Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современный взгляд на оценку овариального резерва и факторов, повреждающих его, у женщин в возрастном аспекте (аналитический обзор) 9
1.1 Современное понятие «овариального резерва» 9
1.2 Факторы, способствующие снижению овариального резерва 11
1.3 Состоятельность маркеров овариального резерва в оценке функционального состояния яичников. Прогноз резервных возможностей яичника 20
ГЛАВА 2. Материалы и методы 28
2.1 Объекты клинического исследования 28
2.2 Методы клинического исследования 31
2.3 Статистическая обработка результатов исследования 34
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика исследуемых групп: девочек подросткового возраста с вторичной аменореей и женщин репродуктивного возраста с нарушеной репродуктивной функцией 38
3.1 Клиническая характеристика девочек подросткового возраста групп сравнения 38
3.2 Клиническая характеристика женщин репродуктивного возраста групп сравнения 43
Глава 4. Оценка овариального резерва и факторов, определяющих его, у девочек в подростковом возрасте с вторичной аменореей 48
Глава 5. Оценка овариального резерва и факторов, способствующих его снижению, у женщин репродуктивного возраста группы риска
Глава 6. Прогностическая значимость факторов, снижающих овариальный резерв у девочек-подростков и женщин репродуктивного возраста групп риска. Маркеры вариального резерва в качестве прогноза исходов врт у женщин в группах риска 73
6.1 Прогностическая значимость факторов риска у девочек подросткового возраста 73
6.2 Прогностическая значимость факторов риска у женщин репродуктивного возраста 78
6.3 Маркеры овариального резерва в качестве прогноза исходов ВРТ у женщин групп риска 81
6.4 Исходы ВРТ в группах прогноза в первом цикле 84
ГЛАВА 7. Обсуждение полученных результатов 86
Выводы 101
Практические рекомендации 103
Список сокращений 105
Список литературы 106
- Факторы, способствующие снижению овариального резерва
- Методы клинического исследования
- Клиническая характеристика женщин репродуктивного возраста групп сравнения
- Прогностическая значимость факторов риска у женщин репродуктивного возраста
Факторы, способствующие снижению овариального резерва
Демографическая ситуация, обусловленная снижением репродуктивного потенциала нации, объясняется ростом репродуктивных нарушений в современном обществе и снижением естественной фертильности. Специфической чертой депопуляции является падение качества жизни и уровня здоровья наиболее уязвимых звеньев населения, таких как девочки-подростки и беременные женщины [17, 24]. На современном этапе установления причин патологии в репродуктивной системе необходимы не только новые подходы, но и дальнейшее изучение закономерностей формирования нарушений в репродуктивной системе как у девочек-подростков, так и у женщин репродуктивного возраста [60, 63, 77]. Наиболее информативным для оценки будущей репродуктивной функции, с точки зрения ученых, является определение овариального резерва.
Научные работы последних лет значительно расширили представление о репродуктивной функции женщины и позволили сформировать представление об индивидуальном биологическом возрасте яичников -овариальном резерве, являющемся важной составляющей частью репродуктивной системы [1, 21, 66]. Под термином «овариальный резерв» понимают функциональный резерв яичника, который определяет способность его к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой и адекватному ответу на овариальную стимуляцию [13, 221]. В последних работах зарубежных авторов истинный овариальный резерв описывается как функциональный потенциал яичника, включающий в себя количество примордиальных фолликулов в нем, что при оценке его позволит спрогнозировать репродуктивную функцию женщин [90, 140].
В работах Н.Г. Мишиевой (2008) овариальный резерв определен как показатель, отражающий величину фолликулярного пула яичников и качество содержащихся в них ооцитов, снижающихся с возрастом и определяющих состояние репродуктивной системы [52]. В ее работах также определены характеристики уровней нормального и сниженного овариального резерва: нормальный овариальный резерв (регулярный менструальный цикл - 28-30 дней; уровень ФСГ не более 10 МЕ/мл; уровень ингибина В не менее 40пг/мл; уровень АМГ не менее 1,0 нг/мл; объем яичников не менее 5см ; число антральных фолликулов не менее 5 в каждом яичнике), сниженный овариальный резерв (укорочение менструального цикла на 2-3 дня; эпизоды повышения уровня ФСГ 15МЕ/мл; эпизоды снижения ингибина В 40 пг/мл; уровень АМГ 1,0 нг/мл; объем яичников от 3 до 5 см ; число антральных фолликулов не более 3 в каждом яичнике).
