Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние разработки проблемы (обзор литературы) 21
1.1.Современные взгляды на процессы старения 21-24
1.1.1 .Адаптационно-регуляторная теория старения 24-25
1.1.2. Свободно-радикальная теория старения 25-31
1.1.3.Синдром преждевременного старения 31 -34
1.2.Изменения репродуктивной системы и органов-мишеней у женщин при дефиците половых стероидов у женщин..34-39
1.2.1 .Физиологические аспекты возрастной инволюции репродуктивной системы .. 39-45
1.2.2. Климактерический синдром 45-52
1.2.3. Постовариоэктомический синдром 52-54
1.2.4. Основные проявления дефицита половых стероидов 54-58
1.3 .Проблемы адекватной коррекции дефицита половых стероидов у женщин 58-59
1.3.1.Немедикаментозные методы 59
1.3.2.Медикаментозная негормональная терапия... 59-61
1.3.3 .Заместительная гормональная терапия 61 -73
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 74
2.1.Материалы исследования 74-76
2.2.Методы исследования 76-83
ГЛАВА 3. Клинико-функциональная характеристика инволюционных изменений репродуктивной системы у женщин с дефицитом половых стероидов 84
3.1. Ретроспективный анализ состояния репродуктивной системы 84-89
3.2.Клиническая характеристика состояния репродуктивной системы 89-100
3.3.Менструальная функция 101-102
3.4.Гормональная функция 102-107
ГЛАВА 4. Особенности состояния некоторых органов и систем организма у женщин с дефицитом половых стероидов 108
4.1.Урогенитальныйтракт... 108-117
4.2.Молочные железы... 118-123
4.3.Опорно-двигательный аппарат 123-151
ГЛАВА 5. Комплексная оценка общего состояния и качества жизни у женщин с дефицитом половых стероидов 152
5.1. Выраженность основных клинических проявлений дефицита половых стероидов 152-158
5.2.Тяжесть общего состояния 158-160
5.3.Качество жизни 160-164
ГЛАВА 6. Активность свободно-радикального окисления липидов организма у женщин с дефицитом половых стероидов ... 165-168
ГЛАВА 7. Выраженность процессов старения организма у женщин с дефицитом половых стероидов 169-173
ГЛАВА 8. Оценка возможностей дифференцированной терапии и профилактики у женщин с дефицитом половых гормонов 174-185
8.1.3ГТОвестином вагинально 185-196
8.2.3ГТ Овестином перорально 196-208
8.3.3ГТ Овестином сочетано 208-219
8.4.3ГТ Эстрофемом 219-231
8.5.3ГТтрансдерамальной системойКлимара... 231-243
8.6.3ГТ Климонормом 244-255
8.7.3ГТ Клименом 256-266
8.8.3ГТ Трисеквенсом 266-278
8.9.3ГТ Клиогестом 278-290
8.10.3ГТ Ливиалом 291-302
Обсуждение полученных результатов 303-326
Выводы 327-331
Практические рекомендации 332-333
Список литературы. 334-371
Приложение 372-456
- Свободно-радикальная теория старения
- Ретроспективный анализ состояния репродуктивной системы
- Выраженность основных клинических проявлений дефицита половых стероидов
- Выраженность процессов старения организма у женщин с дефицитом половых стероидов
Введение к работе
Борьба за долголетие всегда была одной из актуальных научных проблем. Замедлить старость и продлить творческую жизнь пытались уже древнегреческие ученые.
И хотя старение является естественным процессом, присущим всему живому, еще классиками отечественной геронтологии (И.И.Мечниковым, А.А.Богомольцем, А.В.Нагорным) было указано на возможность развития как физиологического старения организма, так и преждевременного, когда происходит ускорение инволюционных темпов, приводящее к опережению индивидуумом средней скорости постарения той группы, к которой он принадлежит [41,69,121,159]. При всей трудности выделения синдрома преждевременного старения, необходимость изучения последнего настоятельно диктуется клинической практикой.
Климактерический период, хотя и является закономерным этапом
онтогенеза, он не всегда протекает физиологически. Так, по данным
современных авторов [126,147,148,194,197,203,224,296,367,446], различные
по степени тяжести проявления патологического климактерия встречаются у
40-70% женщин, причем 10-15% пациенток страдают тяжелыми формами
заболевания. Это проявляется утратой трудоспособности, снижением
социальной активности женщин переходного возраста, а в ряде случаев,
является причиной преждевременной смерти
[32,59,112,126,141,201,231,367,372]. Более того, частота и тяжесть
климактерических расстройств неуклонно нарастает
[148,163,178,194,224,296,425].
В связи с неблагоприятными социально-экономическими и экологическими условиями отмечается рост гинекологических заболеваний и не снижается частота оперативных вмешательств на органах половой сферы [111,118,140,202,257,258]. Удаление яичников в любом возрасте
сопровождается, помимо частичной или полной утраты менструальной и
генеративной функций, сложными реакциями регулирующих систем,
влекущими за собой изменения деятельности всего организма и
характеризующими процесс дезадаптации женского организма в новых
условиях - развитием постовариоэктомического синдрома, резко
ухудшающего общее состояние и качество жизни, а нередко приводящего к
инвалидизации женщин в молодом возрасте [35-
37,103,104,108,143,144,271,279,334].
В научных исследованиях, проведенных в последние десятилетия,
продемонстрировано, что старение в женском организме начинается с
репродуктивной системы [120,126,132,138,187,231,254,282,291,361,421].
Поэтому, становится очевидным, что дефицит половых стероидов,
наблюдающийся у больных при патологическом климактерии и при
постовариоэктомическом синдроме может дестабилизировать
гомеостатический контроль и привести к ранней и (или) ускоренной инволюции не только половых желез, где это проявится особенно ярко, но и отдельных тканей, органов и систем (урогенитальный тракт, молочные железы, опорно-двигательный аппарат и др.), деятельность которых неразрывно связана с состоянием репродуктивной системы, а следовательно, и к преждевременному старению женского организма в целом. Вот почему, изучение механизмов старения неотделимо от изучения механизмов «увядания» репродуктивной системы.
Однако, несмотря на успехи, достигнутые в изучении старения, до настоящего времени нет общепринятого! представления о сущности тех биологических процессов в женском организме, которые обуславливают инволюционные изменения в репродуктивной системе в норме, а тем более при развитии ее патологии. Данные изменения, оказались намного сложнее, чем предполагали ранее.
