Введение к работе
Актуальность проблемы. На современном этапе установление причины и ведущих патогенетических звеньев хронической плацентарной недостаточности (ПН) с учетом концепции о роли адаптивных и компенсаторно-защитных механизмов формирования реактивности женского организма, готовности его к выполнению репродуктивной функции и способности к адекватной функционально-структурной перестройке в процессе беременности является ключевым методологическим подходом в разработке научно-обоснованной системы прогнозирования, диагностики и профилактики тяжелых форм ПН (Сухих Г.Т., 2005; Савельева Г.М., 2005; Линева О.И. с соавт., 2006; Стрижаков А.Н., 2010).
Исследования последних лет показали, что в формировании и функционировании фетоплацентарного комплекса (ФПК) важная роль отводится оптимальному влиянию факторов роста и запрограммированной клеточной гибели, сбалансированному функциональному состоянию сосудистого эндотелия, стромальных клеток децидуальной оболочки, системы гемостаза и энергообмену в плаценте (Кан Н.И., 2004; Липатов И.С., 2007; Радзинский В.Е., 2007; Макацария А.Д., 2008; Gude N.M. et al., 2007). Благодаря расширению диагностических возможностей для выявления патологических состояний ФПК, а также в связи с получением новых данных о механизмах регуляции функций плаценты появилась возможность внести существенные дополнения в вопросы патогенеза и тактики ведения беременных с плацентарной недостаточностью.
Опыт клинической и экспериментальной перинатологии подтверждает ценность динамического подхода в определении функционального состояния систем жизнеобеспечения плода, поскольку любые физиологические показатели имеют временной разброс, обусловленный эволюцией живой материи и астрономическими причинами (Комаров Ф.И., 2000; Rivkees S.A., 2010). В связи с этим изучение временной организации системы «мать-плод-новорожденный» на поздних сроках беременности и в раннем неонатальном периоде может оказаться полезным для расшифровки механизмов физиологического и осложненного ПН течения беременности и ранней постнатальной адаптации новорожденных (Яцык Г.В., 2004; Захарова Л.И., 2006; Hermida R.C., 2007).
В последнее время повышается потребность в применении немедикаментозных методов профилактики и лечения ПН (Краснопольский В.И., 2009; Адамян Л.В. с соавт., 2010; Серов В.Н., 2010; Catarino C. et al., 2010). Учитывая сложный характер изменений при ПН, выбор профилактического агента должен осуществляться среди средств, являющихся универсальными регуляторами основных процессов жизнедеятельности. Одним из таких универсальных регуляторов является метаболический углекислый газ (Горанчук В.В., 2003; Кустов Е.Ф., 2007; Amiel-Tison C. et al., 2004). Карбогенотерапия широкое распространение получила в терапевтической практике для профилактики соматических заболеваний (Дворянский С.А., 2004; Цыганова Т.Н., 2005). Для профилактики и лечения ПН ранее такое направление не реализовывалось.
Таким образом, количественная объективизация реализации патогенетических механизмов хронической ПН позволит сократить разрыв между теоретическими знаниями о ПН и практическими возможностями за счет повышения точности прогнозирования и своевременной диагностики данного осложнения беременности, особенно его тяжелых форм, возможности объективной оценки результативности превентивного лечения, стандартизации диагностического поиска и разработки унифицированной клинической классификации ПН. Несомненно, широкое внедрение новых способов прогнозирования, диагностики степени тяжести, профилактики и лечения ПН позволит оптимизировать акушерскую тактику и значительно улучшить перинатальные исходы.
Цель исследования: выявить связь между эндотелиальной дисфункцией, запрограммированной клеточной гибелью, клеточной трансформацией, нарушением биоритмов в фетоплацентарном комплексе и формированием ранних проявлений плацентарной дисфункции и тяжелых форм плацентарной недостаточности, на основе которой разработать систему обследования и патогенетического превентивного лечения беременных высокого риска по тяжелой плацентарной недостаточности для улучшения гестационных исходов.
Задачи исследования.
-
На основе анализа факторов риска разработать шкалу прогнозирования декомпенсации плацентарной недостаточности.
-
Исследовать маркеры эндотелиальной дисфункции, запрограммированной клеточной гибели, децидуализации, клеточной пролиферации и энергообмена в плаценте в динамике гестации у женщин с физиологической беременностью и группы риска по тяжелым формам плацентарной недостаточности.