Однако данные показатели для оценки овариального резерва используются в репродуктологии у взрослых пациенток с бесплодием и не имеют широкой практики применения в ювенологии [15]. W.K. Jang и соавт., (2010) определили, что содержание АМГ в сыворотке крови здоровых девочек в возрасте 12-19 лет составляет 3,05±0,31 нг/мл и 2,4±1,0 нг/мл [136]. N. Gleicher и соавт. (2011) исследовали уровень АМГ у женщин в возрасте до 32 лет и обнаружили аналогичные значения его концентрации (2,4-3,1 при медиане 2,7 нг/мл) [117]. Т.А Ербактанова (2014) установила референтные значения АМГ для девочек-подростков как наиболее информативный, не зависящий от циклических колебаний критерий оценки будущей репродуктивной функции:
Несмотря на то, что термин «овариальный резерв» широко используется в научной литературе, некоторые авторы считают, что он остается в какой-то степени неправильно интерпретированным [105, 118, 193]. Согласно современным представлениям выделяют тотальный овариальный резерв, который объединяет в себе фолликулярный запас (количество ооцитов в яичнике) и процесс созревания фолликулов в яичниках - фолликулогенез [118]. Фолликулогенез представляет собой сложный и многоэтапный процесс. Сегодня доказана его зависимость от тесного взаимодействия местных (тканевых и клеточных) и системных (в первую очередь эндокринных) механизмов регуляции [92].
В настоящее время установлены особенности развития яичников с периода « утробного детства», что определяет в дальнейшем состоятельность овариального резерва. Доказано, что миграция первичных половых клеток из эндодермы желточного мешка в гонады начинается с 7-8 недели беременности, и к 16 неделям в яичниках девочки определяются ооциты. Определено, что максимума число половых клеток достигает к пятому месяцу беременности (около 7 миллионов). После 20-й недели происходит массивная атрезия фолликулов, и ко времени родов их остается около одного миллиона [11, 125]. Ко времени менархе у девочки в яичниках определяется всего лишь от 270 до 500 000 фолликулов. Такое количество необходимо, чтобы в репродуктивном периоде произошла овуляция только 300-400 фолликулов, что необходимо для фертильности женщины в течение всего репродуктивного возраста. Остальные фолликулы подвергаются атрезии [13, 121, 215].
Согласно существующей точке зрения, снижение репродуктивного потенциала женщины может развиться вследствие снижения фолликулярного пула, нарушения процесса фолликулогенеза, усиления апоптоза и атрезии фолликулов [81, 162, 201]. Овариальный резерв в научной литературе описывается как природный дар, во многом определяемый женским возрастом. Возраст является одним из наиболее важных прогностических факторов, влияющих на репродуктивный потенциал женщин [12, 53].
Еще в работах З.Ш. Схиртладзе и соавт., (1986), O.K. Хмельницкого (1994) установлено, что в яичниках женщин старше 25 лет количество примордиальных фолликулов снижается в 2-4 раза. А в позднем репродуктивном возрасте преобладают процессы дегенерации и атрезии над ростом и созреванием фолликулов, вследствие чего происходит интенсивное замещение генеративных элементов соединительной тканью, что, по мнению исследователей, и является определяющим фактором старения органа [70, 76]. Проведенные позднее исследования показали, что скорость исчезновения фолликулов удваивается, когда примордиальный пул сокращается до 25000 фолликулов, что в норме соответствует возрасту 37,5 лет. Этот возраст определяется как критический, после которого овариальный резерв резко снижается [111]. Волкова О.В. и соавт. (1999) установили, что после 35-40 лет в стенках яичниковых сосудов прогрессирует склероз и гиалиноз, вследствие чего происходит «выпадение» части сосудов из микроциркуляторного русла [18]. Однако сам по себе возраст имеет ограниченное значение в оценке овариального резерва, что явилось основным стимулом к исследованию и установлению других факторов, способствующих снижению овариального резерва.
Репродуктивные возможности женщины во многом зависят от того, как протекал период «утробного детства». В настоящее время накоплены некоторые данные о влиянии патологических процессов на половые железы плода во время беременности. Однако перинатальные факторы риска оцениваются обычно ретроспективно и не имеют практической ценности для своевременного предупреждения возможных нарушений в репродуктивной системе.
