Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема ранних потерь беременности в течение многих лет остается актуальной, так как они являются наиболее частым гестационным осложнением и не имеют тенденции к снижению. Согласно современным представлениям до 80% всех потерь беременности приходится на I триместр.
Частота привычного невынашивания беременности (ПНБ) составляет 3-5 % [Coulam C.B., 1996], причем риск потери желанной беременности возрастает с увеличением числа неудач и достигает 38% после двух предшествующих выкидышей [Coulam C. B., Hemenway N. P., 2001]. В настоящее время известно, что около 80% всех ранее необъяснимых случаев ПНБ связано с нераспознанными иммунологическими нарушениями, при этом шанс успешного вынашивания без терапии после трех ранних выкидышей составляет 30%, после четырех 25%, после пяти – 5% [Chong, P.,1995].
Считается общепризнанным, что нарушения процессов инвазии трофобласта в I триместре беременности ведут к реализации поздних гестационных осложнений: задержке развития плода (ЗПР), преэклампсии, преждевременным родам, отслойкам плаценты, что повышает перинатальную, младенческую и материнскую смертность. В этой связи обследование и предгестационная подготовка женщин с привычными ранними выкидышами способствует реабилитации репродуктивной функции женщины в целом, предупреждая акушерские осложнения в течение всей беременности.
Известно, что иммунологические нарушения, лежащие в основе ранних гестационных потерь, обусловлены аллоиммунными и аутоиммунными механизмами [Сухих Г.Т., Ванько Л.В., 2001, Stern J.J., Coulam C.B., 2007]. При аутоиммунных процессах плодное яйцо поражается в результате тромбоза сосудов трофобласта, ограничения его инвазии, а также в связи с прямым повреждающим воздействием аутоантител на фосфолипиды формирующейся плаценты. При аллоиммунных реакциях клеточный иммунный ответ женщины направлен против антигенов эмбриона отцовского происхождения, что препятствует формированию защитной иммуномодуляции. Все вышеизложенное позволило определить цель настоящего исследования.
Цель исследования:
Снижение частоты перинатальной патологии путем оптимизации программы диагностики и лечения пациенток с привычным выкидышем на основании оценки выраженности аллоиммунных и аутоиммунных нарушений.
Задачи исследования:
-
Изучить соматическую, гинекологическую заболеваемость, структуру нарушений репродуктивной функции у женщин с привычным выкидышем до наступления планируемой беременности.
-
На основании проведения клинико-лабораторного обследования определить роль различных этиологических факторов в структуре привычных ранних потерь беременности.
-
Провести исследование гистосовместимости супружеских пар, роли особенностей HLA системы, сывороточных уровней растворимой изоформы HLA-G в реализации аллоиммунного механизма привычных ранних выкидышей.
-
Изучить воздействие аутоиммунизации на формирование синдрома привычных ранних потерь плода, включая исследование как классических маркеров антифосфолипидного синдрома, так и антител к фосфолипидам, кофакторам и гормонам.
-
Оптимизировать программу предгестационной подготовки с учетом выявленных иммунологических нарушений путем использования современных методов иммуномодуляции и контроля их эффективности.
-
Провести сравнительный анализ влияния различных методов лечения на течение и исход I триместра беременности, а также всего гестационного процесса у женщин с привычным ранним выкидышем.
-
Разработать алгоритм обследования, предгравидарной подготовки и ведения беременности у супружеских пар с ранними выкидышами в зависимости от выявленных иммунологических нарушений.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка нарушений репродуктивной функции, структуры гинекологической и соматической патологии, клинико-анамнестических данных у женщин с привычными ранними потерями беременности. Проведен анализ изменений в гемостазиологических, иммунологических параметрах, маркерах инфекционно-воспалительного процесса, показателях системы интерферона. Впервые изучена кофакторная зависимость формирования аутоиммунного процесса у женщин с привычным выкидышем и сопоставление полученных данных с классическими серологическими критериями диагностики антифосфолипидного синдрома (АФС). Проанализированы показатели активности аутоиммунного процесса (гемостазиологических параметров и маркеров АФС) вне и во время беременности на фоне проведения терапии.
