Введение к работе
Актуальность исследования. Несмотря на длительную историю изучения одной из актуальных медицинских проблем остаются маточные кровотечения пубертатного периода (МКПП), частота которых в структуре детских гинекологических заболеваний составляет от 10 до 37,5%. Не менее серьезной медицинской и социально-экономической проблемой являются рецидивы маточных кровотечений у 85% женщин в последующие годы их жизни (Уварова Е.В., 2008). В основе патогенеза МКПП лежат нарушения гормонального гомеостаза, что проявляется ановуляцией, следствием которой является гиперэстрогения (абсолютная или относительная) и развитие гиперпластических процессов эндометрия (Гуркин Ю.А., 2010; Киселев В.И. с соавт., 2010).
В последнее время взгляды на патогенез пролиферативных заболеваний, в том числе и гиперплазии эндометрия, изменились. В частности, было выявлено, что имеет место не только гормон-зависимая, но и гормон-независимая пролиферация клеток-мишеней, стимулируемая факторами роста и цитокинами, наряду с прогрессирующим снижением апоптоза и усилением патологического неоангиогенеза (Киселев В.И., Сидорова И.С., 2010).
Основными модуляторами клеточного роста являются инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР1), эпидермальный и сосудисто-эндотелиальный факторы роста (ЭФР и СЭФР) (Nowak D., et al., 2010). При гиперплазии эндометрия наблюдается изменение их концентрации в плазме крови (Гаспарян Н.Д., Кареева Е.Н., 2004).
В литературных обзорах показано, что гиперпластические процессы в эндометрии возникают на фоне прогрессирующего снижения способности клеток к апоптозу (Гаспарян Н.Д., с соавт. 2004). В формировании апоптотической реакции на разных этапах ее развития участвуют 3 ключевые компонента: 1) Фактор некроза опухоли- (TNF-) и его рецепторы - р55 (TNFRI) и р75 (TNFII); 2). Система sFas-sFasL; 3). Каспаза 8. Роль растворимых форм мембранных молекул (sFas и sFasL) в патогенезе МКПП мало изучена, несмотря на то, что данное заболевание можно рассматривать как дебют ранней репродуктивной патологии, связанной с активацией пролиферативных процессов. Известно, что sFas, взаимодействуя с FasL на поверхности клетки, ингибирует связывание Fas с FasL, то есть является «блокатором» апоптоза (Орлова О.В., Олефиренко Г.А., 2008). sFasL - «инициатор» апоптоза, циркулируя в крови, может провоцировать клетки, имеющие на своей поверхности Fas-рецепторы к апоптозу.
Вопросы лечения и реабилитации пациенток с МКПП являются постоянным предметом дискуссий. Несмотря на проводимое лечение с применением как высокодозированных, так и низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов (КОК), у 85% МКПП носят рецидивирующий характер, что объясняет невозможность использования для всех пациенток унифицированной схемы лечения. Применение гормонального гемостаза позволяет достичь быстрой остановки кровотечения. Однако, назначение больших доз КОК, особенно на продолжительное время (3–6 месяцев), оказывает выраженный блокирующий эффект на гонадотропную функцию гипофиза, что осложняет восстановление менструального ритма после отмены лечения и не устраняет основные причины заболевания. Более того, кратковременный лечебный эффект от приема КОК сменяется стойкими нарушениями менструальной функции в виде олиго- аменореи различной продолжительности или рецидивов МКПП. В связи с этим, дальнейшее изучение этиологии и патогенеза МКПП в аспекте нарушения равновесия системных процессов пролиферации и апоптоза, может помочь в дифференцированном выборе терапевтических мероприятий, определить показания к назначению гормональных препаратов, их состав и длительность приема.
Цель исследования: оптимизировать тактику ведения пациенток с маточными кровотечениями пубертатного периода на основании изучения патогенетической, клинико-диагностической и прогностической роли нарушений системной продукции факторов роста и маркеров апоптоза.
