Преждевременное излитие околоплоидных вод при недоношенной беременности. Тактика ведения беременности и родов Плеханова Екатерина Робертовна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Современные взгляды на медикаментозную терапию угрозы преждевременных родов (обзор литературы) 10

1.1 Токолитическая терапия угрозы преждевременных родов 13

1.2 Профилактика синдрома дыхательных расстройств у плода 30

1.3 Тактика ведения и лекарственная терапия при недоношенной беременности и преждевременном излитии околоплодных вод 35

ГЛАВА 2. Краткая клиническая характеристика наблюдений и методы исследований 42

2.1 Краткая характеристика пациенток с угрозой преждевременных родов 46

2.2 Характеристика методов, используемых в работе 50

2.3 Общие принципы назначения медикаментозной терапии угрозы преждевременных родов 56

2.4 Принципы обследования детей в раннем неонатальном периоде...57

ГЛАВА 3. Преждевременное излитие околоплодных вод. Активная и выжидательная тактика ведения преждевременных родов (ретроспективное исследование) 59

ГЛАВА 4. Преждевременное излитие околоплодных вод. Антибактериальная терапия 89

ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов 117

Выводы 141

Практические рекомендации 143

Указатель литературы 144

• Токолитическая терапия угрозы преждевременных родов
• Профилактика синдрома дыхательных расстройств у плода
• Краткая характеристика пациенток с угрозой преждевременных родов
• Общие принципы назначения медикаментозной терапии угрозы преждевременных родов

Введение к работе

Актуальность темы.

Проблема терапии преждевременных родов постоянно находится в центре внимания акушеров-гинекологов и педиатров. Это обусловлено тем, что в структуре перинатальной смертности и заболеваемости недоношенные новорожденные составляют 85 %, а в структуре неонатальной смертности -более 55 % [50, 93, 149]. Несмотря на появление в последнее время на фармацевтическом рынке большого количества медикаментозных препаратов, применяемых при угрозе преждевременных родов, их частота в разных странах в течение последних 30 лет остается стабильной и составляет от 5 до 12 % [7, 51, 151, 201, 219]. В связи с этим целесообразность назначения некоторых лекарств является неопределенной.

Из' всех аспектов проблемы преждевременных родов наиболее дискуссионным является применение, лекарственных препаратов, направленных на сохранение беременности и на профилактику и лечение инфекционных осложнений у матери и плода при преждевременном излитии околоплодных вод (ПИОВ).

Важную роль медикаментозное лечение приобретает при преждевременном излитии околоплодных вод (ПИОВ) и недоношенной беременности. С одной стороны с целью улучшения перинатальных исходов появляется необходимо пролонгировать беременность, используя токолитики, с другой - выжидательная тактика значительно повышается риск инфекционных заболеваний, как у матери, так и у плода.

Несмотря на то, что в последнее десятилетие преимущество отдается выжидательной тактике ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ, её сторонники не отрицают, что пролонгирование беременности в условиях длительного безводного промежутка увеличивает риск развития

гнойно-септических осложнений у матери и у плода [2, 13, 45, 47, 48, 65, 147, 213]. По мнению Graham Е.М. et al, 2004, именно внутриутробная инфекция, является ведущей причиной развития тяжелых поражений головного мозга у недоношенных детей и встречается у 52-73% младенцев, рожденных у матерей с гистологически подтвержденным хориоамнионитом.

В связи с этим недостаточно изученными остаются вопросы о необходимости применения, времени и длительности оптимального курса антибактериальной терапии, а также сроках гестации и условиях для ее наиболее оправданного назначения при недоношенной беременности, осложненной ПИОВ. Edwards R.K. et al. (2000) рекомендуют проведение профилактического антибактериального курса всем беременным с ПИОВ, утверждая, что назначение антибиотиков позволяет существенно- снизить инфекционные осложнения у матерей. Кроме того, назначение антибактериальной терапии при преждевременном излитии околоплодных вод способствует более длительному пролонгированию беременности, а, следовательно, увеличению срока гестации и веса новорожденного, что-важно для перинатальных исходов [1, 208, 244, 211, 281]. Однако.' следует обратить внимание на то, что такие пациентки и их дети зачастую требуют проведения антибактериальной терапии и после родов, а ее агрессивное назначение во время беременности осложняет эту задачу, в связи с формированием антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов.

Выше изложенное, предопределило цель данного исследования: оптимизировать ведение недоношенной беременности, осложненной ПИОВ, с учетом перинатальных исходов.

Для достижения поставленной цели выдвинуты следующие задачи: - Выявить факторы риска угрозы преждевременных родов при преждевременном излитии околоплодных вод.

- С учетом сроков гестации провести сравнительную оценку
перинатальных исходов при активной и выжидательной тактике

' ведения недоношенной беременности, осложнившейся ПИОВ.

Оценить значимость антибактериальной терапии в профилактике и лечении инфекционных осложнений у матери и плода при выжидательной тактике ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ.

Определить влияние профилактического назначения антибактериальной терапии с учетом чувствительности к микроорганизмам.

Выявить значимость эмпирического назначения антибактериальной терапии на фоне развившегося хориоамнионита с._;, учетом внутриутробного инфицирования плода и гнойно-воспалительных заболеваний у матери:

Оценить риск осложнений при выполнении кесарева сечения у пациенток с ПИОВ и длительным-безводным промежутком.

Научная новизна исследования.

в ходе исследования отмечено, что у беременных с угрозой преждевременных родов, изменение биоценоза влагалища связано с персистенцией E.coli, Streptococcus agalactiae В, Enterococcus faecalis, Candida albicans, Staphylococcus aureus, что может быть как причиной, так и следствием ПИОВ и развития инфекционного процесса в организме матери и плода.

при ПИОВ эффективной является антибактериальная терапия, назначенная с профилактической целью, до развития клинических проявлений инфекционно-воспалительных осложнений в организме матери. Применение антибиотиков с лечебной целью при имеющихся

клинических проявлениях хориоамнионита является малоэффективным и не снижает риск развития внутриутробной инфекции.

- у недоношенных детей, родившихся в следствие ПИОВ, СДР тяжелой
степени, ВЖК III-IV степени, связаны как с незрелостью тканей
дыхательной и нервной систем, так и с развитием внутриутробной
инфекции.

Практическая значимость работы.

Установлено, что до 34 недель гестации обосновано преимущество выжидательной тактики ведения преждевременных родов, инициированных ПИОВ, над активной, что связано со снижением вероятности развития ВЖК III-IV степени и тяжелого СДР у недоношенных новорожденных.

С учетом перинатальных исходов определена тактика ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ, и принципы назначения антибактериальной терапии в зависимости от сроков гестации и наличия хориоамнионита.

Выявлены показания к оперативному родоразрешению при длительном безводном промежутке и недоношенной беременности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выжидательная тактика ведения преждевременных родов, осложненных ПИОВ до 34 недель гестаци, по сравнению с активной, способствует снижению у новорожденных частоты асфиксии, синдрома дыхательных расстройств и ВЖК III-IV степеней.

2. Хориоамнионит, развившийся в результате длительного безводного промежутка у пациенток с недоношенной беременностью, осложненной ПИОВ, ухудшает перинатальные исходы, приводя к внутриутробному инфицированию и увеличению частоты синдрома

дыхательных расстройств (СДР) тяжелой степени, внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) III-IV степени.

3. Профилактическая антибактериальная терапия с учетом ее
чувствительности, к микроорганизмам у пациенток с недоношенной
беременностью, осложненной ПИОВ, способствует длительному

пролонгированию беременности и профилактике инфекционно-

воспалительных заболеваний у матери и плода бактериального генеза. Использование антибиотиков на фоне клинической симптоматики хориоамнионита является малоэффективным и не улучшает перинатальные исходы.

Внедрение результатов работы.

Результаты проведенной работы внедрены в практику Центра планирования семьи и репродукции и Перинатального Медицинского Центра, а также используются в педагогическом процессе на лекциях и занятиях для студентов, ординаторов и слушателей факультета повышения квалификации на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ и факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на VIII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006); межвузовской конференции «Современные технологии в акушерстве Hv гинекологии» (Москва, 2006); XIV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2007); объединенной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ, кафедры акушерства и гинекологии фундаментальной медицины МГУ

им. М.В. Ломоносова, ПНИЛ охраны здоровья матери и ребенка РГМУ, академической группы академика РАМН Г.М. Савельевой, врачей Центра планирования семьи и репродукции.

Материалы исследований по теме диссертации опубликованы в 7 научных работах.

Объем и структура диссертации.

Материалы диссертации изложены на 175 страницах, иллюстрированы 40 таблицами и 9 рисунками. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения, указателя литературы, включающего 71 отечественных и 226 зарубежных

источников.

ГЛАВЕН Современные взгляды на лечение угрозы преждевреенных родов, ведение беременности и родов.при недоношенной беременности

(обзор литературы);,

Среди проблем современного акушерства преждевременные роды
занимают одно из ведущих мест, что связано с высоким уровнем
перинатальной смертности и заболеваемости. На долю недоношенных детей
приходится: 60-80% ранней неонатальной смертности [76, 104]. По данным
отечественных и зарубежных авторов мертворождаемость, при
преждевременных родах наблюдается; в 8-13 раз чаще, , чем. при
своевременных [51, 97]. Значительные успехи в медицине и фармакологии
почти не повлияли⁷ на распространенность преждевременых родов? Частота-
преждевременных родов, по данным различных исследователей, составляет
от 4;до 15 % [151, 201, 218, 219]\ За- последние⁷ 20; лет имеется;тенденциям
повышению данного показателя^ что связано; с: широким' внедрением;
экстракорпорального оплодотворения, у женщин с отягощенным акушерским;
и гинекологическим анамнезом [7, 176]. >

Недоношенность представляет важную социальную проблему в, связи с большими материальными затратами, связанными: с выхаживанием новорожденных, а также значительной долей этих детей среди инвалидов: и детей;схроническойшатологиеш[1^;,4^71, 129; 204, 148,274,288]:

Согласно приказу Минздрава.Российской^;Федерации: от 4 декабря; 1992 г: № 318 преждевременными родами? принято- считать роды, наступившие при* сроке беременности от 28 — до; 37 недель. Срок гестации от 22 до; 28 недель, по номенклатуре ВОЗі относят к очень ранним* преждевременным родам и в большинстве развитых стран: с этого срока гестации исчисляют перинатальную смертность. В нашей стране этот срок гестации не относят к перинатальной смертности, но при этом принимают меры к выхаживанию глубоко недоношенного новорожденного. В случае его гибели проводят

патологоанатомическое исследование, и, если ребенок прожил 7 дней после родов, эту смерть относят к показателям перинатальной смертности. Если гибель плода произошла ранее 7 дней после рождения, то это считается поздним выкидышем и к перинатальной смертности не относят.

