Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современные представления о морфо- и патогенезе миомы матки 10
Глава II. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования 42
Глава III. Результаты собственных исследований 65
3.1. Особенности клинического течения простой и пролиферирующей миомы матки 65
3.2 Данные ультрозвукового исследования и цветного доплеровского картирования при прстой и пролиферирующей миоме матки 73
3.3. Результаты гистологического исследования простой и пролиферирующей миомы матки 76
3.4 Компьютерное морфометрическое исследование простых и пролиферирующих миом 95
3.5. Данные иммуноморфологического исследования 109
Обсуждение полученных результатов 120
Выводы 149
Практические рекомендации 152
Список литературы 153
- Современные представления о морфо- и патогенезе миомы матки
- Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования
- Особенности клинического течения простой и пролиферирующей миомы матки
- Данные ультрозвукового исследования и цветного доплеровского картирования при прстой и пролиферирующей миоме матки
Введение к работе
Проблема миомы матки у женщин всех возрастных периодов продолжает остоваться в центре внимания отечественных и зарубежных исследователей. Это обусловлено тем, что миома матки и её осложнения остаются одной из основных причин радикальных операций в современной гинекологической практике. Миома матки является причиной бесплодия, маточных кровотечений, нарушения функции тазовых органов (8, 69).
От 60% до 96% всех оперативных вмешательств по поводу миомы матки приходится на радикальные операции - ампутацию и экстирпацию матки, которые приводят к потере менструальной и репродуктивной функции женщины, а так же к выраженным нарушениям в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, вегето-сосудистым и психоэмоциональным сдвигам.
Несмотря на значительный прогресс в изучении миомы матки, ряд ключевых вопросов пато- морфогенеза этой патологии остаются недостаточно изученными.
До настоящего времени нерешенным остается вопрос, является ли миома матки опухолью или представляет собой очаговую гиперплазию. А.Л.Тихомиров (1998) (53) рассматривает миому как дисрегенераторный пролиферат поврежденного миометрия. Тем не менее, авторы указывают на то, что у 20% больных присутствуют признаки истинного роста опухоли (16,53).
В настоящее время выделяют протую и пролиферирующую миому матки (34, 64, 65). Причем отмечается, что пролиферирующие миомы встречаются в 2 раза чаще у больных с быстрорастущими опухолями.
Остается открытым вопрос о механизме роста того или иного типа миомы.
Большое внимание уделяется изучению гормонального влияния на возникновение и рост миомы матки.
До недавнего времени одной из основных теорий патогенеза миомы матки была эстрогенная теория. Согласно этой теории, ведущее место в возникновении и росте миомы занимает гиперэстрогения (6, 9, 19, 36, 58). Позже появились данные, что у 2/3 больных гормональные показатели не отличаются от нормы. Следовательно, гиперэстрогенияю нельзя рассматривать как основной патогенетический фактор в развитии этой опухоли.
В современной литературе появились данные о том, что прогестерон наряду с эстрогенами стимулирует рост миомы (42, 69,109,129,163).
Широко представленны данные и о роли других гормонов ( андрогенов, пролактина) в патогенезе миомы матки (13,15, 55, 144).
Углубленные исследования реакции клеток на гормональные воздействия позволили выявить систему местных специфических факшров, осуществляющих контроль роста и дифференцировки различных видов клеток. Среди факторов межклеточного взаимодействия важное место занимают факторы роста. Посредством факторов роста клетки обмениваются сигналами, осуществляя пара- и аутокринную регуляцию. Вместе с гомонами они составляют молекулярную основу многих важных процессов (67, 137, 157, 158, 159, 164). Причем на определенном этапе, гормональное воздействие уже не играет ведущей роли, т. к. контроль за пролиферацией клеток регулируется межклеточными взаимодействиями.
Все это диктует необходимость более детального исследования пато- и морфогенза не с традиционной точки зрения. Глубокое понимание этого процесса позволит повысить эффективность лечения, направленного на коррекцию факторов роста в ткани.
Цель исследования:
Выявить особенности клинического течения, морфологии и морфогенеза простой и пролиферирующей миомы матки, оценить роль факторов роста в их патогенезе.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности клинического течения простой и пролиферирующей миомы матки.
2. Выявить особенности кровоснабжения миометрия и миоматозных узлов при простой и пролиферирующей миоме матки с помощью цветового доплеровского картирования.
3. Выявить особенности морфологии и морфогенеза миоматозных узлов при простой и пролиферирующей миоме матки.
