Введение к работе
Актуальность темы диссертации. Анемии, подавляющее большинство которых являются железодефицитными, составляют 90% заболеваний в структуре гематологической патологии у беременных и родильниц [Шехтман М.М., 2000]. Практически у каждой беременной в третьем триместре отмечается скрытый дефицит железа, на фоне которого у 30 - 40 % женщин развивается железодефицитная анемия (ЖДА) [Вахрамеева С.Н., 1996; Репина М.А., 2001; Phibbs R.H., 1995]. По данным Минздрава РФ частота ЖДА в России за последние десять лет увеличилась в 6,3 раза, а в Санкт-Петербурге - почти в 2 раза Течение беременности у женщин, страдающих анемией, сопровождается невынашиванием, гипотонией, гестозом, пиелонефритом беременных, плацентарной недостаточностью [Айламазян Э.К., 2000; Breymann С, 1995; D' AnnaR., 1996]. Доказана также взаимосвязь между наличием анемии и риском несвоевременного излитая околоплодных вод, преждевременных родов, слабостью родовой деятельности, а также преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, кровотечениями в родах и в послеродовом периоде, субинволюцией матки [Вахрамеева С.Н., 1996; Коноводова Е.Н., 1999]. Разработка эффективных методов лечения анемии у беременных и родильниц продолжает оставаться актуальной задачей современного акушерства.
Известно, что при легких формах железодефицитной анемии развивающаяся гемическая гипоксия вызывает увеличение продукции эритропоэтина в почках, что сопровождается активацией эритропоэза По мере нарастания тяжести заболевания данный компенсаторный механизм постепенно истощается и при анемии II-III степеней тяжести не происходит адекватной стимуляции эритроидного ростка, в результате чего анемия приобретает гипорегенераторный характер.
Уровень гемоглобина ниже 110 г/л независимо от срока беременности, как правило, требует длительной коррекции препаратами железа [Репина М.А., 2001]. Неэффективность лечения может быть связана как с
4 особенностями всасывания и транспорта железа в организме, так и с недостаточностью гемопоэтического ростового фактора эритропоэтина, являющегося основным регулятором образования эритроцитов в костном мозге [Ермоленко В.М., 1995; Breymann С, 1996]. С 80-х гг. для лечения анемии применяются препараты человеческого рекомбинантного эритропоэтина (РЭПО). Механизм лечебного действия препаратов РЭПО определяется активизацией деления и дифференциации клеток эритрона, влиянием на созревшше предшественников эритроцитов до стадии превращения их в зрелые формешше элементы «красной» крови и стимуляцией синтеза гемоглобина. Использование РЭПО позволяет повысить эффективность лечения и уменьшить количество гемотрансфузий у больных с тяжелыми формами хронической анемии, в частности, при онкологической и почечной патологии [Гуревич К.Я., 2001; Ludwig Н., 1995].
В тоже время в литературе имеются лишь единичные работы об использовании РЭПО в акушерской практике [Шмугия М.С., 1999; Amoedo M.L., 1995; Eckardt Kai-Uwe, 1995; Breymann С, 1996]. До сих пор не определены оптимальные дозы и способы введения РЭПО у беременных и родильниц.
Цель исследования заключалась в патогенетическом обосновании и клинико-лабораторной оценке эффективности применения препарата РЭПО для лечения железодефицитной, в том числе постгеморрагической анемии у беременных и родильниц. Задачи исследования:
-
Определить уровень эндогенного эритропоэтина в сыворотке крови у беременных и родильниц с железодефицитной анемией II и III степеней тяжести.
-
Исследовать фармакокинетику РЭПО при подкожном введении препарата в зависимости от стартовой (начальной) дозы.
-
Провести анализ динамики гематологических показателей у больных с железодефицитной, в том числе постгеморрагической анемией в
5 зависимости от стартовой (60, 100, 150 Ед/кг), курсовой доз (360, 450, 600 Ед/кг) и кратности введения препарата рекомбинатного эритропоэтина.
-
Оценить особешюсти течения беременности, родов и послеродового периода у женщин, получавших терапию РЭПО во время беременности.
-
Изучить влияние РЭПО на уровень артериального давления, показатели гемостаза и функционального состояния печени.