В связи с особенностями акушерской тактики и выхаживании детей, родившихся при разных сроках гестации, по мнению В.М. Сидельниковой, (2006), Holmgren Р.А. (2001); Moutiquin J.M. (2003), целесообразно выделение следующих интервалов: преждевременные роды в 22^L27 недель; преждевременные роды в 28-33 недели; преждевременные роды в 34-36 недель гестации

В исследованиях, проведенных В.М.Сидельниковой, было выявлено, что преждевременные роды в 22- 27 недель, чаще всего обусловлены,-истмико-цервикальной недостаточностью, инфицированием нижнего полюса плодного пузыря и преждевременным его разрывом. Как считают Hack М. (1999), М. Sehdev et al, (2004), Roberts D., Dalziel S. (2006), в данные сроки гестации легкие плода незрелые, и добиться ускорения их созревания назначением медикаментозных средств матери не удается. В связи с этим исход для плода в этой группе наиболее неблагоприятный [32, 33, 36, 60, 177]. Выхаживание таких маловесных, инфицированных и чаще всего с задержкой внутриутробного развития детей - чрезвычайно трудная и дорогостоящая задача. Еще одна важная сторона очень ранних преждевременных родов - отдаленные результаты развития таких детей. Так, по данным целого ряда исследователей, частота инвалидности среди выживших детей составляет 50 %; из них более 30% - очень тяжелые инвалиды [14, 269, 289, 291].

По данным Escobar G.J. (2006), Mathews Т. (2002), преждевременные роды в сроки гестации 28-33 недели составляют 27 - 32 % от всех преждевременных родов и значительно менее изучены, чем преждевременные роды в более ранние сроки гестации. Как утверждают

некоторые исследователи, несмотря на то, что легкие плода в данный срок гестации еще незрелы, удается назначением глюкокортикоидов добиться их ускоренного созревания через 2-3 суток. Поэтому исход родов для плода более благоприятен, чем в предыдущей группе [50, 182]. Тем не менее, перинатальная патология у детей, рожденных в эти сроки-, очень высокая, новорожденные требуют выхаживания в условиях реанимации с применением новых современных технологий [34, 70, 100]. По мнению Engle WA., 2006, целесообразно отдельно выделять, так называемые, поздние преждевременные роды в сроки гестации 34-37 нед. Несмотря на более благоприятные перинатальные исходы дети, рожденные в данные сроки гестации, в 3 раза чаще требовали проведения дополнительной оксигенации в первые часы после рождения и в 2 раза больше подвержены, синдрому внезапной смерти по сравнению с доношенными новорожденными [139, 171]. В исследованиях, проведенных В.М. Сидельниковой. было показано, что преждевременные роды при сроке гестации 34-37 недель обусловлены еще более разнообразными причинами, процент инфицированных,женщин гораздо меньше, чем в предшествующих группах. У большинства женщин этой группы возможна выжидательная тактика ведения родов. Однако в связи с тем, что легкие плода практически зрелы, не требуется введения средств для стимуляции созревания сурфактанта и пролонгирование беременности не столь существенно изменяет показатели перинатальной смертности [135, 161].

Как считают Савельева Г.М., 2005; Чернуха В.Е., 2003; Jenkins-Manning S, et al, 2006; Di Renzo GC, 2006, тактика ведения угрозы преждевременных родов определяется сроком гестации, состоянием матери и плода, целостью плодного пузыря, характером и интенсивностью сократительной деятельности матки, степенью изменения, шейки матки, наличием инфекционных осложнений, наличием кровотечения и его тяжести. Однако, несмотря на огромный интерес акушеров к проблеме

преждевременного прерывания беременности и большое количество научных работ, посвященных данному вопросу, не существует единых четких рекомендаций по ведению угрозы преждевременных родов. Поиск новых средств обусловлен также и тем, что имеется много побочных действий от медикаментозной терапии, как на мать, так и на плод.

1.1 Токолитическая терапия угрозы преждевременных родов

В настоящее время большое внимание в лечении преждевыременного прерывания беременности отводится использованию средств для снижения сократительной деятельности матки. Среди токолитиков первостепенное значение имеют Р-адреномиметики, как одна из наиболее эффективных, групп лекарственных препаратов, используемых для подавления сократительной активности матки.

Первостепенное значение в пролонгировании беременности при угрозе
преждевременных родов в течение последних тридцати лет имеют
препараты токолитического действия - р-адреномиметики. К группе данных
препаратов относятся: гинипрал, парту систен, ритодрин, тербуталин,
фенотерол, сальбутамол, сальгим и др. Их токолитический эффект
обусловлен стимуляцией р₂-рецепторов матки. В последние годы были
проведены многочисленные исследования, доказывающие, что применение
Р^адреномиметиков статистически достоверно способствует

пролонгированию беременности более, чем на 48 часов [107, 201, 202, 272]. Этого времени достаточно для проведения^ профилактики СДР плода и транспортировки беременной.в специализированные учреждения, где может быть оказана адекватная помощь недоношенному новорожденному. Однако несмотря на хороший токолитический эффект от применения Р" адреномиметиков, данная группа препаратов обладает множеством побочных действий. По мнению многих исследователей это связано с наличием р-

рецепторов не только в матке, но и в других органах, в т.ч. в сердце [26, 247]. Доказано, что действие на сердечно-сосудистую систему проявляется возрастанием частоты сердечных сокращений; уменьшением систолического и диастолического давления, аритмией, ишемией миокарда [95]. Bilmer Р., 2000, рекомендует учитывать кардиотропный эффект при проведении терапии Р-адреномиметиками. По его* мнению перед введением Р-адреномиметиков следует контролировать уровень АД и частоту пульса.

В литературе существуют данные о том, что назначение р-агонистов является ведущей причиной, приводящей к смерти беременных женщин от респираторного дистресс-синдрома [242]. Тем не менее большинство авторов > склоняются к мнению, что причина отека легких полиэтиологична, а ю факторам риска относятся многоплодная беременность, применение р~ адреномиметиков в сочетании с глюкокортикоидами, токолиз более 24 часов и значительный объём внутривенно вводимых кристаллоидов (Williams Obstetrics, 2006).

Установлено, что помимо кардио-васкулярного воздействия на мать, Р-агонисты обладают способностью' проникать через фето-плацентарный барьер, вследствие чего нередко отмечается транзиторная* тахикардия у плода [271]. Кроме того, р-адреномиметии стимулируют гликогенолоиз и липолиз, сопровождвающиеся метаболическим ацидозом, увеличением' уровня глюкозы, пирувата, свободных жирных кислот. Эти изменения транзиторны, но при длительном применении у плода могут быть проявления, подобные диабетической фетопатии. Тем не менее, длительное пероральное применение Р-агонистов может провоцировать развитие гестационного сахарного диабета [25].

В связи с наличием побочных действий Р-адреномиметиков

существует мнение, что данная группа препаратов противопоказана

. пациенткам с тиреотоксикозом, закрытоугольной глаукомой, сердечно-

сосудистыми заболеваниями, в т.ч. с поражением митрального клапана [26, 286-293].

Не: существует единого: мнения о длительности проведения, токолитической терапии Р-адреномиметиками.

. Интересные данные: были получены SilvaE.K.,. 2005;. Hill; W.C., 1995. Исследователи показали, что при: длительном; использовании' [3-адреномиметиков наблюдается снижение их эффективности¹ из-за десенситизации рецепторов, вследствие чего требуется индивидуальный подходе оценке длительности использования? Р-агонистов:

Для оценки эффективности- и необходимой длительности терапии (3-агонистами под руководством В.М. Сидельниковой, 2006, проводилось исследование,, в, котором было выявлено статистически достоверное-снижение цАМФ| который; является: наиболее важным регулятором; в сокращении и расслаблении матки, в 1,5-2 раза, у пациенток, с: угрозой; преждевременных родов по сравнению с наблюдаемыми:с физиологически, протекающей беременностью; Снижение уровня* цАМФ- в плазме кровт соответствовало повышению ^ сократительной деятельности маткщ. установленной принаружной гистерографии. На фоне проведения^ терапии р-миметиками происходила нормализация.уровняцАМФ в плазме крови после 10-15 суток. Отсюда был сделан вывод, что,- поддерживающую токолитическуютерапию необходимо проводить не менее 2-х недель.

Anotayanonth S,.2004; Dodd J.M., 2006, пришли к другим выводам и считают, что после проведения внутривенной: инфузии: токолитиков; в течение: 48> часову является- нецелесообразным последующее- пероральное применение Р-миметиков.

В истории прослеживается несколько: этапов в приоритете назначения Р-адреномиметиков. Так в США до недавних пор с целюью токолиза из группы р-агонистов применялись два препарата: ритодрин и тербуталин. Однако в 1993 году впервые была опубликована работа, в которой

упоминалось, что- пероральное применение ритодрина сопровождается его низким всасыванием в ЖКТ и как следствие, его низкой концентрацией в плазме крови [261]. В связи с этим, в США таблетированные формы ритодрина перестали применяться с 1995 года, а с 2003 года ввиду выраженных побочных действий и низкой эффективности, данный-препарат был полностью снят с производства [119].

. Таким образом, на западе среди 0- адреномиметиков первое- место занял тербуталин. Считалось, что этот препарат обладал меньшими побочными действиями по сравнению с ритодрином, но, тем не менее, не лишен их полностью [185].

Существуют противоречивые данные об эффективности внутривенного введения тербуталина в терапии угрозы преждевременных. родов. По мнению Lam Fet al, 1998, Wenstrom KD et al, 1997, парэнтеральное-применение тербуталина способствует пролонгированию_: беременности на 48-72 часа. Иного мнения придерживаются Dodd G.M. et al, 2006. Авторы проанализировали 8 рандомизированных исследований* и-пришли к выводу, что пероральное применение (3-адреномиметиков не способствует статистически достоверному пролонгированию.беременности по сравнению с плацебо. Подобные результаты-получили и другие авторы [187,292, 293]'.

С целью нивелировыания побочного воздействия, тербуталина и увеличения его эффективности в терапии угрозы- преждевременных родов были предложены другие пути его введения. Наряду с внутривенным и пероральным употреблением тербуталина, описывалось также и его подкжное введение. Впервые подкожное введение тербуталина было описано Lam et al, 1988. Преимуществом такого пути введения являлось отсутстваие необходимости стационарного лечения, более низкое, по сравнению с внутривенным и пероральным введением, количество побочных эффектов [136, 188].

По мнению Morrison J.C., 2003, поддерживающее подкожное амбулаторное введение тербуталина после проведения острого токолиза и выписки из стационара способствовало значительному пролонгированию беременности. У 53 % наблюдаемых, употреблявших тербуталин, роды произошли в срок, в то время как без поддерживающей терапии-доношенными родились только 4 % детей.