4. Изучить пролиферативную активность миоцитов неизмененного миометрия, простой и пролиферирующей миомы матки с помощью морфометрического (компьютерная плоидометрия) и иммуноморфологическая (экспрессия ядерного антигена к 67) методов исследования.
5. Оценить роль факторов роста (сосудисто-эндотелиального и трансформирующего) в патогенезе различных морфологических типов миомы матки, а так же их взаимодействие с компонентами экстрацеллюлярного матрикса.
Научная новизна темы:
Впервые выявлены особенности и этапы морфогенеза зон роста простой и пролиферирующей миомы матки. В простой моме зоны роста располагались периваскулярно и были небольшими по размеру. В пролиферирующих миомах зоны роста так же располагались периваскулярно, но их отличали больоше размеры и почти полное отсутствие ЭЦМ. Принципиальным отличием простых миом от пролиферирующих стало раннее накопление в простых миомах ЭЦМ, что говорит о том, что миоциты в них обладают выраженной синтетической активностью, что обусловлено соответствующим балансом факторов роста. С изменением баланса в системе факторов роста, уже частично склерозированные зоны роста могут вновь стать активироваться и стать основой для формирования новых активных зон роста. Таким образом, может произойти трансформация простой миомы в пролиферирующую и наоборот. В связи с этим, нами впервые обнаружена закономерность продукции ТФРР (который является фактором блокировки клеточного роста), СЭФР (который регулирует неоангиогенез и пролиферативную активность клеток) и взаимодействие их с компонениами ЭЦМ, в частности с фибронектином.
Показатели плоидности, площади ядер и индекса пролиферативной активности миоцитов простых и пролиферирующих миом выявило их принципиальное отличие от клеток неизмененного миометрия. Содержание паратриплоидных клеток в простых миомах было в 2,5 раза больше, выявлены также паратетраплоидные клетки, отсутствующие в норме. Последние могут являться признаками опухолевого роста, что является доказательством опухулевой, а не гиперпластической природы миомы матки.
Основываясь на результатах с маркером пролиферации клеток Ki 67 выявлено, число пролиферирующих миоцитов небольшое как в простой так и пролиферирующей миоме, что говорит о доброкачественности процесса. Но вместе с тем, это отражает необходимость выделения различных морфологических вариантов, т. к. в простых миомах митотическая активность в 5 - 10 раз меньше, чем у пролиферирующих. Практическая значимость.
Работа показала целесообразность выделения простой и пролиферирующей миомы матки для определения дальнейшей лечебной тактики.
Так у больных в позднем репродуктивном периоде, когда чаще всего встречается простая миома матки, показана консервативная миомэктомия. В зависимости от того или иного морфологического типа миомы и возраста пациентки врачебная тактика может включать в себя: консервативную миомэктомию, радикальное оперативное лечение с использованием в до- и (или) послеоперационном периоде гормональной терапии, либо консервативную терапию и тщательное наблюдение за состоянием пациентки.
Целесообразно использование современных морфометрических, иммуноморфологических технологий для выявления того или иного морфологического типа миомы и выбора адекватного метода лечения и рационального объёма оперативного вмешательства.
Положения, выносимые на защиту:
1, Простая и пролиферирцющая миомы относятся к доброкачественным опухолям женских половых органов и, по-видимому, возможна трансформация простой миомы в пролиферирующую и наоборот.
2. В результате определенных воздействий может изменяться баланс
• в системе факторов роста, что приводит к изменению морфологического типа миомы.
3. Рост простой миомы происходит за счет накопления ЭЦМ, увеличение в размерах пролиферирующей миомы обусловлено пролиферацией миоцитов.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 167 источников: отечественных 65 и 102 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 26 рисунками.