Задачи исследования
1. Провести клинико-патогенетический анализ взаимосвязи элементов гормональной регуляции менструального цикла с системной продукцией некоторых факторов роста (ИФР-1, ИФР-1СП, СЭФР, ЭФР) у пациенток с МКПП.
2. Установить нарушения в системной продукции маркеров апоптоза - растворимых форм Fas-рецептора, Fas-лиганда, апоптозоспецифической протеазы (каспазы-8) и некоторых цитокинов – ИЛ-8, TNF-, растворимых форм рецепторов TNF— р55 (sTNFR1) и р75(sTNFR2) при МКПП.
3. Исследовать влияние низкодозированных КОК на системную продукцию исследуемых факторов роста и маркеров апоптоза в динамике лечения пациенток с МКПП.
4. Оценить прогностическую значимость маркеров Fas-опосредованного апоптоза - растворимых форм Fas-рецептора, Fas-лиганда и каспазы-8 - для определения длительности приема КОК с целью профилактики рецидивов и прогноза восстановления менструальной функции у пациенток с МКПП.
Научная новизна
Впервые выявлено, что значимыми причинами формирования ранней репродуктивной патологии, проявляющейся МКПП и олигоменореей в пубертате, является нарушение системной продукции факторов роста и дисбаланс растворимых форм маркеров апоптоза, определяющих однонаправленное снижение активности его этапа индукции и эффекторной фазы.
Получены новые данные, свидетельствующие о влиянии гемостатической дозы КОК на ингибирование этапа инициации и эффекторной фазы Fas-зависимого апоптоза при сохраняющейся высокой пролиферативной активности на системном уровне.
На основании проведенного исследования влияния низкодозированных КОК на системную продукцию факторов роста и апоптоза при различной длительности противорецидивного лечения пациенток, перенесших МКПП, впервые доказана целесообразность сокращения его сроков до 1 месяца.
Впервые установлено, что прогностическими признаками восстановления менструальной функции и критериями оценки эффективности терапии являются снижение сывороточного содержания ингибитора апоптоза – sFas и повышение показателя активности эффекторного этапа апоптоза - каспазы-8, на основании чего впервые разработан способ прогнозирования восстановления менструальной функции у подростков, перенесших МКПП.
Теоретическая и практическая значимость работы. Расширены представления о патогенетической роли нарушений взаимосвязи между элементами гормональной регуляции менструального цикла и системной продукцией факторов роста и апоптоза у пациенток с МКПП.
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что нарушение паритета в системе sFas-sFasL со смещением конечного эффекта в сторону блокирования апоптоза, а также дефицит факторов апоптоза как на этапе инициации (TNF-, sFasL), так и в эффекторной фазе (каспаза-8), имеет патогенетическое значение в формировании гиперпластических процессов, лежащих в основе формирования ранней репродуктивной патологии, проявляющейся в виде МКПП.
Теоретическим вкладом в оптимизацию ведения пациенток с МКПП является проведенный сравнительный анализ динамики растворимых маркеров пролиферации и апоптоза при различной длительности применения КОК (1 и 3 месяца) с целью профилактики рецидивов МКПП, на основании которого доказана целесообразность сокращения сроков гормонального лечения до 1 месяца.
Разработанные прогностические критерии восстановления менструального цикла у девочек-подростков, перенесших МКПП, могут быть использованы для оценки эффективности проводимой терапии и прогнозирования рецидивов МКПП, что поможет оптимизировать тактику ведения данных пациенток.
Способ прогнозирования восстановления менструального цикла может применяться в специализированных гинекологических отделениях и перинатальных центрах, что позволит повысить уровень лечебно-диагностического процесса, приведет к снижению частоты гинекологической заболеваемости и восстановлению репродуктивного потенциала современной популяции девочек-подростков.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Высокий сывороточный уровень свободной (активной) формы ИФР-1 в сочетании со снижением системной продукции СЭФР, повышенной функциональной активностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и относительной гиперэстрогенией указывает на возможную роль дисбаланса системной продукции факторов роста в генезе ановуляции, гиперандрогении и в активации пролиферативных процессов в эндометрии - основных составляющих патогенеза МКПП.