Также существуют сведения о. том, что введение тербуталина в пульсовом режиме (0,25 мг каждые 3 часа подкожно) эффективнее, чем постоянное длительное введение и меньше влияет на р- адренергический рёцепторный каскад, что обеспечивает более длительное использование (3-адреномиметиков [142]. Однако в последние годы появилитсь данные об' отсутствии эффекта от проведения такой терапии в пролонгировании беременности [158, 178, 221].

Следовательно, в связи с наличием значительных побочных действий Р-адреномиметиков, отсутствием единого мнения об эффективности в терапии угрозы преждевременных родов, Р-адреномиметики не могут рассматриваться как единственный препарат, используемый для токолиза. В связи с этим для подавления сократительной активности матки используются и другие медикаментозные препараты, в том числе и сульфат магния.

Сульфат магния до настоящего момента остается одним из наиболее популярных токолитиков, несмотря на отсутствие у него явного токолитического эффекта. При метаанализе 4-х рандомизировыанных, плацебо-контролируемых исследований, выполненных с сульфатом магния, было выявлено, что данный препарат не вызывал статистически значимой задержки- наступления преждевременных родов и не способствовал пролонгированию беременности [159].

Кроме того, до сих пор продолжаются дискуссии относительно безопасности данного препарата для плода, т.к. после первоначальных

сообщений о снижении частоты церебральных параличей последовали сообщения о повышении частоты внутрижелудочковых кровоизлияний и значимом повышении смертности детей при его применении [132, 156, 170, 214,248].

Crowther С.А. et al, (2003) провели рандомизированное исследование исходов 1050 родов в сроки гестации до 30 нед, матери которых получали внутривенные инфузии магнезии с целью терапии угрозы преждевременных родов или плацебо. Было отомечено, что в течение 2-х лет неонатальная смертность и заболеваемость церебральным параличом в группе с магнезией были, ниже, однако эти различия были статистически недостоверны. Тем не менее, важно отметить, что в группе с магнезией у детей в возрасте 2-х лет вдвое чаще встречались значительные моторные дисфункции.

Durlach J. et al, (2003) в своем исследовании показали, что наряду с неблагоприятным воздействием магнезии на плод, возможно развитие кардиоваскулярных осложнений, у матери, отека легких, связанных с перпедозировкой солями магния. Среди других осложнений Hung JW et al (2005), отметили большой риск развития остеопороза апри длительном¹ применении магния сульфата.

В связи с выше изложенным, по рекомендации Williams Obstetrics (2006), применение сульфата магния с целью подавления родовой деятельности при угрозе преждевременных родов из-за высокого риска неонатальных осложнений, рекомендуется назначать с осторожностью и не использовать в качестве препарата первого ряда выбора [119].

Немаловажное значение в терапии угрозы преждевременных родов имеют нестероидные противовоспалительные препараты. Их

токолитический эффект обусловлен ингибированием синтеза простогландинов, в результате чего снижается их содержание в периферической крови (Регистр лекарственных средств России, 2005).

Впервые результаты исследования индометацина для лечения угрозы преждевременных родов были опубликованы в 1974 году Zuckerman Н. et al. Авторы наблюдали отсрочку родов более чем на 7 дней у 80% пациенток с угрозой преждевременных родов. В' нашей стране еще в 80-х годах прошлого столетия' В.М. Сидельниковой и соавторами была разработана схема применения индометацина при угрозе прерывания беременности, проявляющейся повышенным тонусом матки [49, 63]. Эффективность применения индометацина составляла 72,% и зависела от срока гестации и выраженности изменений со стороны шейки матки: если угроза прерывания была в стадии, когда шейка матки укорочена или сглажена, то индометацин оказывался менее эффективен, чем В-миметики; если сократительная деятельность матки характеризовалась высоким тонусом матки, а шейка матки была сохранена, то эффективность, индометацина не уступала В-миметикам. Похожие результаты были получены,Вег^е11а V. (2006).

Побочные действия индометацина менее выражены, чем у В-
миметиков и могут быть в виде головной г боли, аллергической сыпи, боли- в
области желудочно-кишечного тракта. В связи с этим В.М. Сидельникова-
предлагает ректальный путь введения индометацина, а в современных
работах высказывется мнение о более эффективном и безопасном
применении вагинального пути введения нестероидных

противовоспалительных препаратов [72, 143].

В большинстве научных работ высказываются противоречивые мнения о действии индометацина на плод. Так, в исследовании, проведенном Doyle N.M. et al (2005), антенатальное применение индометацина привело к значительному увеличению внутрижелудочковых кровоизлияний III-IV степени у новорожденных с весом 1500 г и менее (17,9 % против 7,1%, не употреблявших индометацин во время беременности). Противоположные результаты были получены Yanowitz T.D. et al (2003); Weintraub Z. et al (2001); Suarez R.D. (2001). По их данным употребление

индометацина с целью лечения угрозы преждевременнных родов снижало риск возникновения тяжелых внутрижелудочковых кровоизлияний и не приводило к сужению d. arteriosus у новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела.

Среди других осложнений при применении нестероидных противовоспалительных препаратов* общеизвестным является развитие маловодия, что связано со снижением диуреза* плода за счет влияния на почечный кровоток плода и ингибирования- действия простагландинов на антидиуретический гормон. Этот механизм действия некоторые авторы рекомендуют применять в лечении многоводияі [72, 184, 276]. Однако, по-мнению Sandrack J.C., et al., (2005), при краткосрочном применении индометацина длительностью не более 7 дней, как при одноплодной, так и при многоплодной, беременности, не приводит к значительному изменению-количества околоплодных вод.

Как считают Fujii A.M. et al (2002); Dollberg S* et al (2005), терапия угрозы преждевременных родов индометацином приводит к повышенному риску развития некротического энтероколита, сопровождающейся перфорацией кишечника, сужением d. arteriosus у детей с очень низкой массой тела. В. рандомизированном исследовании, включившем 6008 новорожденных, не было выявлено значительной разницы в формировании некротического энтероколита, сужения d. arteriosus, а также внутрижелудочковых кровоизлияний и неонатальной смертности при применении нестероидных противовоспалительных препаратов' при угрозе преждевременных родов и при отсутствии* применения индометацина [195]. Тем не менее, авторы считают, что данное исследование не позволяет полностью исключить патогенное действие индометацина на плод.

Следовательно, несмотря на то, что простогландины играют важную роль в патогенезе угрозы преждевременных родов, окончательно вопрос о целесообразности использования индометацина во время

беременности не решен. В связи с этим продолжается поиск, новых препаратов из: группы нестероидных противовоспалительных, оказывающих меньше патогенных воздействий нашлод.

Подобным; препаратом является сулиндак - ингибитор*

простагландинсинтетазы, близкий- по структуре и механизму действия; индометацину. В- 90-х годах прошлого столетия? появились, рандомизированные исследования^ посвященные применению^ сулиндака в, терапит угрозы преждевременных родов- [105; 254], которые показали, что, сулиндак более эффективный, чем индометацин и обладает меньшим побочным действием на: плодовую сердечно-сосудистую^: систему по данным допплерометрии: Humphrey R.G et al, 2001, в своем рандомизированном; плацебо-контролируемом исследовании получили противоположный' результат. После проведения острого токолиза магнезией^ в сроки гестации 24-- 34 нед, 46пациенток продолжили1терапию,угрозы преждевременныхсродов-пероральным применением сулиндака,. 49'наблюдаемых получали >плацебо; В? исследовании не было; получено достоверных различий в, длительности пролонгирования¹ беременности (39±25 против: 45±26 дней; Р=29);. количестве родов после 35 нед гестации (61% против 74%, Р=29), количестве преждевременных родов, (20% против 18%, Р=86), весе новорожденных (2562±623 против^ 2624±543 г., Р=.62) и длительности проведения интенсивной терапии новорожденных (2,8^9^ против 2,4±8,6 дней;.Р=83). Жри исследовании побочных действий, вызванных применением* сулиндака, были выявлены сужение d. arteriosus; через 5? часов после начала терапии угрозы преждевременных родов; минимальное; изменение пульсационного индекса в средней: мозговой,, почечной и пупочной артериях, плода, зарегистрированных по данным допплерометрии. Сулиндак, также как и индомитацин, значительно снижают количество амниотической жидкости [183].

Следовательно, нестероидные противовоспалительные препараты также как и выше описанные лекарства обладают побочными действиями, как на мать, так и на плод, и не могут рутинно применяться в-терапии угрозы преждевременых родов. Это явилось предпосылкой к поиску новых препаратов при проведении токолиза при угрозе преждевременных родов. Среди них наиболее перспективными являются блокаторы кальциевых каналов (нифедипин) и блокаторыокситоциновых рецепторов (атосибан).

В последние годы в литературе все больше внимания уделяется блокаторам кальциевых каналов в терапии угрозы преждевременных родов. Среди данной группы препаратов в акушерской практике наиболее часто употребляется нифедипин [103, 200].

Сократительная активность миометрия напрямую связана с содержанием свободного кальция в* цитоплазме клеток: снижение его концентрации приводит к уменьшению тонуса матки. Блокаторы кальциевых каналов, благодаря множеству механизмов, торморзят проникновение кальция через каналы, находящиеся в клеточной мембране. Данная группа препаратов была разработана для тераии гипертензии, однако нашла применение и в акушерской практике с конца 70-х годов прошлого столетия.

Начиная с 80-годов прошлого столетия и до настоящего времени проводились многоцентровые рандомизированные исследования, показывающие, что нифедипин являлся более эффективным препаратом в* терапии угрозы преждевременных родов по сравнению с В-адреномиметиками, обладающим менее выраженными побочными реакциями у матери и плода [190, 194, 235, 255, 275]. У матери отмечались сердечно-сосудистые нарушения, сходные с действием В-адреномиметиков (снижение АД, тахикардия), но меньшей степени выраженности [181].

Нифедипин обладает хорошим токолитическим эффектом и способен пролонгировать беременность до 34 нед и более у 84 % наблюдаемых [237].

По данным Papastsonis D.N. et al., 2000, применение нифедипина по сравнению с ритодрином приводит к более благоприятному перинатальному исходу: снижению частоты возникновения РДС плода (21% против 37%), внутрижелудочковых кровоизлияний (18% против 31%)- и неонатальной смертности (52% против 67%).

Также существуют работы, посвященные сравнительной оценке нифедипина и атосибана - блокатора окситоциновых рецепторов, в терапии угрозы преждевременных родов [238]. Coomarasamy A. et al (2003), провел непрямое рандомизированное исследование с мета-анализом, в котором было показано, что применение нифедипин было связано с более выраженном снижением развития СДР плода и большим количеством женщин, которым удалось пролонгировать беременность на 48 часов и более по сравнению с атосибаном, однако последний показатель был менее достоверным:

В связи с тем, что нифедипин обладает хорошим токолитическим эффектом, прост в применении, имеет минимальные побочные действия на мать и плод, во многих клинических центрах его рекомендуют как токолитик первой линии [92, 134, 190, 200].