Известно, что половые гормоны оказывают регулирующее влияние на различные органы и ткани женского организма, связываясь со
специфическими рецепторами, которые согласно данным многочисленных исследований [8,19,22,84,105,112,124,169,175,189,191,193,198,216,218,220, 280, 288,289,300,305,316,409], кроме половой сферы локализуются так же в клетках мозга, сердца и артерий, урогенитального тракта и молочных желез, костной ткани и пр. Этим и объясняется многообразие расстройств, развивающихся в результате дефицита половых стероидов при патологическом климактерии и постовариоэктомическом синдроме [8,37,103,104,128,144,147,179,203,224, 231,367]. К числу наиболее значимых клинических проявлений и последствий дефицита половых стероидов, негативно влияющих на общее состояние и на качество жизни пациенток, относятся: симптомокомплексы нейро-вегетативных, психо-эмоциональных и обменно-эндокринных нарушений, урогенитальные расстройства, отклонения в состоянии молочных желез и инволюционно-дегенеративные изменения опорно-двигательного аппарата [22,62,124,131,175,178, 181,192,199,212,216,218,220,221,227,230,270,280,289,357,369,396,401,440].
К сожалению, роль репродуктивной системы в патогенезе упомянутых
выше системных изменений не всегда учитывается в должной степени
врачами различного профиля, соприкасающимися с проблемами
геронтологии (гинекологами, эндокринологами, урологами,
онкомаммологами, травматологами, неврологами, терапевтами и др.). Более того, отсутствует единый патогенетический подход к рассматриваемым проблемам и сотрудничество клиницистов различных специальностей, что отражается на эффективности проводимых лечебных и профилактических мероприятий.
Вот почему, научные и практические исследования, заключающиеся в дальнейшем изучении влияния старения организма на репродуктивную систему и влияния темпов инволюции репродуктивной системы на интенсивность старения как отдельных систем (эндокринной, сердечнососудистой, нервной, мочевыделительной, опорно-двигательного аппарата и др.), так и всего женского организма, являются перспективными и имеют
важное социальное значение для непосредственной охраны здоровья, повышения работоспособности и улучшения качества жизни женского населения, а также в борьбе за долголетие.
В 1957 году Harman'oM предложена свободно-радикальная теория старения, которая объясняет процессы старения действием свободных радикалов, вызывающих инактивацию биомолекул, а так же другие повреждения, обусловленные их высокой реакционной способностью. И сегодня данная теория находит все более широкое распространение [48,60,61,67,77,78,135,150,177,278,333,356,359,379,403]. С другой стороны, в серии работ, выполненных в лаборатории П.В.Сергеева (1989 г.) на разных модельных системах, было доказано, что половые стероиды, в молекуле которых имеется ароматическое кольцо с гидроксильной группой в С-3-положении, являются сильными ингибиторами процессов перекисного окисления липидов, то есть выступают в роли эндогенных антиоксидантов женского организма [25,76,102,126,207]. Поэтому, возможно предположить, что гормональный гомеостаз влияет на активность свободно-радикального окисления липидов.
Однако, исследования непосредственной роли процессов перекисного окисления липидов в патогенезе преждевременного старения женского организма при дефиците половых стероидов в доступной нам литературе отсутствуют.
С появлением на фармацевтическом рынке новых гормональных препаратов открылась возможность более физиологического вмешательства при дефиците половых стероидов. Хотя на сегодня и проведено [13,18,29,38,70,73,96-98,114,125,178,185,194,210,226,250,273,292,293,306,313, 323,328,329,337,338,343-345,355,370,371,413,417,420,424,451] достаточно детальное изучение клинического профиля препаратов, предназначенных для заместительной гормональной терапии, возникает необходимость оценить не только клинический эффект, но и их влияние, особенно при длительном применении, на состояние отдельных органов и систем (урогенитального
тракта, молочных желез, костной ткани) и организма в целом у женщин с дефицитом половых стероидов, что важно для более дифференцированного подхода к назначению современных средств гормоно-заместительной терапии.
Необходимо отметить, что только 1-3% женщин в России, имеющих дефицит половых стероидов, связанный с патологическим климактерием или овариоэктомией, обращаются за помощью к гинекологу. Но даже и тогда, они не получают оптимально подобранного и патогенетически обоснованного лечения. При этом, никто не подвергает сомнению необходимость приема L-тироксина при гипотиреозе, инсулина при диабете... В то же время патологические состояния, развивающиеся при дефиците половых стероидов, не менее тяжелы и опасны, чем другие эндокринопатии. Кроме того, следует принимать во внимание, что на пациенток большое влияние оказывает популярная литература и точка зрения некомпетентного врача с акцентом на возможные отрицательные эффекты заместительной гормонотерапии [43,165,184,222,226,228,398,418,455].
Поэтому, на сегодняшний день сложилась феноменальная ситуация: дефицит половых стероидов является единственным гормонодефицитным состоянием, при котором необходимость назначения заместительной гормональной терапии препаратами женских половых гормонов все еще дискутируется, несмотря на все очевидные преимущества [28,63,71,98,165,190,208,210,248,249,286,336,434,438,447].
В настоящее время все большее значение приобретает такая сторона практической геронтологии, как поиск эффективных средств, влияющих на темпы старения организма - геропротекторов. Однако, необходимо не только увеличивать число проживаемых лет, но и обеспечивать лучшее качество жизни. Другими словами, необходимо «добавить больше жизни к годам, а не больше лет к жизни», как звучит девиз Американской ассоциации геронтологов. При применении геропрофилактических средств следует стремиться к триединству эффектов: замедлению темпов старения организма,
и отдалению сроков возникновения возрастной патологии и улучшению качества жизни пациенток.
Под понятием «качество жизни» согласно определению Всемирной организации здравоохранения, следует понимать «оптимальное состояние организма, при котором физические, эмоциональные и социальные аспекты жизни человека не подвержены влиянию какого-либо заболевания или его лечения». Поэтому, объективная оценка изменения качества жизни должна быть обязательной составной частью любых исследований воздействия на организм не только самой патологии, но и применяемого медицинского вмешательства.
