Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления об эпидемиологии, факторах риска, биомаркерах–предикторах и профилактике преэклампсии (обзор литературы )
1.1. Распространенность преэклампсии в мире и РФ 11
1.2. Патогенез и факторы, ассоциированные с высоким риском преэклампсии 14
1.3. Биофизические и биохимические предикторы преэклампсии 21
1.4. Современные превентивные технологии для беременных женщин с высоким риском преэклампсии 30
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Объем выполненных исследований 37
2.2. Методы исследования 38
ГЛАВА 3. Факторы, повышающие риск и оптимизирующие прогноз преэклампсии
3.1. Материнские факторы риска (возраст, уровень образования, акушерский анамнез, ИМТ, артериальное давление, хроническая гипертензия, заболевания почек, табакокурение) 45
3.2. Прогностическая ценность roll-over теста и САД 55
3.3. Эффективность прогнозирования преэклампсии допплеросонометрией маточных артерий в 11-13 недель беременности 57
3.4. Плазменный протеин РАРР-А – потенциальный предиктор преэклампсии 62
3.5. Прогностичекая модель, комбинирующая определение уровней РАРР-А с социобиологическими и анамнестическими характеристиками матери 65
3.6. Волчаночный антикоагулянт как возможный предиктор преэклампсии 68
Глава 4. Эффективность профилактики преэклампсии в группе женщин с повышенным риском преэклампсии 71
Глава 5. Обсуждение результатов исследования 76
Заключение 94
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Список сокращений 99
Список литературы 101
- Патогенез и факторы, ассоциированные с высоким риском преэклампсии
- Методы исследования
- Прогностическая ценность roll-over теста и САД
- Прогностичекая модель, комбинирующая определение уровней РАРР-А с социобиологическими и анамнестическими характеристиками матери
Патогенез и факторы, ассоциированные с высоким риском преэклампсии
Причины ПЭ по-прежнему остаются нерасшифрованными, поэтому её называют «болезнью теорий», тем не менее к настоящему времени выполнено значительное количество клинических, эпидемиологических, лабораторных исследований, которые способствовали разрешению некоторых тайн происхождения ПЭ (от исследований, обнаруживших дисбаланс между тромбоксаном А2 и простациклином до теории трофобластической гипоперфузии и эндотелиальной дисфункции) и продвинули наши познания этиопатогенеза ПЭ.
Как считают современные исследователи, «план развития ПЭ» вероятнее всего начинает осуществляться с начальной фазы имплантации и развития плаценты. ПЭ развивается только в присутствии плаценты и протекает в 2 стадии: 1-я стадия – неполноценная инвазия трофобласта в маточные спиральные артерии, в результате чего возникает дефицит кровоснабжения плаценты; во 2-ю стадию (клиническую) проявляются эффекты ишемии плаценты на мать и плод. Таким образом, инициальным триггером 1-й стадии без каких-либо клинических симптомов является плацента, а затем уже в позднюю беременность манифестирует материнский синдром ПЭ – гипертензия, протеинурия. В 1-ю стадию заболевания неглубокая, неполноценная инвазия трофобласта в спиральные сосуды матки способствует появлению плацентарной недостаточности. «Больная» плацента выделяет растворимые ангиогенные факторы, которые индуцируют системную эндотелиальную дисфункцию и клинически выраженную ПЭ - во 2-й стадии. Haiao Yuan et al. (2005) указывают, что циркулирующие ангиогенные факторы плацентарного происхождения являются потенциальными медиаторами системной эндотелиальной дисфункции. Однако по мнению J.M. Roberts и C.A. Hubelab (2009) стадии 1, как причины развития материнского синдрома, недостаточно, но ассоциация с материнскими конституциональными факторами, генетическими, поведенческими, факторами окружающей среды, приводит к стадии 2. Недавние исследования показали, что эту модель развития ПЭ можно модифицировать, при этом изменения, релевантные для ПЭ и других расстройств плацентации, можно определить уже в I-м триместре; затем они продолжаются до неизбежного снижения перфузии плаценты.
В литературе присутствует и другой взгляд на проблему. Некоторые исследователи считают, что ПЭ начинается с активации эндотелия спиральных сосудов. Активированный эндотелий освобождает митогены и мощные вазоконстрикторы, что в последующем приводит к снижению перфузии, последнее подтверждается наличием в плазме повышенного уровня маркеров активации коагуляции и повреждения эндотелия. Таким образом, ключевым звеном патогенеза ПЭ, определяющим его клинические проявления, считают активацию клеток эндотелия и их дисфункцию [223].