Современные представления о морфо- и патогенезе миомы матки
Миома матки относится к числу наиболее распространенных доброкачественных опухолей женских половых органов. Распространенность миомы матки колеблется в широких пределах. По данным зарубежных авторов средняя распространенность миомы матки составляет 30% (81,155). Заболеваемость миомой матки повышается с возрастом. Ее пик приходится на период перименопаузы, достигая максимального значения в 45 - 50 лет (155). По данным Е. М. Вихляевой и соавт. (1997) средний возраст выявления миомы матки составляет 32,8 ± 0,47 года, а показания к активному хирургическому лечению возникают в возрасте 44,4 ± 0,29 года (15). Следовательно, тенденция к росту опухоли возрастает в период, предшествующий и совпадающий с началом климактерия. В настоящее время известны отдельные случаи возникновения миомы у 20 летних (88). Миома матки может вызвать маточные кровотечения, бесплодие, нарушение функции тазовых органов и является одной из основных причин для гистерэктомии (8). По данным М. А. Ботвина, Н. М. Побединского и соавт. (1989) 45 - 75% больных миомой матки подвергаются хирургическому лечению. Вместе с тем, большую группу (24 - 26,8% среди оперируемых больных) составляют женщины репродуктивного возраста (15). При этом 60,9 - 95,5% всех оперативных вмешательств приходится на радикальные операции - ампутацию и экстирпацию матки, которые приводят к потере репродуктивной и менструальной функции женщины, выраженным нарушениям в гипоталамо - гипофизарно - яичниковой системе и значительным вегетососудистым и психоэмоциональным сдвигам. Е. М. Вихляева и соавт. (1997) выделяют следующие факторы риска, способствующие возникновению миомы матки: позднее менархе, обильные менструации, высокая частота медицинских абортов, наличие экстрагенитальной (особенно сердечно - сосудистой) и гинекологической патологии. В литературных источниках приводятся следующие данные о сочетании миомы матки с экстрагенитальными заболеваниями: ожирение - в 64% наблюдений, заболевания сердечно - сосудистой системы - 60%, нарушения со стороны желудочно - кишечно - печеночного комплекса - 40%, гипертоническая болезнь - у 19% больных, неврозы и неврозоподобные состояния - 11%, эндокринопатии - 4,5% наблюдений. По данным F. Parazzini et al. (1988) риск возникновения миомы матки ниже у рожавших женщин и у женщин в постменопаузальном периоде, в сравнении с женщинами того же возраста в пременопаузе (123). Исследования, проведенные ВТ. Kamioski et al. (1993), показывают, что избыточный вес в сочетании с низкой физической активностью и высокой частотой стрессов относятся к факторам, способствующим развитию данного заболевания (106). Считают, что значительную роль в возникновении опухолей вообще, и матки в частности, играет наследственная предрасположенность, которую некоторые исследования пытаются анализировать по сцеплению с HLA -антигенами, либо с группами крови (29,30,62,95,103,122). Изучение дерматоглифических особенностей у больных миомой матки, при наличии у родственников этой опухоли, выявило большое количество признаков, которые характерны для хромосомных и генных нарушений (85,122, 125). В клетках доброкачественных миом матки выявляются следующие хромосомные аномалии: делеция хромосомы 7, комплексные транслокации хромосом X, 5, 14 и X, 3, 14; инсерция участка хромосомы 4 на хромосому 1, делеция с вовлечением хромосомы 3, нереципроктная транслокация между хромосомой 14 и 15; моносомия хромосомы 22 с деревацией хромосомы 14; трисомия 7 (47, 122, 154). По мнению J. М. Geurts et al. (1997), М. Nibert et al. ( 1990) гены, расположенные в локусах 12q и 14q, могут играть важную роль в патогенезе миомы матки (91,119). На возникновение опухолей матки значительное влияние оказывают социально - экономический уровень, возраст вступления в брак, состояние иммуной системы (8,10, 25, 26, 39, 76, 86,112). На первых этапах изучения цитологии опухолевых узлов и окружающего миометрия было высказано предположение, что развитие опухоли происходит из гладкомышечных клеток и фибробластов, которые интимно связаны между собой и поэтому миомы представляют собой своеобразные гиперпластические образования клеток миометрия.
Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования
Для решения поставленных задач в исследование были включены 102 больные с миомой матки, которые находились на стационарном лечении в гинекологическом отделении ГКБ № 40 (главный врач - профессор А. Я. Самохин) и ГКБ № 33 (главный врач - профессор С. В. Колобов) г. Москвы, являющиеся базами кафедры акушерства и гинекологии ФППО ММА им. И. М. Сеченова. Клиническая характеристика обследованных больных. Критериями отбора пациенток явились: 1. Наличие миомы матки, подтвержденной гистологическим исследованием. 2. три возрастных периода (поздний репродуктивный, пременопаузальный, постменопаузальный). Ретроспективно, на основании собственных исследований, все наблюдения были разделены на две группы: 1. Простые миомы - гистологические варианты миом без признаков пролиферации миоцитов. 2. Пролиферирующие миомы - гистологические варианты миом с очагами пролиферации гладкомышечных клеток. Показаниями к госпитализации в стационар обследованных пациенток явились: 1. Большие размеры и быстрый рост опухоли в 63,7% случаев; 2. Кровотечения из половых путей в 52,9% случаев; 3. Субмукозная локализация узла или его центрипетальный рост 43,1% случаев; 4. Сочетание миомы матки с гиперпластическими процессами эндометрия 45,1% случаев. Почти у всех обследованных больных были сочетанные показания для госпитализации в стационар. Возраст больных, обследованных нами, от 32 до 64 лет. Распределение обследованных пациенток по возрасту представленно в таблице 1. Большинство обследованных больных находилось в пременопаузальном возрасте (47%) и наименьшее число больных (13,7%) составило постменопаузальную группу. Простая миома матки была выявлена в позднем репродуктивном периоде у 27 больных (26,5%), что оказалось в 1,4 и 3 раза больше, чем в пре-и постменопаузальном возрасте соответственно. Напротив, подавляющее число больных с пролиферирующей миомой матки вошло в возрастной период с 45 до 53 лет (пременопауза), тогда как в позднем репродуктивном периоде находилось 12,7% больных, а в постменопаузальном 4,9%. Обследование больных традиционно начиналось с опроса и сбора анамнеза. Большинство больных предъявляли 2-3 жалобы одновременно. Основные жалобы представлены в таблице 2. Самой частой жалобой, предъявляемой пациентами с пролиферирующей миомой матки, стало нарушение менструального цикла и патологические кровотечения из половых путей (95,6%). Второй по частоте были жалобы на дизурические и диспептические явления (91,3%). Эти же жалобы у обследованных нами больных 1 группы встречались в 3,5 и 7 раз реже. При сборе анамнеза большое значение предавалось его длительности, наследственности, характеру становления менструальной функции, репродуктивной функции, а так же сопутствующей как гинекологической, так и экстрагенитальной патологии. Возраст начала менструаций у больных обеих групп значительно не отличался: 12-14 лет - 69,6% и 71,7%. Возраст становления менархе представлен в таблице 3. Анализ характера менструаций показал, что нормальными (регулярными, в умеренном количестве, безболезненными) они были у 50% больных 1 группы и у 4,4% больных 2 группы. Характер нарушений менструальной функции отражен в таблице 4. Т. о., на основании данных таблицы можно сделать вывод, что больные 2 группы значительно чаще отмечали нарушения менструальной функции. Так, гиперменорея и метроррагия встречались у больных с пролиферирующей миомой матки в 1,5 раза чаще, чем у больных с простой миомой.
Особенности клинического течения простой и пролиферирующей миомы матки
Одна из основных задач нашего исследования - выявление клинических особенностей простой и пролиферирующей миомы матки. Ретроспективно, на основании данных морфологического исследования операционного материала все больные были разделены на две группы: 1 группа - больные с простой миомой матки - 56 (54,9%) 2 группа - больные с пролиферирующей миомй матки - 46 (45,1%) При изучении анамнестическмх данных, нами выявлено, что возраст менархе у пациенток обеих групп значительно не отличался, за исключением увеличения количества больных в группе с пролиферирующей миомой, у которых отмечалось позднее начало менструаций, а именно в 15-18 лет (1,8% и 6,5% соответственно). Нормальный характер менструаций отмечен у 50% пациенток первой группы и у 4,4% больных второй группы. Различные нарушения менструального цикла (гиперполименорея, дисменорея метрорагия) встречались у каждой второй пациентки с простой миомой матки и почти у всех пациенток с пролиферирующей миомой матки. Следует обратить внимание на характер нарушения менструальной функции в зависимости от локализации миоматозных узлов. Эти данные представлены в таблице 10 . Таким образом, гиперменорея встречается при подслизистом расположении узлов в 3 раза чаще у больных с пролиферирующей миомой матки, и в 2,5 раза чаще при межмышечной и подбрюшинной локализации узлов. Полименорея чаще всего у пациенток обоих групп отмечена при субмукозном расоложении миомы (35,75 и 63,9%). При интрамуральной локализации узлов это нарушение менструального цикла выявлено в 11,9% и 47,2% случаев, а при субсерозной локализации в 7,1% и 19,4%. Метроррагия при любой локализации узлов чаще встречалась у больных с пролиферирующей миомой матки. У больных с простой миомой частота метроррагий почти не отличалась при межмышечном и подбрюпганном расположении узлов (11,9% и 9,5% соответственно). Дисменорея отмечалась в анамнезе у пациенток обоих групп нечасто. Так, наименьшее число больных указывали на ее наличие при подбрюшинной локализации миомы (2,8%), чаще всего дисменорея была отмечена у больных этой группы при подслизистой локализации узлов (13,9%). У пациенток с простой миомой при субмукозной локализации миоматозных узлов, напротив, дисменореи выявлено не было. При интрамуральном и субсерозном расположении миомы данное нарушение менструального цикла встречалось в 7,1% и 2,9% наблюдений. При изучении жалоб пациенток обеих групп мы выявили, что 44 (95,6%) женщин с пролиферирующей миомой матки жалуется на кровотечения из половых путей и 42 (91,3%) больных на нарушение функций смежных органов. Так же у больных с пролиферирующей миомой матки чаще, чем в первой группе отмечался астенический синдром (слабость, утомляемость): 60,8% и 8,9% соответственно по группам. Большинство больных с простой миомой матки страдали анемией легкой степени тяжести (Нв 90 - 110г/л). Тяжелая анемия (Нв 79г/л) среди больных этой группы выявлена не была. Каждая вторая больная с пролиферирующей миомой матки страдала анемией средней тяжести (Нв 80 -89г/л), а у 13% пациенток этой группы была выяылена тяжелая анемия (табл.11). Таким образом, степень тяжести анемии коррелировала с частотой и характером нарушений менструального цикла. Анализ сопутствующих гинекологических заболеваний позволяет сделать вывод, что воспалительными заболеваниями матки и придатков, а так же патологией шейки матки чаще страдали пациентки с простой миомой матки (53,6% и 35,7% случаев), в то время как у больных с пролиферирующей миомой чаще отмечался эндометриоз и гиперпластические процессы эндометрия (47,8% и 60,8%).