Хотя в литературе и представлены многочисленные сведения о возможном геропротекторном эффекте ряда терапевтических мероприятий [69,121,151,159,254,276,277], тем не менее, до настоящего времени не определены оптимальные методы терапии и профилактики преждевременного старения женского организма, развивающегося при дефиците половых стероидов, отсутствуют диагностические тесты оценки реактивности организма в ответ на применяемые виды лечения, нет достаточно четких рекомендаций в отношении последовательности и длительности применения различных методов, показаний и противопоказаний к их использованию. Однако, назначенная без учета индивидуального темпа старения заместительная гормональная терапия не может в полной мере считаться патогенетически обоснованной, и такой подход не учитывает основного физиологического закона - гетерохромности и гетеротопности процессов инволюции, а поэтому, может приводить к различным осложнениям.
Достижения современной медицинской науки представляют в распоряжение специалистов все больше информации о новых эффективных методах лечения различных заболеваний.. В то же время, в результате бурного развития фармацевтической промышленности постоянно увеличивается количество как оригинальных, так и генерических
лекарственных препаратов, а также повышается разнообразие их наименований и форм. Следовательно, при возрастающем объеме информации об этиопатогенезе, клинике и современных методах лечения заболеваний врачи сталкиваются с объективными трудностями в отношении систематизации огромного информационного материала, касающегося как уже существующих, так и постоянно поступающих на рынок новых лекарственных препаратов. Это, в свою очередь, снижает качество и эффективность медицинской помощи, предлагаемой населению. Становится очевидным, что решение проблемы рационального использования лекарственных средств у женщин с дефицитом половых стероидов является актуальной задачей здравоохранения.
Таким образом, проблемы дальнейшего изучения патогенетических механизмов, адекватной коррекции и профилактики преждевременного старения женского организма при дефиците половых стероидов приобретают сегодня все большую актуальность и нуждаются в проведении детальных научных исследований.
Цель работы
Выяснить патогенетические механизмы преждевременного старения организма у женщин с дефицитом половых стероидов для разработки основополагающих принципов его терапии и профилактики
Задачи исследования
Охарактеризовать инволюционные изменения репродуктивной системы у женщин с дефицитом половых стероидов
Изучить особенности состояния урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата у женщин с дефицитом половых стероидов
Провести комплексную оценку общего состояния и качества жизни женщин с дефицитом половых стероидов
Исследовать активность свободно-радикального окисления липидов организма у женщин с дефицитом половых стероидов
Определить выраженность процессов старения организма у женщин с дефицитом половых стероидов
Оценить возможности дифференцированной терапии и профилактики, проводимой у женщин с дефицитом половых стероидов, по влиянию: на выраженность инволюционных изменений репродуктивной системы, на состояние урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата, на общее состояние и качество жизни, на активность свободно-радикального окисления липидов и на выраженность процессов старения организма в целом.
Научная новизна работы
В результате выполнения данной научно-исследовательской работы впервые сформулировано единое геронто-гинекологическое представление о патогенетических механизмах преждевременного старения женского организма в целом и ранней и (или) ускоренной инволюции его отдельных систем (урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата) при различных вариантах дефицита половых стероидов с учетом регулирующей роли репродуктивной системы.
При проведении исследования установлено, что выявленные особенности состояния урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата, отражающие выраженность их инволюционных изменений, у женщин, не зависимо от варианта дефицита половых стероидов, тесно взаимосвязаны с выраженностью инволюционных отклонений в репродуктивной системе (и в первую очередь, с нарушениями гормонального гомеостаза).
В работе продемонстрировано, что и полиморфизм клинической картины дефицита половых стероидов, и тяжесть общего состояния больных, и качество их жизни предопределяются, прежде всего, выраженностью инволюционно-дегенеративных изменений в репродуктивной системе. Так
же наглядно показано, что основные клинические проявления дефицита половых стероидов тесно взаимосвязаны с отклонениями в клинико-функциональном состоянии органов-мишеней для половых гормонов, и, что в свою очередь, выраженность инволюционно-дегенеративных изменений в урогенитальном тракте, в молочных железах и в опорно-двигательном аппарате, наряду с нейро-вегетативным, обменно-эндокринным и психоэмоциональным симптомокомплексами, обуславливает как тяжесть общего состояния, так и качество жизни женщин при дефиците половых стероидов.
В ходе исследования обнаружено, что с одной стороны - активация процессов перекисного окисления липидов неблагоприятно воздействует на клинико-функциональное состояние репродуктивной системы, а с другой -эстрогены оказывают ингибирующее действие на процессы свободно-радикального окисления липидов. В работе впервые выяснено, что активация процессов свободно-радикального окисления липидов в организме у женщин при дефиците половых стероидов имеет генерализованный характер, и, кроме репродуктивной системы, распространяется на ряд органов и систем, наиболее тесно с ней связанных, способствуя возникновению и прогрессированию в них инволюционно-дегенеративных изменений. Помимо того, установлено, что активность свободно-радикального окисления липидов в организме, свидетельствующая о выраженности расстройств на субклеточном уровне, тесно взаимосвязана с тяжестью общего состояния и качеством жизни женщин при дефиците половых стероидов, и, более того, что между силой оксидативного стресса и тяжестью дефицита половых стероидов можно констатировать наличие синдрома взаимного отягощения: активация процессов перекисного окисления липидов при нарастающем дефиците факторов антиоксидантной защиты организма, обнаруженные нами при климактерическом синдроме и постовариоэктомическом синдроме, обуславливают прогрессирование уже имеющихся, а также появление новых клинических проявлений дефицита половых стероидов, утяжеление общего состояния больных и ухудшение качества их жизни.
Впервые доказано, что выраженность инволюционных изменений в репродуктивной системе при дефиците половых стероидов непосредственно регулирует выраженность процессов старения женского организма в целом, а кроме того, выявленная тесная взаимосвязь уровня эстрадиола и значения биологического возраста является еще одним подтверждением предположения об эстрогенах, как о веществах, обладающих геропрофилактическим эффектом. Так же показано, что инволюционно-дегенеративные отклонения в состоянии органов-мишеней для половых гормонов, с одной стороны - отрицательно влияют на показатели биологического возраста женщин, а с другой - являются проявлением общих инволюционных изменений, возникающих в женском организме при дефиците половых стероидов. Помимо этого продемонстрировано, что возникновение основных клинических проявлений дефицита половых стероидов и дальнейшее их прогрессирование не только ухудшают общее состояние и качество жизни больных, но и негативно отражаются на процессах старения организма. И, более того, обнаружено, что по мере активации перекисного окисления липидов и истощения антиоксидантной защиты, выраженность преждевременного старения организма у больных нарастает.