-
Разработать методы прогнозирования плацентарной недостаточности и диагностики степени ее тяжести во время беременности с оценкой их прогностической значимости на основе морфологического исследования плаценты и статистических методов доказательной медицины.
-
Определить диагностическую ценность оценочной шкалы диагностики плацентарной недостаточности и степени её тяжести, включающей ультразвуковое и лабораторное тестирование беременных с высоким риском реализации данного осложнения гестации.
-
Провести клиническую апробацию программы ведения беременных высокого риска по плацентарной недостаточности с учетом перинатальных исходов.
-
Разработать метод диагностики хронической гипоксии плода с учетом биоритмологического подхода к оценке состояния фетоплацентарного комплекса при физиологическом и осложненном плацентарной недостаточностью течении беременности.
-
Оценить результативность превентивной карбогенотерапии у беременных высокого риска по тяжелым формам плацентарной недостаточности.
-
Объективизировать лечебные эффекты применения регулируемых дыхательных тренировок у беременных с плацентарной недостаточностью.
-
Оценить эффективность комплексной терапии плацентарной недостаточности с включением ангиопротектора диосмина.
-
Разработать и провести апробацию клинической классификации хронической плацентарной недостаточности с унифицированной комплексной балльной шкалой диагностики степени тяжести данного осложнения беременности.
Научная новизна работы. Впервые в результате комплексного исследования беременных группы высокого риска реализации тяжелых форм ПН выявлена связь между эндотелиальной дисфункцией, запрограммированной клеточной гибелью, клеточной трансформацией, энергообеспечением в плаценте, нарушением биоритмов в фетоплацентарном комплексе и формированием ПН различной степени тяжести (Патенты РФ на изобретение №2313795, №2410695; рац. предложения №381, 382, 490).
Разработаны новые подходы к прогнозированию и диагностике ПН и степени ее тяжести у беременных на основе мониторинга иммунологических, биохимических, ультразвуковых методов оценки состояния ФПК. Впервые с применением статистических методов доказательной медицины оценена прогностическая значимость содержания в периферической крови беременных женщин маркеров апоптоза, децидуализации, клеточной пролиферации и энергообмена в плаценте в комплексе с ультразвуковыми методами для диагностики ПН различной степени тяжести. Доказана высокая прогностическая точность, в отношении тяжелых форм хронической ПН, разработанных предикторных индексов, отражающих состояние основных систем, участвующих в формировании ФПК (Патенты РФ на изобретение №2382361, №2361632, №2465589; рац. предложения №606, 617, 620).
С биоритмологических позиций определены подходы к оценке хронобиологической «нормы беременности» и диагностической роли нарушений ритмостаза в системе «мать-плод-новорожденный», что легло в основу нового способа диагностики хронической гипоксии плода (Патент РФ на изобретение №2266704; рац. предложения №379, 380).
Впервые у беременных высокого риска показана профилактическая эффективность в отношении снижения реализации тяжелых форм ПН превентивной карбогенотерапии (Патент РФ на изобретение № 2308299; рац. предложения №383, 619).
Впервые выявлено положительное влияние регулируемых дыхательных тренировок для создания кратковременной гиперкапнии и ангиопротектора диосмина на индуцированный трофобластом апоптоз лимфоцитов, предотвращающий патологические иммунные реакции в плаценте, и регуляцию клеточной пролиферации и энергообмена в плаценте при лечении ПН (рац. предложения №181, 618).
Предложена клиническая классификация ХПН, обеспечивающая стандартизацию диагностики путем применения разработанной комплексной балльной шкалы степени тяжести ПН (Патент РФ на изобретение № 2458631).
Полученные данные позволили уточнить патогенез ПН и научно обосновать систему обследования и превентивного лечения беременных высокого риска по тяжелой ПН.
Научно-практическая значимость работы. Результаты комплексного обследования беременных группы высокого риска по ПН тяжелой степени позволили разработать и клинически апробировать шкалу прогнозирования декомпенсации ПН, основанную на факторах риска, новые лабораторные методы и предикторные индексы прогнозирования ПН и диагностики степени её тяжести во время беременности.
Предложена программа по ведению беременных женщин высокого риска реализации ПН.
Разработан новый метод диагностики хронической гипоксии плода, основанный на оценке биоритмов в фетоплацентарном комплексе.
Разработаны новые эффективные методы профилактики и лечения ПН, основанные на применении карбогенотерапии и ангиопротектора диосмина.
Внедрение предлагаемой клинической классификации ХПН с комплексной балльной шкалой степени тяжести данного осложнения позволяет унифицировать диагностику, оптимизировать контроль результативности лечения и акушерскую тактику при ПН.