-
Разработать оптимальную схему применения препарата рекомбинантного эритропоэтина для лечения железодефицитной анемии при беременности и в послеродовом периоде.
Диссертация выполнена в соответствии с основным планом научно-исследовательских работ института акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта РАМН в отделениях патологии беременности, физиологическом послеродовом отделении и отделении послеродовых заболеваний (руководители - доктор медицинских наук О.Н.Аржанова и доктор медицинских наук Е.В.Омельянюк).
Экспериментальные исследования проводились в клинической лаборатории и лаборатории биохимии НИИАГ им.Д.О.Отта РАМН (руководитель - доктор биологических наук, профессор А.В.Арутюнян) и на базе ООО «Протеиновый контур» (зав.лабораторией - кандидат биологических наук, с.н.с, Л.П .Коробицын).
Научная новизна и значимость работы. Впервые в акушерской практике изучен уровень эндогенного эритропоэтина у беременных и родильниц с железодефицитной, в том числе постгеморрагической анемией. На основании проведенных исследований показано, что при анемии II и III степеней тяжести уровень эндогенного эритропоэтина не обеспечивает стимуляцию эритропоэза, достаточную для компенсации анемии. В связи с чем применение РЭПО у беременных и родильниц с железодефицитной, в том числе постгеморрагической анемией, II и Ш степеней тяжести
6 патогенетически обосновано. Впервые исследована фармакокинетика РЭПО («Эпокрина») в сыворотке крови у беременных и родильниц при использовании различных стартовых доз препарата. Выявлено, что максимальная коїщентрация РЭПО наблюдается через 12 часов после инъекции РЭПО и зависит от стартовой дозы препарата. Через 48 часов концентрация РЭПО в сыворотке крови соответствует его исходному уровню. Показано, что динамика гематологических показателей определяется концентрацией РЭПО в сыворотке крови. На основании результатов мониторинга уровня рекомбинантного эритропоэтина в сыворотке крови и гематологических показателей разработана оптимальная схема лечения железодефицитной анемии при беременности и в послеродовом периоде. Практическая значимость работы. Впервые определены показания к применению отечественного препарата рекомбинантного эритропоэтина человека (РЭПО) «Эпокрин» для лечения железодефицитной, в том числе, постгеморрагической анемии у беременных и родильниц. Разработана оптимальная схема применения РЭПО при беременности и в послеродовом периоде, позволяющая нормализовать гематологические показатели у большинства больных. Установлено, что у женщин с железодефицитной анемией II и III степеней тяжести после курса лечения РЭПО наблюдается достоверное снижение частоты некоторых акушерских осложнений. Показано отсутствие влияния «Эпокрина» в курсовых дозах 360, 450 и 600 Ед/кг на уровень артериального давления, показатели гемостаза и функционального состояния печени у беременных и родильниц.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Применение препарата рекомбинантного эритропоэтина человека (РЭПО) является эффективным патогенетически обоснованным методом лечения железодефицитной анемии II и Ш степеней у бер'емешшх и родильниц.
-
Эффективность терапии РЭПО, подтвержденная динамикой гематологических показателей, зависит от стартовой, курсовой дозы и кратности выполнения инъекций.
-
Частота некоторых акушерских осложнений (преждевременных родов, аномалий сократительной деятельности матки и несвоевременного излития околоплодных вод) после курса терапии РЭПО достоверно снижается.
-
Применение РЭПО в курсовых дозах 360, 450 и 600 ЕД/кг не вызывает изменений артериального давления, показателей гемостаза и функционального состояния печени у беременных и родильниц.
Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования внедрены в работу отделения патологии беременности, послеродового отделения НИИАГ им. Д.О.Отта РАМН. Положения, материалы и выводы используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии и фармакологии СИГМУ им.акад. И.П.Павлова.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на III
Всероссийской медико-биологической конференции молодых
исследователей (Санкт-Петербург, 2000), юбилейной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы биотехнологии и медицины» (Санкт-Петербург, 2000), IV научной сессии института фармакологии им.А.В.Вальдмана (Санкт-Петербург, 2001). По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Структура и объем диссертации.