В данной работе впервые научно обоснованы основополагающие принципы патогенетической терапии и профилактики преждевременного старения организма у женщин при дефиците половых стероидов.
Практическая значимость работы
Впервые на обширном клиническом материале исследованы и проанализированы возможности пятилетнего применения у женщин при дефиците половых стероидов большинства из препаратов заместительной гормональной терапии (Овестин, Эстрофем, Климара, Климонорм, Климен, Трисеквенс, Клиогест, Ливиал), наиболее распространенных на современном отечественном фармацевтическом рынке.
16 На основании полученных нами результатов разработаны: алгоритм патогенетической терапии и профилактики преждевременного старения организма у женщин при дефиците половых стероидов, основанный на дифференцированном применении современных препаратов заместительной гормональной терапии, с учетом их возможностей по влиянию: на выраженность инволюционных изменений репродуктивной системы, на состояние урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата, на общее состояние и качество жизни, на активность свободно-радикального окисления липидов и на процессы старения организма в целом; методические рекомендации по основным этапам индивидуального консультирования и лечения женщин с дефицитом половых стероидов при решении вопроса о назначении заместительной гормональной терапии для клиницистов различных специальностей (гинекологов, эндокринологов, урологов, онкомаммологов, неврологов, травматологов, терапевтов и других).
Разработанный и апробированный нами алгоритм патогенетической терапии и профилактики преждевременного старения организма у женщин при дефиците половых стероидов, основанный на дифференцированном применении современных препаратов заместительной гормональной терапии, дает возможность найти индивидуальный и рациональный подход в каждой конкретной клинической ситуации, достичь оптимальных результатов и избежать побочных эффектов и осложнений, а также медикаментозной и немедикаментозной полипрагмазии, что позволяет рекомендовать его для практического здравоохранения.
Основные положения диссертации, выносимые на
защиту
1. Физиологически протекающий климактерий, не имея каких-либо клинических проявлений (за исключением угасания менструальной функции), существенно не отражается на самочувствии женщин и на
критериях качества их жизни и, более того, при физиологическом климактерии обследуемые и внешне, и по показателям биологического возраста оказываются моложе своих сверстниц в популяции, что является подтверждением закономерного и физиологического характера процессов старения в женском организме и инволютивных изменений в репродуктивной системе.
Выраженность нейро-вегетативньк, психо-эмоциональных и обменно-эндокринных (в том числе, со стороны урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата) проявлений при климактерическом синдроме обуславливает тяжесть общего состояния больных и значительное ухудшение качества их жизни, а так же нарастание выраженности преждевременного старения организма (и по внешнему виду пациенток, и по индивидуальным показателям биологического возраста), которые предопределяют дальнейшее прогрессирование ускоренных инволюционно-дегенеративных изменений в репродуктивной системе, замыкая, тем самым, порочный круг патогенеза.
У пациенток репродуктивного возраста с постовариоэктомическим синдромом, основные клинические симптомокомплексы, имея более агрессивный характер, приобретают резкую выраженность, что с одной стороны - крайне негативно сказывается на общем самочувствии женщин и на большинстве из критериев качества их жизни, обуславливая высокую степень социальной фрустрированности данного контингента больных; а с другой — приводит к возникновению синдрома преждевременного старения женского организма, проявляющегося появлением внешних признаков раннего старения, а также определяющего интенсивность дальнейшего прогрессирования инволюционно-дегенеративных изменений в репродуктивной системе, и, следовательно, замыкающего порочный круг патогенеза.
4. Разработанный нами алгоритм, основанный на дифференцированном применении современных препаратов заместительной гормональной терапии у женщин с дефицитом половых стероидов, позволяет достичь оптимальных результатов в терапии и профилактике преждевременного старения организма: поддержание гормонального гомеостаза на возрастном уровне и профилактика ранней и (или) ускоренной инволюции репродуктивной системы; коррекция состояния органов-мишеней (урогенитального тракта, молочных желез и опорно-двигательного аппарата); купирование нейро-вегетативных, психо-эмоциональных и обменно-эндокринных нарушений, улучшение общего состояния и повышение качества жизни пациенток; регуляция процессов свободно-радикального окисления липидов и предупреждение развития оксидативного стресса; нормализация процессов старения организма в целом и профилактика возникновения синдрома преждевременного старения.
Внедрение результатов работы
Для проведения комплексного обследования и консультирования женщин с дефицитом половых стероидов с 1 сентября 1996 года на базе кафедры акушерства и гинекологии лечебно-профилактического факультета УГМА и МУ ГКБ№40 г.Екатеринбурга организована Лаборатория «Клинической геронтогинекологии».
С 1 декабря 2001 года по приказу ГУЗО ^Екатеринбурга на базе
Городского эндокринологического центра осуществляется
специализированный консультативный прием жительниц г.Екатеринбурга и Свердловской области по проблемам дефицита половых стероидов.
Разработанный алгоритм патогенетической терапии и профилактики преждевременного старения женского организма при дефиците половых стероидов внедрен в практику гинекологических клиник МУ ГКБ№40, ГКБ№6 и ГКБ№24 г.Екатеринбурга, гинекологических отделений МУЗ ЦГБ
г.Полевской и ЦГБ г.Березовска Свердловской области, а так же Городского эндокринологического центра г.Екатеринбурга.