В соответствии с данными последних лет, главную роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции играет дисбаланс между ангиогенными и антиангиогенными факторами. Уровни в крови субстанций с проангиогенными свойствами (PIGF, VEGF) у больных с ПЭ снижены, тогда как антиангиогенных факторов (sFms-подобная тирозинкиназа-1, также известная как растворимый VEGF рецептор 1) повышены [61,125,144,182].
Неполноценная имплантация, характерная для ПЭ, обусловлена изменениями в материнской крови уровней биохимических маркеров роста и развития плаценты. Синтез и эффекты ангиогенных ростовых факторов (VEGF, sFlt-1), PIGF, эндоглина и их рецепторов на матку и плаценту сами по себе необходимы для нормального развития плаценты и беременности. Патологические изменения концентрации этих факторов в ранние сроки беременности приводят к неадекватной инвазии цитотрофобласта, что и наблюдают в плаценте женщин, пораженных ПЭ. Дисбаланс между ангиогенными факторами тесно ассоциируется с развитием ПЭ [81,126,132,140,200].
Если плацентарная ишемия – причина эндотелиальной дисфункции, она должна коррелировать с присутствием материнского и фетального компонентов. Однако в клинической практике этого не наблюдается. Время появления клиники преэклампсии у матери не согласуется с возникновением ишемии плаценты. Исследованиями последних лет подтверждается, что дисфункция эндотелиальных клеток возникает в I-м триместре, что невозможно увязать с начальной стадией плацентарной ишемии [195].
В норме в среде, окружающей трофобласт, в I-м триместре снижено содержание кислорода, плацентация осуществляется при относительной гипоксии, что необходимо для нормального развития эмбриона, т.е. «относительная» гипоксия имеет физиологическое значение и рассматривается как сигнал к возрастанию межворсинкового кровотока. Лишь к 10 – 12-й неделе гестации трофобласт оказывается в условиях повышенного парциального давления кислорода [66].
Возможно, 2-х стадийная модель патогенеза ПЭ включает звено, связывающее обе стадии, и это, скорее всего, окислительный (оксидативный, оксидантный) стресс. Оксидантный стресс – это состояние избытка активного кислорода, оставшегося после действия антиоксидантов.
Методы исследования
Исследования проводились на базе женских консультаций и отделений БУЗ Орловской области «Родильный дом».
С целью оценки в I-м триместре беременности величины прогностического потенциала социально-биологических и анамнестических данных матери провели ретроспективный анализ 855 историй родов, 855 индивидуальных карт беременной и родильницы и 866 историй развития новорожденных, родившихся в Орловском городском родильном доме с 01.01.2008 по 31.12.2011 года.
Для подтверждения связи между изменениями САД и развитием ПЭ ретроспективно изучили 2743 истории родов, случившихся в родильном доме г. Орла в период с 1.01.2008 по 31.12.2010.
Для определения прогностической ценности клинического теста с поворотом тела на левый бок (roll-over тест) протестированы 107 первобеременных женщин в сроке от 28 до 32 недель гестации.
Циркулирующий ВА, эффективность профилактических мероприятий определяли в группе из 125 беременных, имевших ПЭ анамнезе.
Для прогноза возможного развития ПЭ на 11–13 неделях гестации измеряли допплеровским цветовым картированием (ЦДК) особенности кровотока МАр у 254 беременных женщин.
С целью оценки прогностического потенциала плацентарного ассоциированного с беременностью протеина А измеряли его сывороточную концентрацию до 13 недельх гестации.
Для прогноза ПЭ у женщин разработали модель, комбинирующую оценки материнских факторов риска и сывороточную концентрацию РАРР-А, измеренную до 13 недель у 47 беременных (Таблица 1). Таблица 1 – Объем выполненных исследований
Для получения информации об уровне здоровья исследованных женщин, для постановки основного и сопутствующих диагнозов выполняли общее клиническое и специальные методы исследования женщин, при этом пользовались клинико-лабораторными, биохимическими, бактериоскопическими, бактериологическими, иммуноферментным и ультразвуковым методами исследования.