Получены данные, что целесообразно этот препарат использовать изолированно, так как совместное применение инифедипина и сульфата магния является потенциально опасным в связи с усилением нейро-мышечной блокады, а, следовательно, может неблагоприятно воздействовать на сердечную и легочную деятельности. Кроме того, по мнению Carr et all (1999), пероральное применение нифедипина после внутривенногго введения сульфата магния, не способствует значительному пролонгированию беременности.

Не смотря на все вышеописанные преимущества блокаторов кальциевых каналов, существуют публикации, описывающие взаимосвязь

между применением нифедипина и возникновением инфаркта миокарда при терапии угрозы преждевременных родов [145, 157, 249]:. В связи с этим, блокаторы кальциевых каналов не целесообразно назначать у пациенток с внутриутробной инфекцией, многоплодной, беременностью, гипертонической болезнью, врожденными; и приобретенными' заболеваниями сердцам а также сочетать их с другими токолитиками'[233j 278].

Быстрый токолиз является? основной задачей в терапии угрозы преждевременных родов. Одним из препаратов нового поколения, используемым в акушерской практике при лечении угрозы-преждевременных родов является атосибан (коммерческие названия Трактоцил или Антоцин). Атосибан — синтентический пептид, который является конкурентным антагонистом;:окситоцина, блокирующим окситоциновые рецепторы в матке: и,..возможно^ в децидуальной и; амниотической оболочках [124]: По: данным-Akerlimd М: .(2006);, сократительная активность матки значительно снижается: уже через 10 минут после применения атосибана.

Препарат был разработан шведской фирмой? Ferring Pharmaceuticals Btd: Впервые в литературе было упомянуто о препарате, блокирующем окситоциновые рецепторы Akerlimd. et al в 1985 году, однако, широкомасштабные рандомизированные исследования по' поводу применения препарата подобного действия начали проводиться, с 2000 г. Moutquin ІШІ, et al (2000), Shim JY et al (2006); в своих исследованиях показали, что атосибан обладал хорошим токолитическим эффектом и имел значительно меньше побочных эффектов по сравнению^ с 13-адреномиметиками и блокаторами; кальциевых каналов; В связи* с этим-последнее: время данный препарат стал широке применяться;.в акушерской: практике. Препарат разрабатывался, как интраназальный спрей; но в. практике используется только внутривенная форма введения, требующая нахождения в стационаре.

. Группой авторов были разработаны противопоказания.к применению атосибана (Worldwide Atosiban versus Betaragonists Study Group, 2003). Ими являются: внутриутробная задержка роста плода; маточные кровотечения; требующие: немедленного родоразрешения; тяжелый гестоз, преэклампсия и эклампсия; требующие: немедленного родоразрешения; антенатальная' смерть, плода;: подозрение на внутриутробную инфекцию; предлежание- плаценты или преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты; срок гестации менее 24 недель и более 33 полных недель; преждевременное излитие околоплодных:вод в сроки гестации*более;30 недель; любые другие: состояния матери или плода, когда пролонгирование беременности является невозможным; аллергическая . реакция ^ на компоненты препарата:, Исследования* действия; атосибана на беременных, страдающих , тяжелыми заболевания печени и почек, не проводились.

Рандомизированное плацебо-контролируемое: исследование

Valenzuela: et; al: (PTL-096) показало, что атосибан являлся эффективным:, препаратом- в і терапии: угрозы преждевременных родов: Длительные круглосуточные инфузии атосибана (30 мкг/мин) позволили пролонгировать беременность в среднем на.32,6 дней, против 27,6 дней при приеме плацебо (р=0;002). В^;другом исследовании, проведенном Romero R: et al (2000) (РТЕ-098), действие атосибана. признано эффективным в сроки гестации > 28 недель, в. то время как в 24 недели гестации и менее, перинатальная смертность была выше в группе, где пациентки принимали атосибан. По мнению Papatsonis D:et al, 2005; атосибан не является эффективным¹; в; лечении¹ преждевроеменных родов; приводит к рождению маловесных детей и не улучшает перинатальные* исходы. Однако, при: исследовании отдаленных результатов развития детей, вошедших в рандомизированные двойные слепые, плацебо контролирунмые.исследования PTL-096 и PTL-098, через 6, 12 и 24 месяца, не было выявлено физических и умственных отличий (Goodwin Т.М., 2007).

Также были проведены многочисленные исследования, где сравнивался токолитический эффект атосибана и В-адреномиметиков [290]. В" данных исследованиях было показано, что токолитический эффект атосибана сравним с токолитическим эффектом В-адреномиметиков, однако побочные реакции у блокаторов окситоциновых рецепторов, как со стороны матери, так и плода, встречались значительно реже. Кроме того," в недавно проведенных исследованиях было доказано, что терапия атосибаном эффективнее, чем р-миметиками у пациенток с хирургической коррекцией истмико-цервикальной недостаточности, париводит к более длительному пролонгированию беременности-и лучшим перинатальным исходам [193].

Также проводился сравнительный анализ токолитического эффекта атосибана и блокатора кальциевых каналов- - тербуталина. В данных исследованиях было показано, что токолитический эффект от атосибана сравним с таковым от тербуталина, однако атосибан> имеет меньше побочных эффектов. В> исследовании, проведенном Coomarasamy А.. (2003), токолиз нифедипином, сопровождался значительным* снижением РДС-плода по сравнению с атосибаном.

Следовательно, атосибан является эффективным препаратом в лечении угрозы преждевременных родов, который обладает меньшим количеством побочных действий по сравнению с другими токолитиками и хорошо переносится матерью и плодом, однако требуются дальнейшие исследования по изучению влияния данного препарата на плод.

Большое внимание в последние годы уделяется исследованиям роли прогестерона в процессе сохранения беременности и процессе родов. Известно, что» прогестерон является основным гормоном беременности. В выполненных ранее исследованиях показано, что он необходим для трансформации эндометрия в децидуальную ткань и подготовки к имплантации эмбриона [22, 153] способствует росту и васкуляризации

миометрия, снижает его тонус и возбудимость [122, 123]. Считается установленным фактом, что прогестерон-индуцированный блокирующий фактор обеспечивает иммунологическую¹ толерантность организма матери к развивающемуся эмбриону и локальный гемостаз в¹ эндометрии. Кроме того, прогестерон проявляет высокую антиэстрогенную активность, умеренный антиандрогенный и достаточно выраженный антиминералокортикоидный эффект.

На основании исследования механизма развития родовой деятельности стала более ясна роль прогестерона в поддержании спокойствия матки. В экспериментальных работах на животных, преимущественно овцах и крысах, Vivat V. et al., 1993 выявил значительное сниженние прогестерона в крови перед началом родов, чем и объяснялось начало- регулярной родовой- деятельности. Данная» теория патогенеза преждевременного прерывания беременности и явилась основанием- к. назначению прогестерона с целью терапии угрозы преждевременных родов. Однако при исследовании уровня прогестерона у женщин во время беременности и родов* получены другие данные: уровень прогестерона не менялся и оставался высоким даже в процессе родов [84, 196]. По мнению J. Challis (2000), снижения прогестерона перед родами не происходит в связи с тем, что он необходим не столько для препятствия началу родов, сколько для расслабления нижнего сегмента матки.

Тем не менее, ещё в 80-90 гг прошлого столетия были проведены

>

многочисленные исследования, подтверждающие токолитический эффект прогестерона, метаболизм которого связан с активацией |3-адренергической реакции миометрия [138, 228]. Авторы обнаружили, что недостаточсный синтез его в плаценте приводит к неполному блокированию а-адренорецепторов и окситоцинового эффекта простогландина F2a, в результате чего сократительная активность матки усиливается .

P. Meis (2003) в большом многоцентровом исследовании показал, что еженедельные инъекции 250 мг 17а-гидроксипрогестерона со сроков беременности 16-20 недель до 37 недель позволили значительно снизить частоту преждевременных родов в группе риска - до 36,3 % по сравнению с группой плацебо - 54, 9 %; роды до 35 недель - до 20,6 % (в группе-плацебо — 30,7 %) и в группе наблюдаемых со сроком беременности менее 32 недель -до 11,4 % (в группе плацебо - 19,6 %). Необходимо отметить, что в обеих группах большинство женщин имели в анамнезе преждевременные роды до 31 недели беременности. Положительное влияние прогестерона на пролонгирование беременности при угрозе преждевременных родов у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом было отмечено и другими исследователями [37, 205, 206, 232].

Кроме снижениячастоты преждевременных родов при использовании прогестерона эти же авторы отметили более благоприятное течение неонатального периода: уменьшение необходимости респираторной поддержки, снижение частоты внутрижелудочковых кровоизлияний, некротического энтероколита. Снизилась неонатальная смертность: с 5,9 % в группе плацебо до 2,6 % в группе получавших прогестерон.

Несмотря на благоприятные результаты использования прогестерона в терапии угрозы преждевременных родов, внутримышечный путь введения остаётся неудобным и болезненным.

В связи с этим был изобретен препарат натурального прогестерона в капсулах, который можно использовать как перорально, так и в виде вагинальных свечей. В России данный препарат известен под коммерческим названием утрожестан. Данный препарат по химической структуре полностью идентичен эндогенному прогестерону. Утрожестан создан в 1980 году и в течение многих лет широко применялся в гинекологической практике, в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), а также при угрозе прерывания беременности на ранних сроках [43, 35, 122,

123]. Главное отличие микронизировнного прогестерона заключается в полной идентичности его строения молекуле эндогенного прогестерона, чем и обусловлены все его основнные ' клинико-биологические, фармакологические и метаболические эффекты [17, 198]. Микронизированная форма обеспечивает оптимальную всасываемость и, биодоступность. Влияние Утрожестана; на угрозу преждевременных, родов обусловлено не столько прямым действием прогестерона, сколько специфическими свойствами его метаболитов, образующихся при пероральном пути введения Утрожестана за счет группы (3-метаболитов -5|3-прегнадиона< и 5{3-прегнанолона — оказывает токолитический эффект [243]. Данный эффект: обеспечивается за- счет ингибиции< связывания-эндогенного окситоцина с рецепторами матки (5р-прегнандион), а также за: счет связывания с рецепторами серотонина, ацетилхолина,. простагландина-Е2: (5-Р-прегнанолон), [215]. Кроме Р-метаболитов у Утрожестана имеется а-метаболит - 5а-пегнанолон, оказывающий анксиолитическое' действие, обеспечивая седативный эффект, связывая ГАМК-рецепторы головного мозга [15, 123]. G; Noblot (1991); Boonsri Chanrachacelet ah, (2005)шоказали в .; своих исследованиях, что натуральный прогестерон потенцирует токолитическое действие В-адреномиметиков.