Впервые описаны особенности системы HLA, предрасполагающие к ранним гестационным потерям: выраженность гистосовместимости супругов, наличие аллелей, генотипов и гаплотипов «повышенного риска», на основании которых возможно прогнозирование неблагоприятного исхода беременности. Изучено воздействие вышеуказанных особенностей HLA системы на формирование патологического иммунного ответа и избыточной выработки интерферона.
На основании углубленного иммунологического обследования выделены группы пациенток с аллоиммунной и аутоиммунной патологией для дифференцированного подхода к предгестационной подготовке в зависимости от причинных факторов и патогенетических механизмов прерывания предыдущих беременностей.
При помощи сравнительного клинического анализа течения и исходов беременностей у женщин с алло- и аутоиммунными нарушениями определены патогенетически обоснованные методы иммунотерапии вне и во время гестационного процесса. Выработаны иммунологические критерии оценки эффективности проводимой терапии.
Впервые изучены сывороточные уровни растворимой молекулы HLA-G у женщин с привычным выкидышем и физиологически протекающей беременностью. Определены патогенетические механизмы, участвующие в распознавании фетальных антигенов отцовского происхождения и реализации иммуномодулирующих эффектов, направленных на пролонгирование беременности. Установлены значения HLA-G, коррелирующие с оптимальным уровнем цитотоксических иммунных клеток и успешным пролонгированием беременности.
Полученные данные позволили расширить понимание иммунопатологических процессов, лежащих в основе привычных ранних выкидышей и оптимизировать комплекс терапевтических мероприятий по подготовке и ведению беременности.
Практическая значимость
Разработана оптимальная схема обследования женщин вне беременности с привычными ранними выкидышами для формирования программы предгестационной подготовки с учетом выявленных нарушений.
Обоснована необходимость своевременной диагностики и лечения инфекционно-воспалительных процессов у пар с привычным ранним выкидышем, учитывая их высокую частоту (64,3%). Установлено, что проведение терапии позволяет снизить активность аутоиммунного процесса, нормализовать или стабилизировать параметры иммунного и интерферонового статусов, что создает предпосылки для успешной имплантации.
Определены основные параметры, свидетельствующие о наличии аллоиммунных нарушений – гистосовместимость родителей, высокие уровни клеток с цитотоксической активностью, многократное повышение в периферической крови сывороточного интерферона. Установлены критерии формирования групп риска в зависимости от встречаемости определенных аллелей, генотипов и гаплотипов HLA системы у партнеров с ранними привычными выкидышами. Разработана схема подготовки к беременности гистосовместимых пар и оценка эффективности проводимой иммуномодулирующей терапии на основании показателей субпопуляционного состава лимфоцитов и интерферонового статуса.
Оптимизирована программа лабораторной диагностики аутоиммунных состояний, лежащих в основе нарушений репродуктивной функции. Доказана роль образования аутоантител к кофакторам (к 2-гликопротеину-1, аннексину, протромбину), гормонам (ХГЧ, прогестерону, гормонам щитовидной железы), фосфолипидам в реализации гемостазиологических нарушений и системной аутоиммунизации, требующих коррегирующей терапии вне беременности. Показана эффективность использования эфферентных методов терапии в случаях системной аутоиммунизации.
Показана значимость определения растворимой молекулы HLA-G в прогнозировании исхода I триместра беременности. Установлено, что пониженные уровни HLA-G в сыворотке крови свидетельствуют о недостаточном распознавании антигенов плода, высокой цитотоксической активности клеток иммунной системы матери, что требует проведения дополнительной иммунокоррегирующей терапии.