Исследования проводили с учетом положения «О юридических и этических принципах медико-биологических исследований у человека» (Бюллетень ВАК Министерства образования России, 2002, 3). Выполненная работа не ущемляла права и не подвергала опасности субъектов и соответствовала требованиям биомедицинской этики, утвержденным Всемирной медицинской ассоциацией в 2000 году. Согласно протоколу исследования, критериями включения были: добровольное информированное согласие беременной на участие в исследовании, одноплодная беременность, живой плод.
В работе пользовались терминами из МКБ-10 (см. стр. 3 обзора литературы). ПЭ диагностировали в случае появления во 2-ю половину беременности признаков из триады Цангемейстера (отеки, гипертензия, протеинурия) + симптомы гипертензивной энцефалопатии + судороги, не связанные с неврологическими заболеваниями. Вес детей при рождении конвертировали в центили. Для диагностики у них внутриутробных нарушений роста (ЗВР) пользовались нормограммами, при этом новорожденных с массой тела ниже 10 центиля учитывали как имеющих вес, меньше должного для данного гестационного возраста.
Клинико-лабораторные и биохимические исследования включали общий анализ крови, определение групповой и резус-принадлежности крови, биохимический анализ крови, коагулограмму, общий анализ мочи (в том числе исследование суточной потери белка), пробы Зимницкого и Нечипоренко, определение волчаночного антикоагулянта.
При наличии в анамнезе указаний на патологию внутренних органов, пациенток консультировали со специалистами соответствующего профиля и обязательно - со стоматологом.
Если в анамнезе женщин имелись сведения о перенесенных ранее цистите и/или эпизодах учащенного болезненного мочеиспускания, а также сведения о пиелонефрите, ПЭ в предыдущую беременность, женщине проводили УЗИ почек, специально исследовали мочу, наличие в мочевом осадке более 6 лейкоцитов в поле зрения микроскопа служило показанием для выполнения теста Нечипоренко, нормальным числом клеток в 1 мл мочи считали 2000 лейкоцитов и 1000 эритроцитов.
Для идентификации женщин носительниц ВА в I-II триместрах беременности забиралась венозная кровь и тестировалась в соответствии с методикой, описанной в монографии (Р.Н. Степановой «Беременность и аберрации иммунитета», М., Спутник Плюс, 2013, с. 81-82).
Для определения концентрации РАРР-А в сыворотке крови беременной использовали планшетный иммуноферментный анализатор Stat Fax 2100 (Awareness Technology, США) и набор реагентов «ИФА-РАРР-А» (ООО «Компания Алкор Био», Санкт-Петербург). Приобретение реагентов для исследования стоило в ценах 2012 г 10500 рублей. В наборе использован «сэндвич» - вариант твердофазного иммуноферментного анализа.
После определения концентраций РАРР-А построены калибровочные графики зависимости оптических плотностей от концентрации РАРР-А (мЕд/мл) в калибровочных пробах, по которым определяли содержание протеина в аналитах. Расчеты степени риска в пренатальном скрининге указывались в МоМ (кратное медианы - multiple of median) и вычислялись по формуле: МоМ=измеренная концентрация РАРР-А / медиана РАРР-А.
Давление крови измеряли механическим тонометром Microlife, Швейцария. Среднее артериальное давление (САД) вычисляли по формуле: САД=(систолическое АД + 2диастолических АД)/3 (Ф.Ариас, 1989). Данные конвертировали в МоМ.
Для проведения roll-over теста беременной в положении лежа на левом боку измеряли АД на правой руке с интервалом в 5 минут до постоянной базового значения диастолического артериального давления (ДАД). Когда ДАД становится постоянным, женщину просили повернуться на спину и немедленно измеряли АД, через пять минут измерение повторяли. Повышение ДАД при повороте тела на 20 мм рт. ст. и более оценивали как положительный тест, менее 20 мм рт. ст. – как отрицательный. Допплеросонографические измерения в первом триместре (11-13 недель) проводили на ультразвуковых аппаратах ALOKA 3500 (Япония) и SonoAce 6000C (Medison, Корея) конвексными датчиками 3,5 МГц в положении женщины на спине. Для визуализации МАр использовали импульсный режим и ЦДК, при этом окно ЦДК размещали на боковых стенках матки на уровне внутреннего зева в области проекции a.uterinae. После идентификации МАр контрольный допплеровский объем 2 мм помещали в просвет каждой артерии и регистрировали на КСК в МАр наличие/отсутствие диастолической выемки, при получении трех одинаковых КСК рассчитывали среднее значение ПИ для левой и правой МАр.
