг).
В группе пациенток с наследственной тромбофилией преждевременные роды произошли у 14 женщин (21,87%), срочные роды у 50 женщин (78,12%). Самопроизвольные роды произошли у 32 пациенток (50%), путем операции кесарева сечения родоразрешены 32 пациентки (50%). В плановом порядке родоразрешена 21 беременная. Показаниями к плановой операции кесарева сечения явились: сумма относительных показаний — 11 случаев, соматическая патология - 4 случая, ФПН — 3 случая, неполноценный рубец на матке после операции кесарева сечения - 2 случая, прогрессирование гестоза - 1 случай. В экстренном порядке родоразрешение проведено по следующим показаниям: аномалии родовой деятельности — 6 случаев, острая гипоксия плода -2 случая, гестоз тяжелой степени — 2 случая, сумма относительных показаний — 1 случай.
В группе беременных с сочетанной тромбофилией преждевременные роды произошли у 8 пациенток (26,6%), срочные роды - у 22 пациенток 105 (73,3%). Самопроизвольный роды произошли у 12 женщин (40%), путем операции кесарева сечения родоразрешены 18 женщин (60%). Прооперированы в плановом порядке 13 беременных. Показаниями для плановой операции кесарева сечения явились: в 7 случаях сумма относительных показаний, в 3 случаях тазовое предлежание плода, в 2 случаях соматическая патология, в 1 случае рубец на матке после операции кесарево сечение. Показаниями для операции кесарева сечения в экстренном порядке явились: аномалии родовой деятельности — 2 случай; рубец на матке после операции кесарева сечения - 1 случай; отслойка нормально расположенной плаценты — 1 случай; гестоз тяжелой степени - 1 случай. Острой массивной кровопотерей осложнились две операции кесарево сечение.
В группе здоровых беременных все роды были срочные. Самопроизвольные роды произошли у 30 пациенток (90,9%), путем операции кесарева сечения родоразрешены 3 пациентки (9,1%). Две беременные прооперированы в плановом порядке по поводу экстрагенитальной патологии. Одна роженица родоразрешена путем операции кесарева сечения в экстренном порядке по поводу острой гипоксии плода на фоне дискоординации родовой деятельности.
В группе беременных с тромбофилиями, не получавших патогенетически обоснованной терапии (табл. 23) только 8 беременностей (36,36%) закончились рождением живых детей. У трех беременных (13,63%) произошла внутриутробная гибель плода в сроках 16-27 недель. У трех беременных (13,63%) произошла антенатальная гибель плода в 33 , 34 и 34-35 недель.
В группе №5 произошло 5 самопроизвольных выкидышей (22,72%), 5 срочных родов (22,72%), 6 преждевременных родов (из них 3 родов мертвыми плодами). Шесть беременностей (27,27%) прервано по медицинским показаниям. Показаниями для прерывания беременности явились: декомпенсированная ФПН в 5 случаях, 1 случай тромбоза правого поперечного и сагиттального синуса.
Средняя масса новорожденных составила в группе пациенток с АФС 3699,67±469,37 г., в группе пациенток с наследственной тромбофилией 3167,28±395,87 г., в группе пациенток с сочетанной тромбофилией 3123,15±390,37 г. Средняя кровопотеря более чем в 2 раза превышала среднестатические показатели и составила в 1 группе 409,82±51,22 мл, во 2 группе 350,02±43,74 мл, в 3 группе 483,94±60,38 мл.
Средний вес новорожденных в контрольной группе здоровых беременных составил 3375,9±421,99 г., средняя кровопотеря— 174,07±21,55 мл.
