Введение к работе
Актуальность проблемы. Плацентарная недостаточность (ПН) является одной из наиболее актуальных проблем современного акушерства и перинатологии. Многие гесташюнные осложнения (угроза прерывания беременности, гестоз) непосредственно связаны с патологическими процессами, происходящими в плаценте.
Плацентарная дисфункция служит основной причиной внутриуг-робной гипоксии, задержки роста и развития плода и обусловливает высокую частоту соматической и инфекционной заболеваемости новорожденных, нарушения физического и умственного развития ребенка (Савельева Г.М., 1995; Радзинский В.Е., 1998; Владимирова Н.Ю., 1999).
Ключевым моментом для понимания специфики акушерской патологии является четкое разграничение гомеостаза у женщины вне и во время беременности. Функционирование всех систем организма беременной направлено на создание оптимальных условий жизнеобеспечения плода. В этой связи во время беременности формируется комплекс взаимообусловленных и взаимосвязанных реакций плода, плаценты и материнского организма, реализующийся в адаптационный синдром. На его стабильность и возможную дизадаптацию влияют многие факторы, приводящие в определенных условиях к развитию плацентарной недостаточности. Каждому триместру беременности свойственен новый уровень гомеостаза. На протяжении беременности перестройка деятельности организма женщины затрагивает практически все органы и системы, изменяются все виды обмена, перестраиваются многие ферментативные реакции (Савельева Г.М., 1999; Серов В.Н., 1997).
Список сокращений
Одним из механизмов, регулирующих и поддерживающих адекватный гомеостаз во время беременности, является метаболический статус женщины, и он определяет формирование той или иной модели геста-ционных осложнений. Ведущим признаком метаболического обмена веществ является фенотип ацетилирования, сформированный в процессе многолетней эволюции (Evans DA, 1960; Лильин Е.Г., 1984). Процессы ацетилирования происходят преимущественно в печени под влиянием фермента N-ацетилтрансферазы. В зависимости от активности этого фермента у части людей процессы ацетилирования происходят медленно — их называют медленными ацетиляторами (МА), у других в несколько раз быстрее — быстрые ацетиляторы (БА) (Ланчинский В.И., 1995; Лильин Е.Г., 1984; Холодов Л.Е., 1985; Evans D.A., 1960).
Процессы ацетилирования занимают ведущее место в осуществлении биохимических реакций, связанных с образованием АТФ, синтезом холестерина, белков, стероидов, что значимо в патогенезе развития гес-тационных осложнений. Реакции ацетилирования тесно связаны с системой циклических нуклеотидов, которая определяет адаптационно-го-меостатические реакции фетоплацентарного комплекса. Кроме того, ацетиляторный статус — это одно из звеньев системы биотрансформации ксенобиотиков, которые оказывают токсическое влияние на организм матери и плода и способствуют возникновению нарушений адаптации в фетоплацентарной системе (Сулейманов С.Ш., 1999; Лильин Е.Г., 1984; Холодов Л.Е., 1985; Краевский В.А., 1992).
Генетический контроль активности N-ацетилтрансферазы позволяет определять фенотип ацетилирования и использовать этот показатель при оценке предрасположенности человека к различным заболеваниям, а изменение скорости ацетилирования под влиянием активаторов и индукторов дает возможность рассматривать фенотип ацетилирования как фармакогенетический маркер при подборе индивидуальной терапии (Булевская Л.Н., 1990; Виноградова Л.Б., 2001; Горбачева Е.В., 2001; Корейская М.П., 1983; Сулейманов С.Ш., 2001).
В связи с тем, что система полиморфного ацетилирования играет важную роль в механизмах возникновения ФПН, необходимо учитывать данный аспект при выборе методов профилактики и терапии данного гестационного осложнения. С одной стороны, это сведет к минимуму использование лекарственных средств во время беременности, а с другой — позволит повысить их клиническую эффективность за счет управления метаболическими процессами.
Представляет интерес использование наряду с традиционной терапией фетоплацентарной недостаточности новых препаратов, в частности нейропептидов шишковидной железы (отечественный препарат — эпиталамин). Доказано положительное влияние эпиталамина как тонкого неспецифического регулятора функций организма, экзогенного адаптогена, стимулятора выработки биологически активных веществ в организме, таких как мелатонин, серотонин (Анисимов В.Н., 1996; Бон-
даренко Л.Г., 1996; Гомазков О.А., 1996). В акушерстве и ганекологии имеются данные о положительном влиянии данного препарата в комплексной терапии угрозы невынашивания, гестоза, фетоплацентарной недостаточности, гипогалактии в послеродовом периоде, перинатальной энцефалопатии (Загородняя Э.Д., 1992; Закуцкий Н.Г., 1996; Йо-зефсон С.А., 1992; Чижова Г.В., 1999; Канаева Н.В., 2002).