Полученные результаты привели к повышению вдвое акушерами США применения прогестерона в терапии угрозы преждевременных родов за последние 3 года (38% в 2003 году против 67% в 2005 году) [225]. Однако в нашей; стране Утрожестан ещё не получил широкого распространения в терапии; преждевременного прерывания беременности в третьем триместре:

беремеННОСТИ:

1.2 Профилактика синдрома дыхательных расстройств (СДР)

плода.

Главной задачей токолитической терапииа¹ при угрозе
преждевременных родов, является пролонгирование беременности с целью-
проведения адекватной профилактики СДР плода. СДР и

внутрижелудочковые кровоизлияния составляют значительную часть неонатальной смертности. Кроме того, эти патологии требуют длительного дорогостоящего выхаживания-новорожденных.

В последнее десятилетие является общепринятым внутримышечное введение кортикостероидов с целью антенатальной профилактики СДР. Предпосылкой к применению кортикостероидов явились литературные данные о том, что пневмоциты II порядка синтезируют и секретируют сурфактант, состоящий из липидов и» протеинов, который появляется в легочной ткани; в период 24-28 нед гестации [85, 172, 246]. Авторы показали, что легочный сурфактант поддерживает стабильное состояние альвеол и нормальную функцию легких, а его дефицит у недоношенных новорожденных часто приводит к развитию СДР плода. Кортикостероиды известны своим ускоряющим эффектом на процессы созревания развивающихся регулируемых протеинов, и стимулирующим эффектом на процессы клеточной дифференцировки многочисленных клеток, включая альвеолоциты II порядка. Помимо увеличения продукции сурфактанта, кортикостероиды способствуют увеличению эластичности легочной ткани и максимального объема легких.

Впервые кортикостероиды с целью профилактики СДР плода были применены Liggins G.C. и Howie R. в 1972 году. Позднее проводились работы, в результате которых было доказано, что антенатальное применение кортикостероидов приводит к снижению РДС более чем на 50 % [114]. Кроме того, ретроспективные исследования показали, что кортикостероиды значительно снижают частоту внутрижелудочковых кровоизлияний,

некротического энтероколита, неонатальной смертности и необходимости применения сурфактантной терапии, не приводя при этом к раннему неонатальному сепсису [113, 141, 166, 222]'.

Основанное* на этих результатах широкое применение кортикостероидов снизило заболеваемость и смертность недоношенных новорожденных, и было принято решение, что оно¹ показано большинству женщин*с угрозой преждевременных родов в сроки гестации до 34 нед.

Из числа кортикостероидных препаратов, наиболее предпочтительны дексаметазон и бетаметазон. Эти кортикостероиды быстро проходят" через плаценту в биологически активных формах, обладают слабой иммуносупрессивной активностью, лишены минералокортикоидной активности и обладают более продолжительным периодом действия, чем< кортизол [25, 26]. На данный момент существует два равнозначных по-эффективности лечебных режимов кортикостероидов: это введение двух доз бетаметазона по 12 мг внутримышечно в теченгие 24-часов или четыре введения, дексаметазона по 6 мг через 12 часов. Существует мнение, что двукратное введение кортикостероидов более удобно и несколько более экономично.

Однако кортикостероиды не циркулируют в плодовом кровотоке длительное время. По данным одного из ранних исследований, бетаметазон, введенный беременной женщине в антенатальном периоде, не был обнаружен в пуповинной крови уже спустя 40 часов после введения [86].

По данным исследований, наименьшее количество РДС было отмечено у детей,' родившихся через 24 часа - 7-10 суток после введения бетаметазона [85]. Отсюда возник закономерный вопрос: как вести беременность у пациенток с сохраняющимся высоким риском угрозы преждевременных родов через 7-10 суток после введения кортикостероидов?

Вопрос о кратности введения кортикостероидов с целью профилактики СДР до сих пор является дискутабельным.

В' течение многих лет предлагали использовать несколько курсов профилактики СДР плода, если роды не произошли в течение ближайших семи дней, а угроза прерывания оставалась. В. конце девяностых годов прошлого столетия 85-96% акушеров-гинекологов. Австралии, США и Великобритании назначали более одного курса кортикостероидов, пациенткам с угрозой преждевременных родов [102*, 245, 251].

Однако многочисленные многоцентровые плацебоконтролируемые исследования, выполненные Aghajafari F., et al, 2001; Abbasi S. et al, 2000; Vermillion S.T. et al, 2000-показали, что проведение двух и более курсов не изменяют уровня перинатальной смертности. Более того, прведенные научные работы преимущественно на животных показали, что повторные курсы кортикостероидов имеют отдаленные неблагоприятные результаты. Среди потенциальных рисков многократного введения'кортикостероидов в исследованиях наиболее часто встречалась задержка роста плода¹ [87, 101, 144, 175, 226].

Также существуют научные' работы, показывающие пагубное воздействие кортикостероидов на центральную нервную систему. В своем-исследовании Moss T.J., 2005, показал, что у овец к 3,5 годам вес мозга по сравнению с нормой снижен на 13 % при проведении одного курса бетаметазона и на 18 % при проведении повторных курсов бетаметазона. Кроме снижения массы мозга, было отмечено нарушение миелинизации центральной нервной системы, в том числе зрительного нерва и мозолистого тела; у новорожденных [130,¹167, 168, 250].

Недавно проведенные исследования отдаленных результатов развития детей, получивших один антенатальный курс кортикостероидов; показали отсутстве патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, костной ситем, а также нормальное психомоторное и эмоциональное развитие [120, 121]. В связи с этим, в настоящее время рекомендуется рутинное применение одного курса глюкокортикоидов для профилактики СДР плода. Однако по

инициативе канадских ученых [88, 108, 117] начато рандомизированное,
дважды слепое, плацебо контролируемое мультицентровое исследование
применения двух курсов глюкокортикоидов с интервалом две недели.
Возможно, что это исследование с оценкой ближайших и отдаленных
результатов, позволит сделать адекватным режим применения

глюкокортикоидов.

Уже полученьь первые результаты этих исследований. По- данным Crowther С.A. et al, (2006), повторное введение бетаметазона до 32 нед гестации по сравнению с однократным, позволяет снизить частоту СДР с 41 % до 33%, а тяжелых заболеваний легких с 20 % до 12 %, что является статистически значимым. Тем не менее, вес при рождении и окружность головы были меньше у новорожденных, которым проводился повторный курс антенатальных кортикостероидов.

Учитывая наличие побочных эффектов от применения глюкокортикоидов, исследователи проводили поиски новых препаратов для антенатальной профилактики СДР плода. Однако, в,настоящее время до сих пор не найдено препаратов, которые способствовали лучше, чем глюкокортикоиды, профилактике СДР. В исследовании, проведенном Crowther С.А. (2004), было показано, что использование лазальвана, тиреотропного рилизинг-гормона имеют слишком низкую их эффективность, и в настоящее время в клинической практике они не применяются.

В настоящее время широко дискутируется вопрос не только о патогенном влиянии на плод внутримышечного введения глюкокортикоидов с целью профилактики СДР плода, но и длительного антенатального применения синтетических глюкокортикоидов, которые широко используются для коррекции аутоиммунных и эндокринных нарушений при невынашивании [29, 52, 61, 186].

Dodic М., 1999, в своем исследовании показал, что синтетические глюкокортикоиды, свободно проникая через плаценту, активирует

гиппокамп-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (ГГГН) систему плода и вызывают торможение синтеза белков и нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), а, следовательно, - торможение роста и деления клеток. Данная-гипотеза во многом объясняет рождение маловесных детей с признаками морфо-функциональной незрелости в доношенном сроке при длительном применении глюкокортикоидов.

В настоящее время увеличилось число сторонников* теории
глюкокортикоидного* «программирования» ГГГН системы плода' [227, 268,
229, 230, 289]. Проведено большое количество рандомизированных
исследований на различных животных (крысы, обезьяны, свиньи и т.д.)^
которые доказали, что синтетические глюкокортикоиды, применеяемые
антенатально, изменяют количество и¹ аффинность рецепторов, ГК в ГГГН
системе плода (главная- нейтральная;; субстанция дя программирования),
приводя к более высокой, чем в норме секреции- ГК во взрослом возрасте
[230]. Данные исследовапния позволили, объяснить развитие артериальной
гипертензии и сахарного диабета ІГ типа у взрослых, получавших
антенатальные курсы ГК. .'.

К интересным выводам пришла группа зарубежных ученых, изучавших влияние длительного антенатального применения ГК на развитие мозга плода [116, 118, 128, 267]'. Они доказали, что длительное воздействие ГК приводит к изменениям в структурах головного мозга (гиппокамп, ствол головного мозга, гипоталамус, неокортикс). С одной стороны наблюдаются различные нарушнеия содержания, и обмена нейротрансмиттеров (норадреналин, серотонин, дофамин), приводящие к изменению поведения -эмоциональной' лабильности, замкнутости, необщительности. С другой стороны, постоянное влияние повышенного уровня¹) ГК приводит к уменьшению объема гиппокампа, и, как следствие, дефициту памяти.

Изучение этиологии и патогенеза перинатальной патологии у детей, матери которых получали дексаметазон с целью профилактики СДР плода

или коррекции иммунологических или гормональных' нгарушений, безусловно, требует дальнейшего исследования. Данные знания позволят эффективно и своевременно провести курс патогенетической терапии, снизив частоту перинатальной заболеваемости и смртности.

1.3 Тактика-ведения и лекарственная терапия при недоношенной.беременности и прежднвременном излитии околоплодных вод.

Преждевременное излитие околоплодных вод (ПИОВ) является одной из наиболее частых причин инициации родовой деятельности. По данным отечественных и зарубежных авторов ПИОВ предшествует 25-54% преждевременных родов [6, 16, 41, 51, 210]. Преждевременный разрыв плодных оболочек опасен инфицированием, как матери, так и плода. Причем риск инфицирования прямо пропорционален длительности безводного промежутка. [45; 47, 48, 82, 283]. До настоящего момента не существует единой тактики ведения беременности, осложненной' ПИОВ. Вопросы, назначения токолитической, профилактической антибактериальной, кортикостероидной терапии, а также сроков гестации и условий, когда показана выжидательная тактика, а когда немедленное родоразрешение, остаются открытыми.

Этиология ПИОВ остается окончательно не изученной. По различным данным к возможным этиологическим факторам можно отнести< следующие: гистологичнское изменение структуры плодных оболочек, в частности, структурные и биохимические изменеия коллагена плодных оболочек; нарушение метаболических и ферментных систем плодных оболочек; активация в системе перекисного окисления липидов; осложненное течение беременности (угроза прерывания); снижение концентрации витамина Сии микроэлементов в организме матери; изменение концентрации а-

фетопротеина в сыворотке крови беременных; повышение уровня металлопротеиназы-8 в околоплодных водах [98]; перенесенные ранее оперативные вмешательства на шейке матки; особенности акушерской ситуации (высокое расположение- предлежащей части и отсутствие пояса прилегания); истмико-цервикальная.недостаточность.