Ультразвуковое исследование во втором и третьем триместрах беременности осуществлялось с применением стандартных методик эхографии трансабдоминального сканирования и допплерометрического исследования кровотока в МАр.
Для беременных из группы высокого риска развития ПЭ в I триместре разрабатывали индивидуальную превентивную стратегию, включающую оптимизацию антенатальной помощи, назначение психоседативных средств растительного происхождения, физкультуру, модификацию стиля жизни, лечение ЭГЗ и гинекологической патологии, а также назначение в 8-10 и 18-20 недель ацетилсалициловой кислоты 125 мг/сутки и дипиридамола 150 мг/сутки.
Прогностическая ценность roll-over теста и САД
ВА является аутоантителом к антигенным детерминантам фосфолипидов мембраны тромбоцитов. Эффект ВА состоит в ингибировании фосфолипида в коагуляционном каскаде на стадии конверсии протромбина в тромбин и способствует тромбообразованию в сосудах децидуальной оболочки и плаценты. Следствием последнего являются неблагоприятные исходы беременности, такие как, привычный выкидыш, HELLP-синдром, ПЭ и др. В некоторых исследованиях показано, что циркулирующий ВА у беременных женщин из группы высокого риска является весьма точным предиктором плохих материнских и перинатальных исходов, в том числе существенно повышает риск развития ПЭ [28].
У 125 пациенток изучили репродуктивный анамнез, частоту экстра- и генитальной патологии, осложнения и исходы текущей беременности. Всех женщин тестировали по клинической классификации СКВ [83]. У них отсутствовали какие-либо проявления аутоиммунной патологии.
По тесту РТТ ВА-позитивными оказались 62 (49,6%) обследованных женщин. При сравнении частоты экстрагенитальной патологии и гинекологических заболеваний у исследованных женщин отмечены примерно одинаковые уровни здоровья как у ВА-позитивных, так и у ВА-негативных пациенток, за исключением существенного различия в частоте циклических нарушений менструальной функции (Таблица 7).
Исходы беременности удалось проследить у 44 ВА-положительных и 59 ВА-отрицательных женщин. Судьба беременности у остальных пациенток осталась для нас неизвестной. В 8 (7,8%) случаях развилась тяжелая ПЭ, в 6 из них – у ВА-позитивных женщин.
Для подтверждения предположения о том, что наличие волчаночного антикоагулянта у беременной увеличивает риск возникновения тяжелой ПЭ, рассчитали RR, OR, Ч, С, ППЦ и ОПЦ. Число ВА-позитивных и ВА-негативных женщин статистически достоверно различались (р 0,05), при этом относительный риск составил 4,02, 95% CI 1,85-18,99, соотношение шансов 4,5 с 95% CI 1,96-23,48, что свидетельствует об увеличении риска развития ПЭ в 4-4,5 раза у носительниц ВА по сравнению с женщинами, не имеющими ВА. Чувствительность прогноза ПЭ при наличии ВА оказалась 75%, специфичность – 60%, ППЦ – 13,64%, ОПЦ – 96,61%.
С 70-х годов прошлого столетия предпринимаются попытки предупредить ПЭ назначением беременным со II-го триместра различных фармагентов, пищевых добавок, редуцированием в диете соли, совершенствованием антенатального ухода; физкультуры, модификацией стиля жизни. Эффективность этих стратегий не была подтверждена клиническими испытаниями.
Вместе с тем, к настоящему времени установлено, что ПЭ – есть следствие патологических нарушений процесса имплантации. При нормальной имплантации важным фактором становления гемодинамики и гемокоагуляции в межворсинковом пространстве и спиральных артериях децидуальной оболочки является простациклин-тромбоксановое равновесие. В случае неполноценной инвазии бластоцисты происходит сдвиг баланса в сторону доминирования синтеза тромбоксана и снижения продукции простациклина, последнее приводит к микротромбированию в маточно-плацентарной микроциркуляции. АСК в мизерных дозах, назначенная в I-м триместре, способна ингибировать фермент циклоксигеназу и тем самым, блокируя синтез тромбоксана, нормализовать простациклин-тромбоксановое равновесие. В результате тормозится агрегация тромбоцитов и тромбообразование в маточно-плацентарном кровообращении.