В группе беременных с тромбофилией, не получавших патогенетически обоснованной терапии, средний вес детей родившихся живыми составил 2357,5±294,68 г. Средняя кровопотеря составила 482,5±60,31 мл. 3.9. Клинические примеры 1 .Беременная И., 26 лет, жительница города Новосибирска, экономист. Акушерско - гинекологический анамнез отягощен: I беременность в 2004г - прерывание беременности (индуцированный поздний выкидыш в 25 недель)по поводу декомпенсироваиной ФПН, СЗРП, выраженного маловодия; II беременность в 2005 г - медицинский аборт по желанию, без осложнений; III беременность в 2006 г. - прерывание беременности ( индуцированный поздний выкидыш в 18 нед.) по поводу декомпенсироваиной ФПН, внутриутробной гибели плода. При исследовании кариотип плода нормальный; IV беременность в 2007 г — прерывание беременности (индуцированный поздний выкидыш в 20 нед.) по поводу гибели одного плода из двойни; V беременность 2008г - настоящая. Настоящая беременность осложнилась угрозой прерывания в 18 недель, проводилась токолитическая терапия. У беременной при обследовании выявлены следующие мутации в системе гемостаза: гетерозиготные мутации в генах MTHFR, гена протромбина, FV Leiden.
Особенности течения беременности у пациенток с тромбофилиями
У десяти беременных (5,8% от числа пациенток с тромбофилиями) отмечены тромботические эпизоды до настоящей беременности. Исследование не носило эпидемиологического характера. У 106 беременных при обследовании были выявлены мутации в системе гемостаза. В 92 случаях обнаружены изолированные мутации, в 14 случаях комбинированные. В нашем исследовании наиболее часто встречались мутации в гене MTHFR: изолированные гетерозиготные — 44 случая, изолированные гомозиготные - 32 случая. Мутации в гене MTHFR в сочетании с мутацией в гене FV, в гене протромбина или с синдромом липких тромбоцитов -12 случаев.
Гетерозиготные изолированные мутации в гене FV Leiden - 10 случаев, изолированная мутация в гене протромбина — 6 случаев. Сочетание гетерозиготных мутаций в гене FV и гене протромбина — 2 случая. Патология гемостаза. Во всех группах беременных с тромбофилиями отмечено повышение уровня РФМК: в группе беременных с АФС на 32,19% , в группе беременных с наследственной тромбофилией на 30,48%, в группе беременных с сочетапной тромбофилией на 26,49%, в группе беременных с тромбофилиями , не получавшими терапию на 35,478%).
У беременных с тромбофилиями выявлено повышение D — димера в сравнении с контрольной группой здоровых беременных: в группе с АФС на 65,90%, в группе беременных с наследственной тромбофилией на 65,90%, в группе беременных с сочетанной тромбофилией на 70,45%, в группе беременных с тромбофилиями, не получавшими терапию, на 106,8%. Повышение уровня D — димера свидетельствует об образовании тромбов, содержащих нерастворимый фибрин, об активации фибринолиза. Уровень D - димера указывает на интенсивность процессов тромбообразования и фибринолиза [59]. D — димер не является специфичным методом для выявления тромбоэмболических осложнений. По данным di Nisio et al. в акушерской практике клиническое значение имеет определение D — димера для диагностики тромбофилических состояний, как раннего маркера акушерских осложнений ( в т.ч. гестозов, HELLP - синдрома), для оценки тяжести состояния, контроля эффективности терапии [137].
Отмечено достоверное увеличение уровня фибриногена группе беременных с приобретенной тромбофилией (АФС) на 18,01%, в группе беременных с наследственной тромбофилией на 8,33%, в группе беременных с сочетанной тромбофилией на 11,82%, в группе нелеченных беременных с тромбофилией на 16,39% в сравнении с контролем.
Г.К. Рапильбекова и соавт. у беременных с синдромом потери плода и тромбофилией во втором триместре показали более выраженное повышение уровня фибриногена — на 30% в сравнении с контрольной группой здоровых женщин [83].
Угнетение XII - зависимого фибринолиза отмечено во всех группах беременных с тромбофилиями. Отмечено повышение уровня фактора Виллебранда на 22,71% в группе беременных с АФС, на 21,92%) в группе беременных с наследственной тромбофилией, на 19,54% в группе беременных с сочетанной тромбофилией, на 26,30% в группе №5.