Отечественные и зарубежные авторы ведущую роль в.ПИОВ отводят инфекционному фактоу [ 10, 11, 12, 18, 51, 65, 91]. Наличие бактериального вагиноза у беременных в настоящее воремя рассматривается как фактор высокого риска преждевременных родов. Установлена прямая-связь между фактом развития, бактериального вагиноза и высокой частотой ПИОВ [5, 62, 67, 285]. В' условиях восходящего инфицирования околоплодных вод такими- группами^- микроорганизмов как бактероиды,, гарднереллы, уреоплазма, энтеробактерии.

До 70-х годов прошлого столетия общепринятым являлось немедленное родоразрешение при- излитии околоплодных вод из-за возможности-развития гнойно-воспалительной инфекции у матери и плода [31, 96]. В 90-х годах прошлого столетия были .проведены рандомизированные исследования, в которых сравнивались активная и выжидательная тактики. Mercer D.M. (1993) исследовал> 93 беременных- с ПИОВ в сроки гестации 32-36 нед, с различной тактикой ведения беременности. Автор отметил, что преимуществами активной тактики, в данные сроки гестации являются снижение длительности материнской госпитализации, а также, уменьшение инфекционных осложнений у матери и плода. Но» активная, тактика ведения родов приводила к высокому-уровню перинатальной смертности^ .прежде всего от РДС плода- из-за дефицита сурфактанта [31, 61, 118, 154].

В последнее время, согласно приказу Минздрава РФ №318 от 4 декабря 1992 года, рекомендуется придерживаться выжидательной тактики ведения преждевременных родов с преждевременным разрывом плодных

оболочек.. Было проведено большое количество научных, исследований, доказывающих, что консервативное ведение недоношенных беременностей при преждевременном излитии околоплодных, вод (ИИОВ) способствует рождению более зрелого ребенка и: снижает неонатальную смертность от РДС [50; 65, 73;. 116; 147, 213; 239]. Однако: сторонники; выжидательной тактики не отрицают возможность гнойно-септическихосложнений-у матери, и плода. Более того, большинство^ исследователей считают, что¹ пролонгирование беременности в; условиях длительного* безводного промежутка увеличивает риск инфицирования в большей степени плода, чем:

_; матери [3, 65, 79; 241,231, 262, 272, .286]-. По мнению некоторых зарубежных
авторов [89, 146] гипертермия; является важнейшим признаком* развития?
инфекционных осложнений при ПИОВ, в. то, время» как изолированное
повышение лейкоцитов в* периферической;крови матерш не имеет большого*
значения в. прогнозировании инфицирования материи плода: ' : .

Не существует единого мнения¹ о необходимости проведения-,: токолитической¹ терапии- у пациенток; с ПИОВ; [212, 265; 286]. Назначение: токолитиков:не является общепризнанным, так как- увеличение длительности^ безводного промежутка на фоне токолитической-терапии может привести к росту гнойно-септических; осложнений у матери и плода. OsmanaqaoqluMiA. et al, (2005) считали, что у пациенток с ПИОВ^ хориоамнионит не влияет на перинатальные исходы [234]. Тем не менее, авторы отмечали, что проведение токолиза при хориоамнионите требует более длительного нахождения новорожденных в палате: интенсивной терапии. Ramsey P:S; eb'ab (2005) получили обратные результаты [252]1 Заболеваемость, новорожденных у

. пациенток с ПИОВ^.осложненном хориоамнионитом; была_;в 3 раза чаще:по сравнению с таковой при отсутствии хориоамнионита.

В исследовании, проведенном Nelson L.H:, et al (1994), у 47,8 % беременных в сроки гестации 20-36 нед, которым не проводилась антибактериальная, токолитическая терапия, спонтанная регулярная родовая

деятельность начиналась в течение первых 48 часов после ПИОВ, что является недостаточным для проведения парофилактики СДР плода. По мнению How H.Y. (1998), исследовавшего 145 матерей и их детей, токолитическая терапия при ПИОВ значительно не улучшла перинатальные исходы и не увеличивает длительности безводного промежутка. Подобного мнения придерживаются и другие ученые [110, 173, 282].

Противоречивые данные были получены Wolfensberger A. et al (2006), которые обследовали 137 новорожденных, матери которых употребляли токолитики более 48 часов, и 628 новорожденных, матери которых не употребляли токолитики. Заболеваемость и смертность в обеих группах была идентичной, однако, необходимость дополнительной оксигенации и ее длительность в группе с токолитической терапией была достоверно меньше (26,3 % против 36,3 %; 8,7 дней против 19, 6 дней соответственно). Тем не менее, при длительности безводного промежутка более 1 недели на фоне токолиза, пороисходило значительное увеличение инфекционных осложнений.

В результате дискуссий о месте токолитической терапии, проводимой при угрозе преждевременных родов, осложненных ПИОВ, большинство отечественных и зарубежных авторов рекомендуют избегать " агрессивное" назначение токолитиков и считают правильным проводить токолиз только в период профилактики СДР плода, т.е. не более 48 часов [77, 165, 220, 223].

Интересные данные были получены Мс Elrath T.F. et al (2002). Авторы провели, исследование, в котором оценивалось влияние швов на шейке матке у пациенток с ПИОВ на перинатальные исходы. В исследование вошли пациентки со сроком гестации 24-34 недели. Авторы выявили отсутствие влияния хирургической коррекции ИЦН на мать и плод: количество клинических проявлений хориоамнионитов, активнеость миометрия, послеродовая гипертермия, наличие поражений мозга у плода, сепсис и смерность у новорожденных не имели статистически достоверных отличий у

пациенток с ПИОВ при наложенных швах на шейку матки и при, их отсутствии.

До настоящего времени дискуссионным вопросом остается проведение антибактериальной терапии. При длительном безводном промежутке всегда существует .опасность развития инфекционно-воспалительных осложнений у матери и внутриутробного инфицирования плода¹. Это является* серьезной проблемой' при консервативном подходе к ведению недоношенной беременности, осложненной ПИОВ.

По мнению Graham Е.М. et al, (2004), именно внутриутробная-инфекция-, а не метаболический ацидоз, является ведущей причиной развития тяжелых поражений головного мозга у недоношенных детей и встречается у 52-73% младенцев, рожденных от матерей с гистологически подтвержденным хориоамнионитом.

Актуальным», аспектом пролонгирования беременности при ПИОВ с
целью снижения- гнойно-септических осложнений является-

профилактическое применение антибиотиков.

Некоторые отечественные и зарубежные авторы рекомендовали проведение профилактического антибактериального курса всем беременным с ПИОВ, утверждая, что профилактическое назначение антибиотиков позволяет существенно снизить инфекционные осложнения у матерей. Кроме того, назначение антибактериальной терапии при преждевременном излитии околоплодных вод способствовалот более длительному пролонгированию беременности, а, следовательно, увеличению срока гестации. и веса> новорожденного, что важно для перинатальных исходов [19, 54, 58, 78, 208, 211]. По мнению Edwards R.K. et al., (2000), антибактериальная терапия у пациенток с ПИОВ связана со снижением риска возникновения эндометрита с 15,1 % до 5,3 % и тенденцией к снижению неонатального сепсиса. Однако при этом авторы отмечали увеличение риска возникновения неонатального сепсиса вызванного грамм «-» и пенициллин - резистентной микрофлорой.

Выбор оптимального антибиотика, пути его введения- и длительность лечения всё ещё остаются спорными, вопросамии. Эффективность антибиотикотерапии в отношении профилактики постнатальных инфекционных осложнений (сепсиса, пневмонии^ остается достаточно низкой, что, по-видимому, связано с преобладанием вирусной, микоплазменной этиологии в генезе врожденного инфицирования, устойчивостью возбудителя к препарату, не всегда возможной точной идентификации возбудителя. Некоторые отечественные и зарубежных авторы с целью повышения эффективности профилактики постнатальных инфекций при ПИОВ предлагали применение 2-х антибиотиков (антибиотика пенициллинового ряда и эритромицина) [89, 155, 209]. Однако, по данным< Кепуоп S.L. et al. (2001), применение амоксиклава значительно повышают риск возникновения неонатального некротического энтероколита.

В настоящее время существует три подхода к. проведению-антибактериальной терапии при ПИОВ: 1. Профилактическое эмпирическое-назначение антибиотиков сразу же после взятия материала для бактериологического посева из- цервикального канала; 2. Проведение антибактериальной терапии с учетом чувствительности к антибиотикам после получения результатов бактериологического посева из-цервикального канала; 3. Проведение комплексной антибактериальной терапии только при появлении клинических признаков хориоамнионита.

Наиболее распространена схема эмпирического назначения антибактериальной терапии с предпочтением назначения полусинтетических пенициллинов.

Перинатальные исходы в большей степени, зависят от сроков гестации при рождении, а не от ПИОВ [9, 30, 74, 252, 273].

Таким образом, литературный обзор свидетельствует о том, что выбор медикаментозной терапии при угрозе преждевременных родов' является актуальной проблемой. Это связано с отсутствием эффекта от проводимой

терапии, наличием выраженных побочных действий от лекарств, как у матери, так и у плода, и, как следствие, неблагорпиятными перинататльными исходами. Противоречивые данные о токолитиках, отсутствие единой тактики ведения беременности, осложненной ПИОВ, свидетельствуют о том, что данная проблема остается нерешенной.

Проведенное изучение литературных данных свидетельствует об отсутствии единого взгляда на выбор оптимальных лекарственных средств при терапии угрозы преждевременных родов. Особенно неизученной является проблема ПИОВ при недоношенной беременности.

Решение затронутых вопросов о коррекции медикаментозной терапии угрозы преждевременных родов позволит правильно принять решение об оптимальном объеме проводимого лечения, учитывая, прежде всего, перинатальные аспекты проблемы досрочного прерывания беременности.

Токолитическая терапия угрозы преждевременных родов

Среди проблем современного акушерства преждевременные роды занимают одно из ведущих мест, что связано с высоким уровнем перинатальной смертности и заболеваемости. На долю недоношенных детей приходится: 60-80% ранней неонатальной смертности [76, 104]. По данным отечественных и зарубежных авторов мертворождаемость, при преждевременных родах наблюдается; в 8-13 раз чаще, , чем. при своевременных [51, 97]. Значительные успехи в медицине и фармакологии почти не повлияли7 на распространенность преждевременых родов? Частота преждевременных родов, по данным различных исследователей, составляет от 4;до 15 % [151, 201, 218, 219]\ За- последние7 20; лет имеется;тенденциям повышению данного показателя что связано; с: широким внедрением; экстракорпорального оплодотворения, у женщин с отягощенным акушерским; и гинекологическим анамнезом [7, 176].