В патофизиологии микротромбирования межворсинкового пространства принимает участие волчаночный антикоагулянт – маркер аутоиммунных аберраций, выявленный нами у половины беременных с ПЭ в предыдущую беременность. Носительницам ВА в 8 – 10 недель и в 18 – 20 недель назначали АСК 125мг/сутки и дипиридамол 150 мг/сутки (см. глава 2, раздел 2.2) с надеждой снизить частоту развития ПЭ.
Исходы настоящей беременности сравнили между 24 лечившимися пациентками (1-я группа) и 36 женщинами, не выполнившими полностью наши терапевтические рекомендации (2-я группа). Исходы беременности были известны у всех женщин 1-й группы и у 24 пациенток 2-й группы. Как видно из таблицы 9, у 66,7% женщин сравнительной группы беременность осложнилась кровотечением, хореей, ПЭ, тогда как лишь у 2-х пациенток 1-й группы отмечена ПЭ – у больной СКВ женщины и у пациентки с гипертонической болезнью.
Осложнения беременности у ВА-положительных пациенток Патология ВА-положительные женщины группа, n=24 2 группа, n=24 р абс. число % абс. число % Кровотечение в I-II триместрахХорея беременных ПЭ 2 8,3 10 41,7 2 8,3 4 16,7 0,0258 0,00010,0009 Настоящая беременность завершилась срочными родами у всех женщин основной группы, у 3 (12,6%) новорожденных диагностирована гипотрофия I ст., все дети выписаны домой (Таблица 10).
У женщин 2-й группы 16,7% беременностей закончились самопроизвольным выкидышем, половина из которых несостоявшиеся аборты. 2 новорожденных погибли антенатально (анэнцефалия). Из 20 живорожденных детей 5 (25%) умерли в раннем неонаталном периоде. 8 (40%) детей при рождении имели малую массу тела, не соответствующую гестационному возрасту, что существенно отличает аналогичный показатель 1-й группы (р=0,0259). Уровень перинатальных потерь в контрольной группе составил 35%.
Прогностичекая модель, комбинирующая определение уровней РАРР-А с социобиологическими и анамнестическими характеристиками матери
Многие ученые связывают реэклампсию и эклампсию с эффектима ВА [177]. Мы обследовали 125 беременных женщин с ПЭ в анамнезе исходами коагуляционной пробой РТТ. ВА – позитивными оказались 62 беременные, частота выявления ВА-активности составила 49,6%. Нами подтверждена достоверность связи ВА-позитивности с существенными репродуктивными потерями.
Среди обследованных нами беременных женщин кроме привычного невынашивания, треть пациенток страдала почечной патологией, у 30% женщин диагностированы эндокринопатии, у 30% - железодефицитная анемия; у 12% -гипопротеинемия; 23% беременных имели дефицит массы тела более 10 кг; у 25% обнаружена персистирующая во рту и у 12% - в носоглотке инфекция; 75% беременных страдали различными формами патологии шейки матки и 37% -кольпитом. Среди них лишь одна женщина была больна манифестной СКВ. С циркулирующим ВА также достоверно ассоциировались циклические нарушения менструальной функции, что обнаружили M. Schleider и коллеги.
У ВА-позитивных женщин 68,5% желанных беременностей в прошлом закончились самопроизвольным абортом, в т. ч. и 9% несостоявшихся выкидышей; 14% новорожденных погибли антенатально.
Тяжелую нефропатию с тромбоцитопенией и внутриутробно погибшим плодом (при аутопсии у него обнаружили массивные кровоизлияния в печени и селезенке) наблюдали A. Tincani и соавт. (1987) у молодой ВА-положительной женщины.
D.W. Branch et al. (1989) среди 43 беременных с рано развившейся ПЭ у 16% выявили АФЛА, 6 женщин имели только ВА, у одной из них преэклампсии предшествовала клиника множественных церебральных инфарктов. Сходные с этими данными получили J. Moodley и коллеги (1995) – у 11% из 34 беременных с ПЭ, развернувшейся до 30-й недели гестации, были найдены АФЛА.