Результаты исследований используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии лечебно-профилактического факультета УГМА, на кафедре патологической физиологии УГМА и на кафедре травматологии, ортопедии и экстремальной медицины УГМА.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены более чем на 30 конференциях, съездах, конгрессах и симпозиумах различного уровня,- в том числе на: конференции врачей Екатеринбурга и области «Женщина после пятидесяти -новое качество жизни» (г.Екатеринбург, октябрь 1995г.), Втором Российском симпозиуме по остеопорозу (г.Екатеринбург, сентябрь 1997г.), Втором съезде Всероссийской ассоциации акушеров-гинекологов (г.Москва, октябрь 1997г.), Первой Украинской научно-практической конференции «Менопауза и здоровье женщины» (г.Киев, февраль 1998г.), научно-практической конференции «Физика в биологии и медицине» (г.Екатеринбург, март 1999г.), научно-практической конференции «Актуальные проблемы репродукции» (г.Тюмень, октябрь 1998г.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (г.Челябинск, ноябрь 1999г.), конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» (г.Москва, февраль 2000г.), Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы заместительной гормональной терапии в профилактике преждевременного старения организма» (г.Екатеринбург, июнь 2000г.), Российской научно-практической конференции ассоциации акушеров-гинекологов и научного общества урологов «Современные проблемы урогинекологии» (г.Санкт-Петербург, октябрь 2000г.), 17-ой областной научно-практической конференции онкологов (г.Екатеринбург, ноябрь 2000г.), Первом Российском конгрессе по менопаузе (г.Москва, сентябрь 2001г.), Международном симпозиуме «Приоритетные направления противораковой борьбы в России»
(г.Екатеринбург, ноябрь 2001г.), научно-практической конференции, посвященной 25-летию Городского эндокринологического центра (г.Екатеринбург, ноябрь 2001г.), Городском обществе эндокринологов (г.Екатеринбург, февраль 2002г.), трех научно-практических конференциях «Геронтология, гериатрия, послевоенная медицина» (г.Екатеринбург, 2000-2002г.г.), научно-практической конференции «Новые аспекты охраны репродуктивного здоровья и лечения гинекологической патологии» (г.Екатеринбург, ноябрь 2002г.), Второй Всероссийской конференции с международным участием «Проблемы остеопороза в травматологии и ортопедии» (г.Москва, февраль 2003г.), Российском конгрессе по Остеопорозу (г.Москва, октябрь 2003 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 33 работы, из них 23 - в центральной печати (в том числе - 6 статей). Изданы: методическое пособие «Ливиал в коррекции и профилактике дефицита половых стероидов у женщин» и методические рекомендации «Консультирование и лечение женщин с дефицитом половых стероидов».
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Работа написана на русском языке, изложена на 371 странице текста, набранного на компьютере в текстовом редакторе Mikrosoft Word и состоит из введения, обзора литературы, методической главы, 6 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (включает 460 источников, из которых 268 - отечественных и 192 - зарубежных). Диссертация иллюстрирована 95 рисунками, 4 схемами и содержит приложение, включающее 90 таблиц.
Свободно-радикальная теория старения
В основе перекисного окисления липидов (ПОЛ) лежат цепные радикальные процессы с выраженным разветвлением между кислородом и ненасыщенными соединениями, а само аутоокисление липидов начинается с образования свободных радикалов. Как правило, первичным промежуточным продуктом окисления липидов, начинающим цепь окислительных превращений, является перекисный радикал, образующийся при взаимодействии радикала липида с кислородом [1,14,61,319]. Основная реакция перекисного радикала -его взаимодействие с неокисленными молекулами жирной кислоты, главным результатом которого является образование липоперекисеи - неустойчивых веществ, подвергающихся дальнейшим превращениям с образованием целого ряда более устойчивых вторичных продуктов окисления: альдегидов, кетонов, спиртов, низкомолекулярных кислот, эпоксисоединений и других. Реакции образования перекисей, гидроперекисей и радикалов липидов, чередуясь приводят к тому, что в процесс вовлекаются все новые и новые липидные молекулы и кислород [1-14-16,95,307,319].
С процессом перекисного окисления ненасыщенных жирных кислот мембранных фосфолипидов в животных клетках непосредственно связаны: скорость клеточного деления, состояние окислительного фосфорелирования, регуляция проницаемости мембран, синтез простагландинов и стероидов, функция многих ферментных систем и прочее [6,61,94,172,259,307].
Липидные компоненты мембран пространственно ограничивают структуры различных клеточных органелл, внутри которых функционирует большинство известных ферментов. Понятно, что та или иная степень их повреждения с неизбежностью влечет нарушение метаболических процессов. Так, весьма опасно распространение ПОЛ на мембранные липиды лизосом, где действуют десятки ферментов, катализирующих процессы превращения белков, нуклеиновых кислот, углеводов и липидов. При нарушении целостности лизосомальных мембран эти ферменты получают доступ в цитоплазму и, проявляя свои специфические функции, разлагают названные биомолекулы [60,61,172,259,312,383,456].
Повреждающее действие липидных перекисей и свободных радикалов на белки реализуется за счет взаимодействия с SH-, с NFb- и с СН3- группами белковых молекул. Это влияние на белки и аминокислоты составляет основу инактивирующего действия продуктов ПОЛ на многие ферменты. Надо также иметь в виду, что окисленные липиды могут образовывать комплексы с белками и инициировать полимеризацию белков, что еще в большей степени способствует разрушению клеточных структур, в первую очередь, мембран [14,60,95,117]. Эта высокая реакционная способность продуктов СРО-липидов обусловливает их влияние на клетки и субклеточные структуры. Продукты ПОЛ повреждают мембраны эритроцитов, митохондрий, микросом, лизосом, нарушая их функции [16,57,383]. Существуют данные и о влиянии продуктов ПОЛ на наследственный аппарат клетки [6].
Следовательно, образование перекисей липидов далеко не всегда желательно для организма, чрезмерное их накопление может привести к нарушению жизненно важных функций клетки (разрушение мембран, инактивация ферментов и прочее). Поэтому, организму необходима система, регулирующая процессы СРО-липидов - антиоксиданты - соединения различной химической природы, присутствующие в клетке в значительных количествах и способные тормозить или устранять перекисное окисление органических веществ молекулярным кислородом [1,49,66,215,259,341]. Основную массу антиокислителей составляют вещества, содержащие подвижный атом водорода с ослабленной связью с углеродом. Они способны взаимодействовать со свободными радикалами. В результате, активный радикал, ведущий цепь окисления, заменяется на малоактивный радикал ингибитора, и, следовательно, тормозит процессы СРО-липидов [49,50,66,215,295,383].