Недоношенность представляет важную социальную проблему в, связи с большими материальными затратами, связанными: с выхаживанием новорожденных, а также значительной долей этих детей среди инвалидов: и детей;схроническойшатологиеш[1;,4 71, 129; 204, 148,274,288]:

Согласно приказу Минздрава.Российской;Федерации: от 4 декабря; 1992 г: № 318 преждевременными родами? принято- считать роды, наступившие при сроке беременности от 28 — до; 37 недель. Срок гестации от 22 до; 28 недель, по номенклатуре ВОЗІ ОТНОСЯТ К очень ранним преждевременным родам и в большинстве развитых стран: с этого срока гестации исчисляют перинатальную смертность. В нашей стране этот срок гестации не относят к перинатальной смертности, но при этом принимают меры к выхаживанию глубоко недоношенного новорожденного. В случае его гибели проводят патологоанатомическое исследование, и, если ребенок прожил 7 дней после родов, эту смерть относят к показателям перинатальной смертности. Если гибель плода произошла ранее 7 дней после рождения, то это считается поздним выкидышем и к перинатальной смертности не относят.

В связи с особенностями акушерской тактики и выхаживании детей, родившихся при разных сроках гестации, по мнению В.М. Сидельниковой, (2006), Holmgren Р.А. (2001); Moutiquin J.M. (2003), целесообразно выделение следующих интервалов: преждевременные роды в 22L27 недель; преждевременные роды в 28-33 недели; преждевременные роды в 34-36 недель гестации

В исследованиях, проведенных В.М.Сидельниковой, было выявлено, что преждевременные роды в 22- 27 недель, чаще всего обусловлены,-истмико-цервикальной недостаточностью, инфицированием нижнего полюса плодного пузыря и преждевременным его разрывом. Как считают Hack М. (1999), М. Sehdev et al, (2004), Roberts D., Dalziel S. (2006), в данные сроки гестации легкие плода незрелые, и добиться ускорения их созревания назначением медикаментозных средств матери не удается. В связи с этим исход для плода в этой группе наиболее неблагоприятный [32, 33, 36, 60, 177]. Выхаживание таких маловесных, инфицированных и чаще всего с задержкой внутриутробного развития детей - чрезвычайно трудная и дорогостоящая задача. Еще одна важная сторона очень ранних преждевременных родов - отдаленные результаты развития таких детей. Так, по данным целого ряда исследователей, частота инвалидности среди выживших детей составляет 50 %; из них более 30% - очень тяжелые инвалиды [14, 269, 289, 291].

По данным Escobar G.J. (2006), Mathews Т. (2002), преждевременные роды в сроки гестации 28-33 недели составляют 27 - 32 % от всех преждевременных родов и значительно менее изучены, чем преждевременные роды в более ранние сроки гестации. Как утверждают некоторые исследователи, несмотря на то, что легкие плода в данный срок гестации еще незрелы, удается назначением глюкокортикоидов добиться их ускоренного созревания через 2-3 суток. Поэтому исход родов для плода более благоприятен, чем в предыдущей группе [50, 182]. Тем не менее, перинатальная патология у детей, рожденных в эти сроки-, очень высокая, новорожденные требуют выхаживания в условиях реанимации с применением новых современных технологий [34, 70, 100]. По мнению Engle WA., 2006, целесообразно отдельно выделять, так называемые, поздние преждевременные роды в сроки гестации 34-37 нед. Несмотря на более благоприятные перинатальные исходы дети, рожденные в данные сроки гестации, в 3 раза чаще требовали проведения дополнительной оксигенации в первые часы после рождения и в 2 раза больше подвержены, синдрому внезапной смерти по сравнению с доношенными новорожденными [139, 171]. В исследованиях, проведенных В.М. Сидельниковой. было показано, что преждевременные роды при сроке гестации 34-37 недель обусловлены еще более разнообразными причинами, процент инфицированных,женщин гораздо меньше, чем в предшествующих группах. У большинства женщин этой группы возможна выжидательная тактика ведения родов. Однако в связи с тем, что легкие плода практически зрелы, не требуется введения средств для стимуляции созревания сурфактанта и пролонгирование беременности не столь существенно изменяет показатели перинатальной смертности [135, 161].

Профилактика синдрома дыхательных расстройств у плода

Главной задачей токолитической терапииа1 при угрозе преждевременных родов, является пролонгирование беременности с целью проведения адекватной профилактики СДР плода. СДР и внутрижелудочковые кровоизлияния составляют значительную часть неонатальной смертности. Кроме того, эти патологии требуют длительного дорогостоящего выхаживания-новорожденных.

В последнее десятилетие является общепринятым внутримышечное введение кортикостероидов с целью антенатальной профилактики СДР. Предпосылкой к применению кортикостероидов явились литературные данные о том, что пневмоциты II порядка синтезируют и секретируют сурфактант, состоящий из липидов и» протеинов, который появляется в легочной ткани; в период 24-28 нед гестации [85, 172, 246]. Авторы показали, что легочный сурфактант поддерживает стабильное состояние альвеол и нормальную функцию легких, а его дефицит у недоношенных новорожденных часто приводит к развитию СДР плода. Кортикостероиды известны своим ускоряющим эффектом на процессы созревания развивающихся регулируемых протеинов, и стимулирующим эффектом на процессы клеточной дифференцировки многочисленных клеток, включая альвеолоциты II порядка. Помимо увеличения продукции сурфактанта, кортикостероиды способствуют увеличению эластичности легочной ткани и максимального объема легких.

Впервые кортикостероиды с целью профилактики СДР плода были применены Liggins G.C. и Howie R. в 1972 году. Позднее проводились работы, в результате которых было доказано, что антенатальное применение кортикостероидов приводит к снижению РДС более чем на 50 % [114]. Кроме того, ретроспективные исследования показали, что кортикостероиды значительно снижают частоту внутрижелудочковых кровоизлияний, некротического энтероколита, неонатальной смертности и необходимости применения сурфактантной терапии, не приводя при этом к раннему неонатальному сепсису [113, 141, 166, 222] .

Основанное на этих результатах широкое применение кортикостероидов снизило заболеваемость и смертность недоношенных новорожденных, и было принято решение, что оно1 показано большинству женщин с угрозой преждевременных родов в сроки гестации до 34 нед.

Из числа кортикостероидных препаратов, наиболее предпочтительны дексаметазон и бетаметазон. Эти кортикостероиды быстро проходят" через плаценту в биологически активных формах, обладают слабой иммуносупрессивной активностью, лишены минералокортикоидной активности и обладают более продолжительным периодом действия, чем кортизол [25, 26]. На данный момент существует два равнозначных по-эффективности лечебных режимов кортикостероидов: это введение двух доз бетаметазона по 12 мг внутримышечно в теченгие 24-часов или четыре введения, дексаметазона по 6 мг через 12 часов. Существует мнение, что двукратное введение кортикостероидов более удобно и несколько более экономично.

Однако кортикостероиды не циркулируют в плодовом кровотоке длительное время. По данным одного из ранних исследований, бетаметазон, введенный беременной женщине в антенатальном периоде, не был обнаружен в пуповинной крови уже спустя 40 часов после введения [86].

По данным исследований, наименьшее количество РДС было отмечено у детей, родившихся через 24 часа - 7-10 суток после введения бетаметазона [85]. Отсюда возник закономерный вопрос: как вести беременность у пациенток с сохраняющимся высоким риском угрозы преждевременных родов через 7-10 суток после введения кортикостероидов?

Вопрос о кратности введения кортикостероидов с целью профилактики СДР до сих пор является дискутабельным.

В течение многих лет предлагали использовать несколько курсов профилактики СДР плода, если роды не произошли в течение ближайших семи дней, а угроза прерывания оставалась. В. конце девяностых годов прошлого столетия 85-96% акушеров-гинекологов. Австралии, США и Великобритании назначали более одного курса кортикостероидов, пациенткам с угрозой преждевременных родов [102 , 245, 251].

Однако многочисленные многоцентровые плацебоконтролируемые исследования, выполненные Aghajafari F., et al, 2001; Abbasi S. et al, 2000; Vermillion S.T. et al, 2000-показали, что проведение двух и более курсов не изменяют уровня перинатальной смертности. Более того, прведенные научные работы преимущественно на животных показали, что повторные курсы кортикостероидов имеют отдаленные неблагоприятные результаты. Среди потенциальных рисков многократного введения кортикостероидов в исследованиях наиболее часто встречалась задержка роста плода1 [87, 101, 144, 175, 226].

Также существуют научные работы, показывающие пагубное воздействие кортикостероидов на центральную нервную систему. В своем-исследовании Moss T.J., 2005, показал, что у овец к 3,5 годам вес мозга по сравнению с нормой снижен на 13 % при проведении одного курса бетаметазона и на 18 % при проведении повторных курсов бетаметазона. Кроме снижения массы мозга, было отмечено нарушение миелинизации центральной нервной системы, в том числе зрительного нерва и мозолистого тела; у новорожденных [130,1167, 168, 250].

Краткая характеристика пациенток с угрозой преждевременных родов

Для установления срока: гестации использовали анамнестические данные: дату , первого? дня? последней менструации с использованием; формулы Нёгеле, первого: шевеления плода срок гестации (до 20 недель)щри; обращении в женскую консультацию, данные ультразвукового исследования.; проведенногов первом-триместре беременности.,

Пациентки с угрозой} преждевременных родов при поступлении Вї стационар: предъявляли жалобы на подтекание околоплодных:вод.. Диагноз; преждевременного: излитая» вод устанавливали осматривая. шейку= матки в зеркалах. При этом-.визуально-наблюдали истечение околоплодных вод из цервикального канала, и подтверждали: положительным симптомом «кристаллизации».

Одним из; объективных методов диагностики преждевременного разрывашлодных оболочекіявлялось определение протеина-1, связывающего инсулиноподобного фактора роста" (ПЄИФР-Г) в цервикальном .канале и заднем; своде влагалища- с: помощью; экспресс-теста ActimProm финской фирмы , Medix Biochemical [259]Г 0№ представлял; собою иммунохромотографическийтестнаполосках .которыйщозволял обнаружить наличие ПСИФР-1, концентрация; которого? очень высока только в околоплодных водах, что дает возможность четко диагностировать разрыв плодных оболочек. При поступлении; в стационар всем пациенткам проводился забор цервикального секрета, при помощи стерильного влагалищного зеркала из шейки матки с применением стерильного дакронового тампона из набора. Затем помещали извлеченный тампон в раствор для экстракции из набора и делали смыв, энергично вращая в течение 10 секунд в жидкости для экстрагирования. После этого погружали-тестовую полоску в экстракт пробы, где она забирала часть жидкости. При этом на тестовой полоске локализовались два различных типа моноклональных антител против ПСИФР-1 человека. Первый тип связан с голубыми латексными частицами, второй тип нанесен непосредственно на несущей мембране, где при положительном результате теста появлялась видимая полоска. Результат интерпретировался через 5 минут после извлечения тестовой полоски из экстракта и ее помещении в горизонтальное положение. Если проба содержала ПСИФР-1 больше порогового значения, то он связывался" с антителами, фиксированными на латексе, которые в свою очередь фиксировались в зоне-нанесения антител второго типа на несущей мембране. Таким образом, в- тестовом поле появлялась голубая полоса (положительный результат). Вторая голубая полоса (контроль) свидетельствовала о том, что тест был выполнен правильно. При наличии только одной (контрольной) голубой полоски, результаты теста расценивались как отрицательные.