На основании сравнительного анализа различных лечебных мероприятий в первом триместре беременности установлено, что терапией выбора при аллоиммунных состояниях является сочетание активной и пассивной иммунизаций на фоне приема дидрогестерона с целью иммуномодуляции, при аутоиммунных нарушениях – проведение антитромботической терапии в непрерывном режиме на протяжении всего I триместра беременности. Установлено, что рациональное ведение I триместра беременности у пациенток с привычным выкидышем является профилактикой поздних гестационных осложнений.
Доказано, что проведение патогенетически обоснованной иммунокорегирующей терапии на основании выявленных аллоиммунных и аутоиммунных нарушений позволяет способствовать успешному завершению беременностей в 92,3%-95,3% случаев и снижению перинатальных потерь.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Привычные ранние потери беременности являются полиэтиологичным состоянием. В этиологической структуре привычных выкидышей аллоиммунные факторы составляют 32,2%, аутоиммунные нарушения 40,0%. Среди других причин – анатомические (17,4%), особенности кариотипа супругов (10,4%), гормональные нарушения (33,0%), тромбофилии (27,8%), инфекционно-воспалительный фактор (64,3%).
-
Синдром аутоиммунизации вне беременности диагностирован у 40,0% женщин с привычным выкидышем. Верифицировать диагноз АФС позволяет определение аутоантител к кофакторам: 2-гликопротеину-1 (51,8%), аннексину (12,9%) и протромбину (11,8%), что подтверждает истинный аутоиммунный характер привычных потерь беременности. О системной аутоиммунизации свидетельствует одновременная циркуляция различных аутоантител: к фосфолипидам, к пероксидазе щитовидной железы, к тиреоглобулину, к ХГЧ, к прогестерону.
-
Неблагоприятными аллоиммунными факторами являются: гистосовместимость родителей, наличие аллелей, генотипов, гаплотипов «повышенного риска», а также повышение в периферической крови количества клеток с цитотоксической активностью CD16+, CD56+, CD3-CD56,16+, CD3+CD56,16+ и сывороточного интерферона. Низкий уровень растворимой изоформы HLA-G в первом триместре беременности свидетельствует о недостаточном распознавании антигенов плода отцовского происхождения и может быть прогностическим маркером ранних гестационных потерь.
-
В программе предгестационной подготовки и при ведении беременности пациенток с привычным выкидышем необходимо использование дифференцированного подхода в зависимости от выявленной алло – и аутоиммунной патологии. Методом выбора при аллоиммунных нарушениях является ЛИТ вне беременности и сочетание активной и пассивной иммунизации в I триместре. При аутоиммунной патологии наиболее эффективно назначение антитромботической терапии в непрерывном режиме в течение I триместра беременности. Данная программа ведения пациенток позволяет предотвратить развитие плацентарной недостаточности и способствовать рождению жизнеспособных детей в 92,3% - 95,3% наблюдений.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции отделения профилактики и терапии невынашивания беременности и на заседании Апробационной комиссии 6.11.07. ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи.
Внедрение результатов работы в практику
По теме диссертации опубликовано 57 печатных работ. Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в работе отделения профилактики и терапии невынашивания беременности, научно – поликлинического отделения, при обучении клинических ординаторов и повышения квалификации врачей в ФГУ «Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи. Результаты работы отражены в методических рекомендациях «Ранние репродуктивные потери. Система мер по их снижению и профилактике» № 355-ПД/610 Министерства Здравоохранения и Социального развития РФ, 2006 г.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 381 странице машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа содержит 78 таблиц, 31 рисунок. Библиографический указатель включает 388 литературных источников, из них 43 отечественных и 345 иностранных авторов.
![Комплексная терапия и профилактика бесплодия в браке [Электронный ресурс]](/i/i/4368/212295.png "Комплексная терапия и профилактика бесплодия в браке [Электронный ресурс] Фалеев Константин Петрович")