Полученные результаты позволили сформулировать общую научную концепцию ведения беременных с высоким риском реализации тяжелых форм ПН, широкое внедрение которой позволяет повысить качество оказания медицинской помощи женщинам и детям.
Положения, выносимые на защиту.
Система обследования с применением маркеров эндотелиальной дисфункции, апоптоза, децидуализации, клеточной пролиферации и энергообмена в плаценте, предикторных индексов в комплексе с ультразвуковыми методами повышает точность прогнозирования и ранней диагностики ПН, степени ее тяжести у беременных женщин.
Предложенная программа ведения беременных женщин высокого риска по ПН оптимизирует акушерскую тактику и улучшает перинатальные исходы.
Диагностика хронической гипоксии плода возможна путем биоритмологической оценки состояния фетоплацентарного комплекса.
Карбогенотерапия – метод выбора профилактики и лечения ПН.
Комплексная балльная шкала степени тяжести ПН с расчетом итогового показателя повышает точность диагностики степени тяжести ПН за счет стандартизации диагностического процесса и использования унифицированной клинической классификации данного осложнения гестации.
Апробация результатов исследования. Материалы исследования представлены и обсуждены на научно-практической конференции Российской Ассоциации акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2002); IV, V, VI, VII, VIII, X, XI, XIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2002-2012); Всероссийской научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок» (Петрозаводск, 2002); IV, V, VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2003, 2004, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2004); V Международном конгрессе Молодых Ученых «Науки о человеке» (Томск, 2004); II Всероссийском симпозиуме с международным участием «Клинические и фундаментальные аспекты тканевой терапии. Теория и практика клеточных биотехнологий» (Самара, 2004); III Международной научно-практической конференции «Здоровое поколение – международные ориентиры XXI века» (Москва – Самара, 2005); X Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 60-летию Победы в ВОВ (Казань, 2005); I Российском научном форуме «Инновационные технологии медицины XXI века» (Москва, 2005); научно-практической конференции, посвященной 65-летию ММУ ГКБ №2 им. Н.А. Семашко (Самара, 2007); XXVI Межрегиональном съезде врачей «Году семьи – новые технологии» (Самара, 2007); XII Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2007); Международной научно-практической конференции «Здоровье здоровых» (Самара, 2008); IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008); III Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Саратов, 2009); V Региональном научном форуме «Дитя и мама» (Самара, 2010); городской научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая помощь – платформа женского здоровья» (Самара, 2010); Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2012); совещании биоэтического комитета ГБОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ (2012).
Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, №2, ИПО, госпитальной педиатрии, детских инфекций ГБОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ, сотрудников ММБУ ГКБ №2 им. Н.А. Семашко, ГУЗ СОКБ им. М.И. Калинина, городских поликлиник г. Самара, г.о. Тольятти, Перинатального центра г.о. Чапаевск (2012).
Личный вклад автора. Личное участие автора состоит в проведении клинического обследования и лечения 1656 беременных женщин, родоразрешении и ведении послеродового периода пациенток, участии в лабораторно-инструментальном обследовании, определении тактики ведения, динамическом наблюдении за течением беременности, проведении статистической обработки полученных результатов исследования. Участие автора в сборе первичного материала и его обработке – более 90%, обобщении, анализе и внедрении в практику результатов работы – 100%. Все научные результаты автором получены лично.
Публикации и внедрения в практику. По теме диссертации опубликовано 65 научных работ, из них 26 статей – в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных результатов диссертационных исследований. Результаты проведенных исследований включены в программу практических занятий и лекционного курса кафедры акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ; внедрены на уровне Министерства здравоохранения Самарской области; используются в работе ММБУ ГКБ №2 им. Н.А. Семашко, ГУЗ СОКБ им. М.И. Калинина, Перинатального центра г.о. Чапаевск и женских консультаций г. Самара, г.о. Тольятти. Получены 8 Патентов РФ на изобретения, внедрены 12 рационализаторских предложений (БРИЗ ГБОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ), издана 1 монография, выпущено 3 информационных письма и 1 методические рекомендации для врачей Самарской области, утвержденные МЗ Самарской области.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 290 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Клиническая характеристика обследованных беременных, методы исследования и лечения», главы «Результаты собственных исследований», главы «Обсуждение полученных результатов исследования», выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 225 литературных источника, в том числе 154 отечественных и 71 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 59 таблицами, 21 рисунком, 5 клиническими примерами.