2. Нарушение паритета в системе sFAS-sFASL со смещением конечного эффекта в сторону блокирования апоптоза, а также системный дефицит факторов апоптоза, как на этапе инициации (TNF-, sFASL), так и в эффекторной фазе (каспаза-8), может иметь патогенетическое значение в формировании ранней репродуктивной патологии.
3. Применение КОК в гемостатических дозах подавляет этап инициации и эффекторную фазу FAS-зависимого апоптоза, что в сочетании с сохраняющейся высокой пролиферативной активностью на системном уровне, позволяет рекомендовать проведение гормонального гемостаза лишь в исключительных случаях, требующих экстренной остановки кровотечения при неэффективности негормональных методов гемостаза.
4. Применение КОК в «контрацептивном» режиме в течение трех 21-дневных курсов вызывает прогрессирующее снижение уровня продукции ИФР-1СП, повышение биодоступности ИФР-1 и, связанное с этим, усиление его пролиферативных эффектов в органах-мишенях, что в сочетании с некорригируемым дефектом эффекторной фазы апоптоза свидетельствует о смещении равновесия между пролиферацией и апоптозом на системном уровне и обосновывает целесообразность сокращения длительности противорецидивной терапии до 1 месяца.
5. Прогностическими признаками восстановления менструальной функции и критериями оценки эффективности терапии у пациенток, перенесших МКПП, являются снижение сывороточного содержания ингибитора апоптоза – sFAS и повышение показателя активности эффекторного этапа апоптоза - каспазы-8.
Результаты исследования внедрены в практику работы МБУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи» города Ростова-на-Дону (Акт № 2007/02 от 19.12.2011г), НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ростов-Главный ОАО «РЖД», г. Батайск (Акт №396 от 19.12.2011г), Клиническую больницу №1 ФГБУЗ «Южный окружной медицинский центр ФМБА России» (Акт № 2324 от 19.12.11г). Результаты исследования используются при чтении лекций и практических занятий для клинических ординаторов в ФГБУ «РНИИАП» Минздравсоцразвития России (Акт № 1509 от 20.12.2011г).
Личный вклад автора. Автор принимала участие в выполнении всех подготовительных и основных этапов работы, включая анализ состояния вопроса по данным современной литературы и анализ полученных результатов исследования. В целом вклад автора составил 95%.
Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на заседаниях акушерско-гинекологического отдела и Ученого Совета РНИИАП, на IV съезде акушеров-гинекологов России, Москва, 2008г; на X Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя», 2009г; на XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя», 2010г; на Всемирном конгрессе «Педиатрическая и подростковая гинекология», Монпелье, Франция, 2010г; на конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2011; на XII Европейском конгрессе «Педиатрия и подростковая гинекология», Болгария, 2011г; на I Международном Конгрессе по перинатальной медицине, Москва, 2011г; на XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя», 2011г.
По теме диссертации опубликовано 27 работ, из них 12 – в изданиях ведущих рецензируемых журналов. Патенты на изобретение - 2, получена 1 приоритетная справка.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 195 страницах компьютерного текста и состоит из введения с обоснованием целей и задач исследования, обзора литературы, материалов и методов исследований и 4 глав собственных исследований. Завершают работу заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, включающий 152 отечественных и 106 иностранных источников литературы. Диссертация содержит 19 таблиц и 38 рисунков.
Похожие диссертации на Роль факторов роста и маркеров апоптоза в патогенезе маточных кровотечений пубертатного периода
![Роль изменений активации клеток моноцитарно-макрофагального ряда, содержания плацентарного фактора роста и эндотелина в формировании синдрома задержки развития плода [Электронный ресурс]](/i/i/4395/197175.png "Роль изменений активации клеток моноцитарно-макрофагального ряда, содержания плацентарного фактора роста и эндотелина в формировании синдрома задержки развития плода [Электронный ресурс] Гагаева Юлия Владимировна")