Данные ультрозвукового исследования и цветного доплеровского картирования при прстой и пролиферирующей миоме матки
При эхографии простой миомы матки визуализируется гиперэхогенное образование с периферическим уплотнением в виде капсулы и эффектом дистального поглощения звука. Данные эхографические признаки характерны для процессов фиброза и склероза, которые соответствуют структуре простой миомы матки.
Для ЦДК простой миомы матки типично отсутствие сигналов из центра узла и единичные сигналы по периферии со средним уровнем сосудистого сопротивления.
Показатели индекса сосудистой резистентности составили в миоматозном узле 0,58±0,06, в аркуатных сосудах 0,64±0,05. Максимальная скорость артериального кровотока в узлах составила -18,5см/сек.
Для эхографической картины пролиферирующей миомы матки характерна неоднородная структура миоматозных узлов. Визуализируются гиперэхогенные участки с эффектом дистального поглощения звука и анэхогнные участки. Отмечается периферическое уплотнение миоматозных узлов в виде капсулы. Полость матки была деформирована или не определялась в результате множественного характера роста миоматозных узлов.
При ЦДК пролиферирующей миомы регистрировался интенсивный, высокоскоростной центральный и периферический кровоток. Он характеризовался разнообразным направлением и яркостью цветовых сигналов. Мозаичная форма картирования свидетельствует о появлении сосудов, утративших свою мышечную оболочку.
Показатели индекса резистентности в миоматозных узлах составили 0,35±0,06, в аркуатных сосудах 0,54±0,09. Максимальная систолическая скорость артериального кровотока - 29,0 см/сек, венозного - 12,6 см/сек.
Для эхографической картины миоматозных узлов со вторичными изменениями характерно наличие гиперэхогенных участков с эффектом дистального поглощения звука (что соответствует кальцификации и оссификации) и гипо - и анэхогенных полостей в центре узла (зоны ишемии), а так же утолщение кпсулы узла.
Картина ЦДК характеризовалась отсутствием сигналов в центре узла и умеренным или интенсивным кровотоком по периферии. Максимальная систолическая скорость артериального кровотока составила 25,5 - см/сек, венозного - 8,8 см/сек. Показатели индекса резистентности в миоматозных узлах 0,59±0,06, в миометрии - 0,67±0,07.
Таким образом, при обследовании больных с миомой матки эхографическое исследование должно дополниться данными ЦДК. ЦДК позволяет регистрировать расположение и количество сосудов в миоматозном узле, скорость и интенсивность внутриопухолевого кровотока и может использоваться для характеристики морфологической формы миомы матки.
Простая миома матки и вторичные изменения в узлах характеризуются «бедным» внутриопухолевым кровотоком с единичными сигналами преимущественно по периферии узла и средним уровнем резистентности сосудов.
Интенсивная неоваскуляризация (большое количество мелких сосудов как по периферии, так и в центре узла) свойственна пролиферирующей миоме матки. Внутриопухолевый кровоток характеризуется высокой скоростью и низкой резистентностью сосудов.
![Роль иммунокомпетентных клеток эндометрия в патогенезе миомы матки [Электронный ресурс]](/i/i/4326/206657.png "Роль иммунокомпетентных клеток эндометрия в патогенезе миомы матки [Электронный ресурс] Колганова Ирина Александровна")