Биоантиокислители являются необходимым компонентом всех тканей и клеток живых организмов, где они в физиологических концентрациях поддерживают на постоянно низком уровне процессы СРО-липидов. Поэтому, в тканях живых организмов их расходование и пополнение сбалансированы. Отсюда следует, что биологический механизм действия биоантиокислителей сводится к смещению конкурентного отношения свободнорадикального и ферментативного окисления в пользу ферментативного, тем самым биоантиокислители регулируют степень подавляющего влияния СРО на большинство метаболических процессов [45,49,50,66,67,154,341].
Следовательно, конечным итогом действия биоантиокислителей является создание оптимальных условий для метаболизма и обеспечения нормального роста клеток и тканей.
В настоящее время при рассмотрении физиологических механизмов действия женских половых гормонов и путей регуляции ими внутриклеточных биологических процессов все большее внимание уделяется их мембранным эффектам. В силу своей липидофильности эстрогены обладают мембранотропными свойствами. Поэтому, они могут накапливаться в биомембранах и непосредственно влиять на их структуру и функцию. В серии работ, выполненных в лаборатории В.П.Сергеева (1989) на различных модельных системах, показано, что эстрогены, в молекуле которых имеется ароматическое кольцо с гидроксильной группой в С-3 положении, являются сильными ингибиторами СРО-липидов. Механизм их действия подобен фенольным антиоксидантам (а-токоферолу) и обусловлен антирадикальной активностью [75,129,207].
Обладая мощным антиоксидантным воздействием, эстрогены относятся к "регуляторам" апоптоза и "защищают" клетки от токсического воздействия ряда веществ (нейротрансмиттеров, свободного кальция и других), которые при поступлении внутрь клетки в больших количествах способствуют выработки свободных радикалов, высоко реактивных молекул, разрушающих отдельные элементы клетки, и, в конечном счете, приводящих к ее гибели [129,207].
Ретроспективный анализ состояния репродуктивной системы
Ретроспективный анализ состояния репродуктивной системы проводился нами на основании изучения акушерско-гинекологического анамнеза.
При изучении акушерско-гинекологического анамнеза женщин контрольной группы [см.Приложение, Табл.1] выяснено, что для большинства было характерно: своевременное (в возрасте 11-14 лет) менархе (у 96,7%) и установление регулярного менструального цикла за 1 год и менее (у 100%). Продолжительность менструального цикла составляла 26,0+2,41 дня при длительности менструации 4,3+0,95 дня. Наличие альгодисменореи выявлено только у 6,7%. Частые и (или) длительные нарушения менструальной функции у женщин контрольной группы отсутствовали. Средний возраст начала половой жизни в группе составил 16,5 лет, а наступления первой беременности - 19,0 года. Бесплодием не страдала ни одна из опрошенных данной группы, а у 23,3% - беременностей не было в страдал никто из женщин. Практически у всех (у 95,5%) первая беременность закончилась родами и лишь у одной женщины был произведен медицинский аборт. На одну обследуемую с физиологическим климактерием в среднем приходилось 3,0 беременностей, из которых: 2,1 родов и 0,9 абортов. У большинства опрошенных (у 81,8%) роды были срочными и лишь 9,1% и 4,5% - указали соответственно на преждевременные и запоздалые роды; оперативно родоразрешилась одна женщина. Осложнения в родах у всех отсутствовали. Послеродовый период у большинства протекал без особенностей, а осложнился - лишь у одной опрошенной. После абортов осложнения возникли - у 9,1%. Воспалительные заболевания половой сферы всего отметили 50,0% из женщин с физиологическим климактерием, наиболее частыми явились: кольпит - у 31,8%, аднексит - у 13,6% и эндометрит - у 9,1%. Однако, всем проводилась эффективная терапия, и обострения практически отсутствовали. На эрозию шейки матки в анамнезе указали - 18,2%. Среди обследованных с физиологическим течением климактерия только у одной наблюдались выраженные проявления предменструального синдрома, по поводу чего было своевременно проведено лечение, результатом которого явилось существенное улучшение состояния. 86,4% женщин применяли ту или иную контрацепцию: у 40,1% -преобладающим был ритм-метод, у 18,2% - внутриматочная контрацепция, у 13,6% - прерванный половой акт, у 9,1% - механическая контрацепция и у 4,5% - оральные контрацептивы.
Как видно из Таблицы 1 [см.Приложение], у больных с патологическим климактерием выявлены следующие особенности становления менструальной функции: раннее менархе (в возрасте до 10 лет) -у 5,2%, старше 14 лет начали менструировать - 32,2%; у большинства (у 63,0%) -установление менструального цикла происходило длительно (более одного года). Менструация в репродуктивном возрасте продолжалась 4,2+1,15 дня, цикл длился - 29,0±1,72 дня. Среди пациенток с патологическим климаксом связи с контрацепцией или отсутствием половой жизни. Исходом первой беременности у 70,0% явились роды и только у 6,7% - медицинский аборт. Общее количество беременностей на одну женщину в контрольной группе было 1,6±1,25 при соотношении родов с абортами - 1,1:0,5. Все женщины родоразрешались через естественные родовые пути, и у преобладающего большинства роды протекали благополучно, лишь по одной опрошенной -указали на преждевременные и запоздалые роды. У всех женщин роды и послеродовый период протекали без существенных осложнений. Осложнение после медицинского аборта отметила только одна обследованная. Воспалительные заболевания половой сферы ранее перенесли 33,3% из контрольной группы: 26,7% - кольпит, 6,7% - аднексит, 3,3% -метроэндометрит; однако, всем из них проводилась эффективная терапия и рецидивов не возникало. У одной женщины была эрозия шейки матки. На наличие выраженного предменструального синдрома не указала ни одна из женщин. Большинство (73,3%) из контрольной группы применяли контрацепцию: у 23,3% преобладающим методом являлась внутриматочная контрацепция, у 23,3% - барьерные методы, у 13,3% - ритм-метод, у 10,0% -оральные контрацептивы и у 6,7% - химический метод.