В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования явилось изучение роли фенотипа ацетилирования в формировании фетоплацентарной недостаточности с целью подбора методов ее ранней диагностики, рациональной профилактики и терапии.
В работе были поставлены и решались следующие задачи:
-
Установить распределение фенотипов ацетилирования у женщин при нормальном течении беременности и плацентарной недостаточности.
-
Определить взаимосвязь ацетиляторного статуса с различными фор-
мами и степенями тяжести плацентарной недостаточности.
3. Провести клиническую и гистоморфологическую оценку перинаталь-
ных исходов у женщин с фетоплацентарной недостаточностью в зависимости от метаболического статуса.
-
Оценить влияние традиционной терапии и терапии эпиталамином на скорость реакций ацетилирования и определить их клиническую эффективность при лечении ФПН.
-
Дополнить вопросы патогенеза и фармакотерапии фетоплацентар-
ной недостаточности на основании ее метаболической гетерогенности по типу ацетилирования.
Научная новизна
Впервые установлено влияние системы полиморфного ацетилирования на формирование плацентарной недостаточности и определены особенности ее клинического течения у беременных в зависимости от ацетиляторного статуса.
Выявлена взаимосвязь между степенью тяжести фетоплацентарной недостаточности и скоростью реакций ацетилирования;
Установлена взаимосвязь между фенотипом ацетилирования и гис-томорфологическими изменениями в плаценте;
Разработаны адекватные методы рациональной терапии нарушений в фетоплацентарном комплексе с учетом метаболического статуса беременной.
Практическая значимость
Установленные влияния ацетиляторного фенотипа на формирование ФПН, особенности ее клинического течения, формы и степени тя-
жести позволяют формировать группы риска беременных по данному осложнению с учетом метаболического статуса.
Беременные с медленным фенотипом ацетилирования входят в группу высокого риска по развитию метаболической формы ФПН, тяжелому клиническому течению с формированием СЗРП, гипоксии плода, нарушений маточно-плацентарно-плодового кровотока и неблагоприятным перинатальным исходам для плода и новорожденного.
Быстрый фенотип ацетилирования создает предпосылки к гемоди-намическим нарушениям в маточно-плацентарно-плодовом комплексе.
Промежуточный фенотип ацетилирования препятствует реализации плацентарных нарушений в клинически выраженную форму и может условно считаться «нормой компенсированной патологии».
Применение эпиталамина как монотерапии для лечения ФПН у беременных с различными фенотипами ацетилирования позволяет сдвигать скорость реакций ацетилирования в сторону промежуточного фенотипа у медленных ацетиляторов и достигать выраженного клинического эффекта.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Система полиморфного ацетилирования занимает определенное место в пусковых механизмах развития фетоплацентарной недостаточности, определяет ее тяжесть и особенности клинического течения.
-
Медленный фенотип ацетилирования может служить генетически детерминированным фактором риска декомпенсирован-ной плацентарной недостаточности и формировать клинически тяжелые формы ФПН. Быстрый фенотип создает предпосылки для гемодинамических нарушений в фетоплацентарном комплексе.
-
Промежуточное значение активности фермента N-ацетилтран-
сферазы можно рассматривать как относительную норму беременных, препятствующую реализации плацентарных нарушений в клинически выраженную форму.
4. Патогенетическое лечение ФПН должно включать метаболи
ческую коррекцию, заключающуюся в сдвиге реакций ацети
лирования в сторону более скомпенсированного промежуточ
ного фенотипа.
Основные положения диссертации доложены: на научно-практической конференции «Экстрагенитальные болезни и беременность» (Хабаровск, 2001); на научно-практической конференции, посвященной 40-летию санатория «Уссури» (Хабаровск, 2001); на IV краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов (Хабаровск, 2002); на симпозиуме
«Доказательная медицина — основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2002).
Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании кафедр акушерства и гинекологии Института повышения квалификации специалистов здравоохранения, акушерства и гинекологии педиатрического и стоматологического факультетов ДВГМУ, клинической и экспериментальной фармакологии ДВГМУ.
Внедрение результатов исследования. Разработанный метод лечения фетоплацентарной недостаточности внедрен в практику работы родильного отделения краевого Перинатального центра, женской консультации и родильного дома №2.
Методы диагностики и терапии ФПН с учетом фенотипа ацетили-рования используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии ДВГМУ, ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения», изданы фрагментом в учебном пособии "Современные аспекты диагностики и терапии нарушений в фетопла-центарном комплексе" (рекомендовано УМО по медицинскому и фармакологическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для слушателей системы послевузовской подготовки специалистов).
По результатам работы изданы методические рекомендации «Ранняя диагностика и профилактика гестозов с учетом метаболического статуса беременной» (Хабаровск, 2001).
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Материалы диссертации изложены на 154 страницах машинописного текста, содержат 61 таблицу, 13 рисунков. Библиография включает 276 источников, в том числе 199 — отечественных и 77 — зарубежных авторов.