Механизмы, которыми объясняют характерное для действия ВА тромбообразование в сосудах децидуа, плаценты, интервиллезных пространствах и формирование плацентарной недостаточности, предлагаются различные и, в частности, утверждают, что ВА препятствует освобождению арахидоновой кислоты, снижая тем самым продукцию простациклина в клетках эндотелия и нарушая простациклин-тромбоксановое равновесие. Основные эффекты простациклина состоят в ингибировании агрегации тромбоцитов, в мощном вазодилататорном действии, нормализации маточно-плацентарной циркуляции [192,187].
В других исследованиях показано, что патогенность ВА не является результатом гипериммунного ответа организма на фосфолипиды клеточных мембран, а скорее следствием снижения содержания в крови ингибитора антифосфолипидных антител. Учитывая последнее, высказываются сомнения относительно полезности назначения ВА-позитивным пациенткам больших доз преднизолона [187].
Аспирин в антиаггрегантных дозах (40-60 мг в день), избирательно угнетая тромбоцитарную циклооксигеназу, способствует редуцированию синтеза тромбоксана А2 и сдвигает простациклин-тромбоксановый баланс в сторону доминирования простациклина, относительно повышая генерацию последнего. Именно поэтому малые дозы аспирина включают в лечебно-терапевтические комплексы. Оптимальные схемы диагностики, лечения, профилактики для женщин, страдающих привычной потерей беременности и АФС, еще не созданы; не разработаны также унифицированные стандарты лечения, которые были бы признаны наилучшими [156].
В нашей работе для профилактики плацентарной недостаточности страдающим привычным невынашиванием ВА-позитивным женщинам в 8-10 недель и 18-20 недель беременности назначался аспирин по таблетки (125 мг) в день в течение 3-4 недель, а также этиопатогенетическое лечение экстра- и генитальной патологии.
Из 62 ВА-позитивных пациенток лишь 24 выполнили полностью программу оздоровительных и профилактических мероприятий, остальные беременные по разным причинам не лечились. У 66,7% нелечившихся женщин беременность протекала с осложнениями (кровотечение, хорея, ПЭ), тогда как лишь у 2-х из леченных пациенток возникла ПЭ – у больной СКВ и у женщины с гипертонической болезнью.
По данным A. Pajor et al. (1998), ВА-активность у больных волчанкой беременных ассоциируется с высоким уровнем спонтанного выкидыша (33,7%) и с 6-кратным увеличением частоты ЗРП (75% новорожденных), вследствие чего исследователи считают циркулирующий ВА весьма точным предиктором плохих материнских и перинатальных исходов и существенногоповышения риска тромбоза.
Все лечившиеся ВА-позитивные женщины родоразрешились в срок живыми детьми, у 12,5% новорожденных диагностирована гипотрофия I степени. У нелеченных женщин 16,7% беременностей закончились самопроизвольным абортом, 10% плодов погибли антенатально, а 25% живорожденных детей – в раннем неонатальном периоде. Перинатальные потери составили 35%; 40% младенцев при рождении имели массу тела, не соответствующую гестационному возрасту. Таким образом, почти у половины женщин с привычным невынашиванием беременности в крови циркулирует ВА, который, по-видимому, играет роль причинного фактора фетальных потерь; разработанные нами лечебно-профилактические мероприятия способствовали оптимальным перинеонатальным исходам.
Таким образом, отбор беременных в группу высокого риска развития ПЭ проводят путем поиска факторов, повышающих вероятность ПЭ. В настоящее время всеобщее внимание фокусировано на поиске потенциальных биомаркеров и предикторов ПЭ. Для более точного прогнозирования следует сочетать рутинное допплер-сканирование с определением в крови концентраций биомаркеров анти и проангиогенеза, оксидантного стресса и эндотелиальной дисфункции, уровни которых в ранние сроки беременности могут изменяться, прогнозируя ПЭ. Внедрение в практику современных методов прогнозирования и предупреждения ПЭ будет способствовать снижению уровня этой патологии, фатальных осложнений и уменьшению уровня материнской и перинеонатальной заболеваемости и смертности.
![Прогнозирование, профилактика, этапное лечение больных с трубно-перитонеальным бесплодием с использованием видеоэндоскопических технологий [Электронный ресурс]](/i/i/4419/179542.png "Прогнозирование, профилактика, этапное лечение больных с трубно-перитонеальным бесплодием с использованием видеоэндоскопических технологий [Электронный ресурс] Алиева Халисат Гимбатовна")