При ретроспективном анализе состояния репродуктивной системы у женщин с физиологическим климактерием [см. Приложение, Табл.1] обнаружено, что: у 86,4% - первая менструация появилась в возрасте от 11 до 14 лет и у большинства (у 95,5%) - менструальный цикл установился в течение года. В репродуктивном периоде средняя продолжительность менструального цикла составляла 28,8±1,92 дня, длительность менструации -4,1+0,79 дня. Частые и/или длительные нарушения менструальной функции не отметила ни одна из обследованных с физиологическим климактерием, а на болезненность менструации указали - 9,1%. Половую жизнь женщины данной группы начали в среднем в возрасте 22,2 года, а первая беременность наступила - в 23,7 года. Как первичным, так и вторичным бесплодием не нарушения менструальной функции, возникающие чаще 3 раз в год и/или длящиеся более 3 месяцев (основные причины - начало половой жизни, роды, аборты, воспалительные гинекологические заболевания и стрессовые ситуации) отметили - 28,3%; альгодисменорея различной выраженности наблюдалась - у 47,4%. Возраст начала половой жизни у опрошенных II группы оказался 22,0+1,26 года, а наступления первой беременности -24,0±1,09 года. На бесплодие указали - 16,7%, из которых первично бесплодны были двенадцать пациенток, а у 11,7% - бесплодие развилось вторично. У шестнадцати женщин беременностей никогда не наступало из-за постоянной контрацепции или отсутствия половой жизни. Лишь у 34,3% -первая беременность закончилась родами, у 47,0% - ее исходом был медицинский аборт и у 6,5% - спонтанный выкидыш. Количество беременностей, приходящееся на одну пациентку с патологическим климактерием оказалось 4,9+2,97, а соотношение родов к медицинским абортам в среднем - 0,7 к 4,2. Преждевременные роды отметили - 14,8%, а запоздалые - 10,0%. У 23,0% - роды осложнились аномалиями родовой деятельности, кровотечениями, угрозой асфиксии плода и прочее; 13,9% опрошенных были родоразрешены путем кесарева сечения. На осложненные медицинские аборты указали 40,0% обследуемых с патологическим климактерием. Преобладающее большинство (98,3%) пациенток с КС перенесли воспалительные гинекологические заболевания: кольпиты, аднекситы и метроэндометриты - соответственно 93,5%, 39,6% и 17,0%, причем частые обострения (один раз в год и чаще) возникали - у 42,6%. Наличие эрозии шейки матки отметили - 40,4%. На существование выраженного предменструального синдрома (появление 5 - 12 резко выраженных симптомов за 3 - 14 дней до менструации)
Выраженность основных клинических проявлений дефицита половых стероидов
У пациенток с ПОЭС [см.Приложение, Табл. 12] боль в позвоночнике установлена - у 58,3%: у половины (у 50,3%) - в шейном, у 40,2% - в грудном, у 58,2% - в поясничном отделах позвоночника, у 30,2% - в крестце и у 4,3% - в области копчика; у большинства женщин болевой синдром появился в течении 1 года или 5 лет - у 21,6% и у 28,0% соответственно, более 5 лет назад - у 6,5%, а более 10 лет - у 2,2%; боль, возникающая несколько раз в год, беспокоила -5,0%, несколько раз в месяц -12,0%, 3-4 раза в неделю - 27,3%, периодически в течении дня или постоянно - 17,2%; болевой синдром минимальной выраженности, не требующий приема анальгетиков отмечался - у 10,8%, столько же пациенток - жаловались на периодические интенсивные боли, требующие прекращения работы и изменения повседневной деятельности, более чем у трети - периодически возникала боль купируемая медикаментозно, но не влияющая на работоспособность и лишь у 2,9% - наблюдалась постоянная нестерпимая боль и они находились на стационарном лечении; болевые ощущения возникали в покое, при любых движениях, при ходьбе и длительном пребывании в вертикальном положении, при наклонах туловища и головы - соответственно у 2,8%, у 5,8%, у 21,6% и у 18,7%, а 9,4% - испытывали боли после интенсивной физической нагрузки. Среди женщин ИГ группы явный болевой синдром в периферических костях скелета отмечался —у 33,0%: в бедренных и плечевых костях, в костях таза, предплечий, кистей и голеней - у 28,7%, у 33,0%, у 4,3%, у 6,5%, у 1,4% и у 7,9% соответственно; данные болевые ощущения появились в течение последнего года - у 3,6%, от 1 года до 5 лет - у 26,6%, от 5 до 10 лет - у 3,2%, а более 10 лет назад - у 0,7%; не чаще , чем несколько раз в год боль возникала - у 2,2%, несколько раз в месяц - у 4,3%, 3-4 раза в неделю - у 17,3%, периодически в течение дня - у 6,5% и постоянно - у 2,9%; болевой синдром минимальный по интенсивности, не требующий медикаментозной терапии наблюдался — у 3,6%, эпизодические болевые ощущения, купирующиеся приемом лекарств и не влияющие на продолжительность рабочего дня - у 17,3%, периодическая интенсивная боль, требующая прекращения работы и изменения повседневной деятельности - у 9,3%, а постоянные, интенсивные боли, вынуждающие к применению медикаментозных средств - у 2,9%; значительная физическая нагрузка или длительное статическое напряжение способствовали появлению болевого синдрома - у 4,3%, ходьба или наклоны туловища, или повороты головы - у 13,7%, ходьба и длительное пребывание в вертикальном положении - у 7,2%, боли при любых движениях отмечались - у 5,0%, а болевые ощущения в покое, нарушающие ночной сон - у 2,8%. Как показано на Рисунке 7, суммарная выраженность болевого синдрома в позвоночнике и в периферических костях скелета у пациенток, перенесших хирургическое удаление яичников, в среднем составляя 11,5 балла, в 22 раза (р 0,001) превышала соответствующий показатель у здоровых женщин репродуктивного возраста.
Следовательно, в сравнении со здоровыми женщинами репродуктивного возраста, у обследованных с ДПС установлены следующие особенности комплексной характеристики болевого синдрома: 1 .. Для женщин при физиологическом течении климактерия было характерно либо отсутствие болевых ощущений как в позвоночнике, так и в периферических костях скелета, либо их минимальная интенсивность, локализованный характер, обязательная связь со значимыми провоцирующими факторами, несущественные давность и частота возникновения, что не отражалось ни на общем состоянии обследованных, ни на их работоспособности. 2. Больным с патологическим климактерием оказалось свойственно наличие выраженного болевого синдрома и в различных отделах позвоночника, и в периферических костях скелета, чаще, имеющего существенную длительность, постоянного или с высокой частотой обострений, возникающего под действием самых незначительных провоцирующих факторов либо даже спонтанно, при их отсутствии, негативно влияющего на самочувствие женщин, ограничивающего их трудоспособность и нередко, обуславливающего госпитализацию и пребывание на больничном листе. 3. У пациенток репродуктивного возраста, подвергнутых хирургическому выключению яичников, болевой синдром в позвоночнике и в периферических костях скелета, хотя еще и не имел резко выраженного характера, но обращала на себя внимание тенденция к его генерализации, к нарастанию интенсивности и частоты возникновения, к негативному влиянию на общее состояние и трудоспособность больных, являющиеся нетипичными для женщин в молодом возрасте.