При исследовании тромбоцитарного звена гемостаза во втором триместре выявлена тенденция к снижению числа тромбоцитов в сравнении с контрольной группой на 27,48% в группе беременных с АФС , на 13,37 % в группе беременных с наследственной тромбофилией, на 11,77% в группе беременных с сочетанной тромбофилией, на 18,84% в группе нелеченных беременных с тромбофилией.
Во всех группах беременных с тромбофилиями отмечено повышение агрегации тромбоцитов на воздействие индукторов: 1) АДФ в дозе 200 нМ у беременных с АФС на 6,08 %, у беременных с наследственной тромбофилией на 7,22%, у беременных с сочетанной тромбофилией на 6,13%, у нелеченных беременных с тромбофилиями на 14,21%; 2) адреналин в дозе 5мкг/мл у беременных с АФС на 14,5 %, у беременных с наследственной тромбофилией на 15,26%, у беременных с сочетанной тромбофилией на 14,28%, у нелеченных беременных с тромбофилиями на 21,36 %; 3) коллаген в дозе 1,5мг/мл у беременных с АФС на 14,40 %, у беременных с наследственной тромбофилией на 15,39%, у беременных с сочетанной тромбофилией на 16,93%, у нелеченных беременных с тромбофилиями на 23,66 %. Наибольшее повышение агрегации тромбоцитов выявлено в группе нелеченных беременных с тромбофилией.
По данным В.М. Сидельниковой и П.А. Кирющенкова [90] с момента наступления беременности у пациенток с АФС агрегация тромбоцитов при стимуляции АДФ на 55-33% выше, чем при физиологическом течении беременности, под воздействием коллагена в 1,8 раза выше и под действием адреналина на 39% выше, чем в контрольной группе.
Г.К. Рапильбековой и соавт. отмечено у беременных во II триместре с синдромом потери плода и тромбофилией снижение общего числа тромбоцитов на 20,8% по сравнению с контрольной группой здоровых беременных, достоверное повышение агрегации тромбоцитов при стимуляции АДФ, адреналином в группе пациенток с АФС, при стимуляции
АДФ, адреналином и коллагеном в группе пациенток с мультигенной формой тромбофилии [83].
У беременных с тромбофилией отмечено снижение уровня и активности естественного антикоагулянта — протеина С. Показатель скрининга нарушений в системе протеина С снижен в группе беременных с АФС на 17,64% , в группе беременных с наследственной тромбофилией на 15,29%, в группе беременных с сочетанной тромбофилией на 21,17%, в группе нелеченных беременных с тромбофилиями на 11,76%). В.М. Сидельниковой и П.А. Кирюшенковым показано, что у беременных с АФС во II триместре снижена активность протеина С на 29% в сравнении с контрольной группой [90].
Антифосфолипидный синдром верифицирован проведением скринингового определения ВА, ориентировочными и подтверждающими тестами. Ускорение АПТВ отмечено в группах беременных с сочетанной тромбофилией на 9,9% и у беременных, не проходивших патогенетически обоснованную терапию на 6,11%. При исследовании гемостаза во II триместре беременности у пациенток с синдромом потери плода и тромбофилией Т.К. Рапильбековой и соавт. показано укорочение АПТВ на 10,7%) в сравнении с контролем [83]. Только в группе беременных с наследственными тромбофилиями отмечено повышение на 9,6% активности АТ-Ш в сравнении с контрольной группой №4. В других группах беременных с тромбофилиями достоверных изменений активности АТ-Ш не выявлено. Таким образом, результаты исследования гемостаза у беременных с тромбофилиями свидетельствуют о повышении тромбинообразования и фибринообразования.
![Дифференцированный подход к ведению женщин с синдромом предменструального напряжения [Электронный ресурс]](/i/i/4489/184687.png "Дифференцированный подход к ведению женщин с синдромом предменструального напряжения [Электронный ресурс] Токарева Ирина Александровна")