После проведения теста ActimProm пациенткам проводились влагалищное исследование с оценкой состояния шейки матки по шкале- M.S. Burnhill в модификации Е.А. Чернухи [65], наличия сокращения матки по данным токографии.

В связи с риском развития гнойно-септических осложнений, особое внимание уделялось пациенткам с выжидательной тактикой ведения недоношенной беременности, осложненной ПИОВ. При поступлении в стационар данный контингент наблюдаемых, вошедших в исследование, помещался в палаты отделения патологии беременности, обрабатываемые в соответствии со строгим санитарным режимом. Выжидательная тактика проводилась с учетом данных общего и гинекологического статусов, состояния матери и плода и включала: ежедневную смену белья и смену стерильных подкладных 3-4 раза в сутки; контроль за состоянием здоровья матери (ежедневное измерение окружности живота и высоты стояния дна матки; наблюдение за количеством и качеством подтекающих околоплодных вод; определение частоты пульса, температуры тела; ежедневный подсчет количества лейкоцитов в периферической крови).

Особое внимание в ходе работы уделялось исследованиям, позволяющим выявить этиологические факторы угрозы преждевременного прерывания беременности в связи с ПИОВ. В связи с этим исследовался посев материала из цервикального канала с определением его чувствительности к антибиотикам. Посев клинического материала проводили по общепринятым методикам. Идентификацию выделенных микроорганизмов осуществляли с использованием системы «АТВ-Expression» фирмы «Biomerieux» (Франция): Исследование чувствительности проводили с помощью АТВ - стрипов и дискодиффузионным методом1 Кирби-Бауэра в соответствии с рекомендациями NCCLS на агаре Мюллер -Хинтон. В качестве контроля использовались следующие тест - штаммы: E.coli АТСС 25923, Pseudomones aeruginosa АТСС 27853, Staphylococcus aureus АТСС 25923. Интерпретация полученных данных осуществлялась в соответствии с требованиями NCGLS.

Для изучения внутриутробного состояния плода и перинатальных исходов проводился мониторинг, включающий: Кардиотокографическое исследование в динамике; Ультразвуковое исследование (фетометрия, плацентометрия, допплерометрия, начиная с 28 недель гестации, оценка количества околоплодных вод и состояния шейки матки) Оценка состояния новорожденных и осложнений, развившихся у них в раннем неонатальном периоде. При поступлении в стационар всем, пациенткам выполнялась кардиотикография (КТГ). В нашем исследование кардиотокография осуществлялась при помощи приборов «Sonicard» (Великобритания) и «Hewlett Packard» (США) при скорости записи 1 см/мин по общепринятой методике. Женщины находились в положении на боку или с латеральным смещением бедра во избежание возникновения синдрома сдавления нижней полой вены. Ультразвуковой датчик располагали в области стабильной регистрации сердечного ритма плода. Тензометрическии датчик устанавливали на передней брюшной стенке в области одного из маточных углов. Данные кардиомониторного наблюдения за состоянием плода во время беременности оценивались на основании шкалы оценки сердечной деятельности плода, предложенной Г.М. Савельевой (таблица 2.6).

Общие принципы назначения медикаментозной терапии угрозы преждевременных родов

Целью данного этапа работы явилась ретроспективная оценка перинатальных исходов у недоношенных детей при применении активной и-выжидательной тактик ведения преждевременных родов с несвоевременным из литием околоплодных вод.

Нами, выполнен ретроспективный; анализ течения беременности и родов.у 93 женщин с одноплоднош беременностью при преждевременном излитии околоплодных вод в сроки; гестации 26-36 недели: Учитывая активную или. выжидательную тактику ведения; беременности и родов с. ИИОВ, было выделено 2 группы. 1-я группа - 42 (45,2 %) беременных с активной? тактикой ведения родов при; преждевременном излитии; околоплодных вод; Данную группу преимущественно составили пациентки, госпитализированные в 1998 -1999 гг., когда в ЦПСиР была распространена активная тактика ведения.

2-я группа —51 (54,8 %) беременных с недоношенной беременностью, осложненной ГТИОВ; у которых осуществлялась выжидательная тактика ведения родов. Данную группу составили пациентки поступившие с 2000т., когда в ЦПЄиР начала внедряться выжидательная .тактика; при преждевременных родах. Длительность безводного.- промежутка у этих пациенток составляла более 12 ч;(от 12 чЗОмин до 5,5 суток).

Распределение; по срокам гестации- в группах с активной и выжидательной тактиками при ПИ0В представлены в таблице 3.1. Сроки гестации к моменту родов варьировали от 26 нед до 36 нед, при этом в обеих группах преобладали наблюдаемые со сроком беременности 32 недели и более.

Обращает на себя внимание тот факт, что наиболее распространенной патологией в течение беременности являлась угроза ее прерывания, которая была, как в первой, так и во второй половинах беременности и наблюдаласьу .61; (65;6 %) пациентки, у 14 (15,1 %) из них имела место длительно текущая угроза прерывания беременности. Зарубежные и отечественные авторьг к одной из5 основных причин ИИОВ относят наличие:восходящей(инфекции;[18 24 56, 57, 82]., "

В" результате бактериоскопического исследования, эндоцервикального отделяемого наличие 10; и более лейкоцитовш.поле зрения в мазке по Граму отмечено:- у 38« (40,9! %) беременных. При анализе, бактериологического исследования? был выявлен выраженный рост условно-патогенной? группы; у большинства обследуемых. (84 из; 93 (90,3 %)): из них в монокультуре у 25 (26,9 %), вассоциации - у 59 (63 4 %). . И лишь .у 9(9-7 %) пациенток ПИОВ при, недоношенной беременности- в посеве из цервикального канала, преобладала нормальная- микрофлора - Lactobacillus spp... Микробный; пейзаж представленв-таблице 3.3.. І Кроме этого у 24 (25,8і %) из- 93 пациенток во- - время данной: беременности были зафиксированы следующие заболевания; передающиеся половым путем (ЗШШ): хламидиоз - у 8 (8,6 %), уреоплазмоз - у 9 (9,7 %), трихомониаз - у 7 (7,5 %). Двое (2,2 %) наблюдаемых ранее состояли на учете в кожно-венерологическом диспансере по поводу сифилиса.

Следовательно, проведенный ретроспективный анализ свидетельствует о том, что преждевременные роды при несвоевременном излитии околоплодных вод наиболее часто встречаются у повторно беременных пациенток старше 25 лет с отягощенным акушерским анамнезом. Об этом свидетельствует наличие в анамнезе высокой частоты артифициальных абортов (37,6 %), и преждевременных прерываний беременности (у 18,3 %). У большинства пациенток (65,6 %) беременность протекала с угрозой ее прерывания, у 90,3 % выявлено нарушение биоценоза влагалища. Сочетание 3111Ш, выявленных во время беременности, с условно патогенной микрофлорой установлено у четверти (25,8 %) беременных.

Метод родоразрешения выбирался в зависимости от срока гестации, состояния матери и плода, акушерской ситуации.

При« активной тактике (1 группа) через естественные родовые пути, проведено 38 родов (90,5 %). Временной промежуток между ПИОВ и началом родовозбуждения варьировался от 4 ч до 7 ч 30 мин. У 10-ти (23,8 %) пациенток родовозбуждение проводилось окситоцином, у 28 (76,2 %) с неподготовленной шейкой матки — энзапростом в сочетании с окситоцином. У всех через 30 мин — 60 мин началась регулярная родовая деятельность. Длительность 1 периода родов продолжалась от 4 ч 15 мин до 13ч 15 мин и в среднем составляла 6 ч 43 мин ± 2 ч 36 мин. Продолжительность потуг составила в среднем 27 ±6 минут (от 15 до 40 мин). Методы родовозбуждения и обезболивания, осложнения, возникшие во время родов и в раннем послеродовом периоде, представлены в таблице 3.4.

Общеизвестно [14, 50, 119], что проведение эпидуральной анестезии у пациенток с недоношенной беременностью обеспечивает более бережное ведение родов.

Как видно из данных, представленных в таблице 3.4, в нашем исследовании также преимущественно был выполнен именно этот вид обезболивания родов. Эпидуральная анестезия была проведена у 22 из 38 (57,9 %) наблюдаемых с активной тактикой ведения родов, спазмолитики - у 16 из 38 (42,1%).

В конце 2 периода родов была проведена эпизиотомия у 23 (60,5 %) рожениц с целью меньшей травматизации недоношенного плода.

Наиболее частым осложнением преждевременных родов является их быстрое или стремительное течение [50]. В нашем исследовании быстрые роды произошли у каждой пятой пациентки. Однако, наряду с данной патологией, встречалась и слабость родовой деятельности, которая была диагностирована у 15,8 % наблюдаемых, что в 3 раза превышает общепопуляционные значения [41, 65] (табл. 3.5).

Похожие диссертации на Преждевременное излитие околоплоидных вод при недоношенной беременности. Тактика ведения беременности и родов

Преждевременное излитие околоплодных вод при недоношенной беременности. Тактика ведения беременности и родовПлеханова Екатерина Робертовна

Преждевременное излитие околоплодных вод при доношенной беременности: прогнозирование, патогенез, тактика ведения беременности и родовБолотских, Вячеслав Михайлович

Оптимизация тактики ведения беременности, родов и перинатальных исходов у женщин с резус-отрицательной принадлежностью кровиТурсунова Виктория Донияровна

Аномалии пуповины: тактика ведения беременности и родовЕрмакова, Олеся Анатольевна

Клинико-патогенетическое обоснование тактики ведения беременности и родов при задержке роста плодаГугушвили Нино Александровна

Тактика ведения беременности и родов у женщин, оперированных по поводу доброкачественных опухолей и кист яичниковСамойлов, Александр Редживальдович

Оптимизация тактики ведения беременности и родов у женщин после лечения бесплодия эндокринного генезаМитяев Валерий Георгиевич

Тактика ведения беременности и родов у женщин, ранее перенесших кесарево сечениеДавлятова Махина Фарруховна

Оптимизация тактики ведения беременности и родов у женщин с миомой маткиМаксимочкина Юлия Валерьевна

Оптимизация тактики ведения беременности и родов у женщин с врожденными аномалиями желудочно-кишечного тракта и брюшной стенки плодаУшакова Инна Анатольевна