Выраженность процессов старения организма у женщин с дефицитом половых стероидов
Для адекватности исследования активности СРО-липидов организма у всех обследованных женщин нами изучались: базовый уровень ПОЛ, общая АОА и соотношение ПОЛ с АО А.
БаЗОВЫЙ уровень ПОЛ изучался нами у всех женщин в сыворотке крови при проведении спонтанной БХЛ с люминолом; при оценке результатов учитывалась площадь светосуммы (в условн.ед.2). Как видно из Таблицы 19 [см.Приложение], в контрольной группе базовый уровень ПОЛ составил 10498,9± 1320,93 условн.ед.2 Женщины при физиологическом течении климактерия [см.Приложение, Табл.19] имели среднюю площадь светосуммы спонтанной БХЛ 12519,6 условн.ед.2, что было несущественно (лишь на 19,2%) и недостоверно выше, чем у здоровых обследованных репродуктивного возраста. В группе больных с патологическим климактерием [см.Приложение, Табл.19] истинный уровень ПОЛ находился в пределах 21653,3±2449,37 условн.ед.2 и в 2,1 раза превышал (р 0,001) значение того же показателя в контрольной группе. У пациенток III группы [см.Приложение, Табл.19] средняя площадь светосуммы спонтанной БХЛ оказалась 25533,9 условн.ед.2, что в 2,4 раза (р 0,001) превосходило данный показатель у здоровых женщин репродуктивного возраста. Следовательно, особенностями базового уровня ПОЛ у женщин с ДПС, в отличие от здоровых обследованных репродуктивного возраста, явились: 1. Для женщин с климактерием, протекающим физиологически, характерна тенденция к незначительному увеличению истинного уровня ПОЛ, но не выходящему за рамки возрастной нормы. 2. У больных, имеющих патологический климактерий, обращало на себя внимание существенное усиление интенсивности процессов ПОЛ. 3. Пациенткам репродуктивного возраста после двухсторонней овариоэктомии оказалось свойственно резкое повышение базового уровня ПОЛ. Общая АОА изучалась нами у всех обследованных при определении антиоксидантной способности ферментативных систем плазмы крови, являющейся отражением антиокислительной обеспеченности всего организма; величина АОА плазмы рассчитывалась в процентах. В группе здоровых женщин репродуктивного возраста [см.Приложение» Табл.19] общая АОА плазмы (58,2±3,51%) находилась в пределах возрастной нормы. У обследованных I группы [см.Приложение, Табл.19] величина общей АОА в среднем была 49,6% и незначительно различалась с данным показателем в контрольной группе. Как показано в Таблице 19 [см.Приложение], у пациенток II группы АОА плазмы оказалась 28,5±6,31%, то есть в 2,0 раза (р 0,001) меньше антиокислительной обеспеченности организма у здоровых женщин репродуктивного возраста. У больных, подвергнутых двухсторонней овариоэктомии [см.Приложение, Табл.19], средняя величина общей АОА составила 25,0%, что значительно (в 2,3 раза, р 0,001) было ниже соответствующего показателя в контрольной группе. Следовательно, по сравнению со здоровыми женщинами репродуктивного возраста, у обследованных с ДПС общая АОА имела следующие особенности: 167 1.. Женщинам с физиологическим климактерием была характерна нормальная для данной возрастной группы общая АОА, что свидетельствовало о сохранной антиокислительной обеспеченности организма. 2. Для больных с патологическим климактерием типичным оказалось значительное истощение антиоксидантных ферментативных систем плазмы крови и снижение их антиокислительной способности. 3. У пациенток репродуктивного возраста,, перенесших хирургическое удаление яичников, обращало на себя внимание резкое падение общей АОА в результате дефицита факторов антиоксидантной защиты организма. Для изучения соотношения ПОЛ С АОА у всех обследованных нами женщин проводилась индуцированная перекисью водорода БХЛ сыворотки крови, результаты которой оценивались по площади светосуммы (в условн.ед.2). У женщин контрольной группы [см.Приложение, Табл.19] площадь индуцированной БХЛ составила 13465,5+1553,19 условн.ед.2 Как продемонстрировано в Таблице 19 [см.Приложение], у обследованных с физиологическим климактерием отношение ПОЛ к АОА оказалось в среднем 18717,0 условн.ед. и недостоверно превысило (на 39,0%) соответствующий показатель в контрольной группе. В группе больных, имеющих патологическое течение климактерия [см.Приложение, Табл.19], площадь индуцированной БХЛ (56555,1±12194,10 условн.ед.2) была в 4,2 раза (р 0,01) выше, чем у здоровых женщин репродуктивного возраста. В III группе [см.Приложение, Табл.19] значение ПОЛ/АОА находилось в пределах 75234,0±16620,78 условн.ед.2 и значительно (в 5,6 раза, р 0,01) превышало данный показатель у обследованных контрольной группы. Следовательно, у женщин при ДПС, в сравнении со здоровыми обследованными репродуктивного возраста, особенностями соотношения ПОЛ с АОА были: 1. Среди женщин, имеющих физиологическое течение климактерия, обращало на себя внимание отсутствие существенных отклонений во взаимоотношениях между ПОЛ и АОА. 2. Больным при патологическом климактерии свойственным оказалось значительное повышение соотношения ПОЛ с АОА, что отражало и увеличение базового уровня ПОЛ, и снижение АОА. 3. Для пациенток репродуктивного возраста с ПОЭС характерными явились высокие значения отношения ПОЛ/АОА, говорящие о резкой активации процессов СРО-липидов в организме.
![Комплексная терапия и профилактика бесплодия в браке [Электронный ресурс]](/i/i/4368/212295.png "Комплексная терапия и профилактика бесплодия в браке [Электронный ресурс] Фалеев Константин Петрович")