Методы клинического исследования
Впервые АМГ был обнаружен в 1994 году как фактор, вызывающий регрессию мюллеровых протоков у плодов мужского пола [86]. В яичниках женщин АМГ определяется уже с 32 недели внутриутробного развития. В организме взрослой женщины АМГ регулирует раннюю фазу развития фолликулов, рекрутирование пула фолликулов и созревание яйцеклеток [218]. Впервые измерение уровня АМГ как метод определения овариального резерва предложили D.B. Seifer, D.T. MacLaughlin, В.Р. Christian (2002). Они установили, что статистически значимо уровень различался у пациенток перед началом стимуляции в программе ВРТ с числом полученных ооцитов 6 и менее по сравнению с пациентками, у которых было получено 11 и более ооцитов (1,0 ± 0,4 нг/мл и 2,5 ± 0,3 нг/мл, соответственно) [191]. В дальнейших исследованиях ГА. van Rooij, F.J. Broekmans, G.J. Scheffer et al., (2005) установили, что уровень АМГ может достаточно точно предсказывать наступление менопаузы в течение ближайших 4 лет, что не всегда совпадает с хронологическим возрастом женщины [212]. Согласно данным британских исследователей уровень АМГ является значимым прогностическим фактором, измерение которого сможет помочь в подборе индивидуальной дозы ФСГ при стимуляции суперовуляции [174].
А. Га Marca, G. Sighinolfi, D. Radi (2009) в последнем систематическом обзоре отметили, что определение уровня АМГ является хорошим тестом прогнозирования ответа яичников на стимуляцию в программах ВРТ [148]. По данным ряда авторов, выделены следующие уровни АМГ для прогнозирования ответа яичников на стимуляцию: слабый ответ при уровне сывороточного АМГ 1 нг/мл, нормальный ответ с уровнем от 1 до 4 нг/мл и высокий ответ (гиперстимуляция) с уровнем АМГ 4 нг/мл [97, 117, 169, 173]. На основании положительных результатов в оценке данного маркера можно сделать вывод, что определение уровня АМГ является важным клиническим маркером в оценке овариального резерва, способным оценить репродуктивный потенциал женщины и отразить рост фолликулов от примордиального пула до стадии больших антральных. Наряду с гормональными, к основным методам диагностики овариального резерва относят также ультразвуковые. Согласно данным ряда авторов количество и объем антральных фолликулов является важным ультразвуковым параметром овариального резерва, который должен позволить идентификацию плохой ответной реакции на стимуляцию [93, 138, 151, 166]. Так, еще С. Tomas, S. Nuojua-Huttunen, Н. Martikainen (1997) в своей работе выделили 3 группы яичников женщин в зависимости от количества антральных фолликулов в них: неактивные (менее 5 фолликулов), нормальные (5-10 фолликулов) и поликистозные (более 15 фолликулов) яичники [206]. В исследованиях E.R. Klinkert, F.J. Broekmans, C.W. Looman (2005) установлено, что реакция на стимуляцию была существенно выше у женщин с количеством антральных фолликулов 5 единиц и средним диаметром до 5мм [143]. Дальнейшие исследования также показали, что женщины, в яичниках которых количество антральных фолликулов было 11, имеют больше шансов забеременеть по сравнению с теми, у которых было меньше фолликулов [159, 161].
Мнения разделились при рассмотрении объема яичников в качестве маркера оценки овариального резерва. В некоторых исследованиях прослеживается обеспокоенность по поводу использования объема яичников в качестве маркера при оценке его двухмерной ультразвуковой диагностикой. Ученые рекомендуют оценивать объем яичников трехмерной ультразвуковой диагностикой, чтобы свести к минимуму неправильность в оценке [124, 147, 187]. Представляет интерес и работа финских исследователей С. Tomas и соавт., изучавших число мелких (2-5 мм) антральных фолликулов, измеренных перед началом стимуляции в программе ЭКО. Основываясь на числе фолликулов в обоих яичниках, авторы выделили 3 группы - неактивные (менее 5 фолликулов), нормальные (5-15 фолликулов), поликистозные (более 15 фолликулов) яичники. Число полученных ооцитов статистически достоверно различалось во всех трех группах (5,4; 7,5 и 10,5 соответственно). Авторы сделали вывод, о том, что число фолликулов в яичниках имеет большее влияние на результаты овариальной стимуляции, чем возраст и объем яичников и при объеме яичника менее 3 см и наличие в нем менее 5 антральных фолликулов являются неблагоприятным прогностическим признаком овариального резерва [206]. Рассмотренные работы показывают, что современные методы оценки овариального резерва позволяют сделать вывод о перспективах оценки овариального резерва и правильном выборе схемы овариальной стимуляции для каждой пациентки. Вышеперечисленные методы оценки овариального резерва нашли широкое применение в повседневной работе врача - репродуктолога.
Таким образом, повышенный интерес к проблеме преждевременного снижения овариального резерва объясняется значительным ростом числа инфертильных женщин репродуктивного возраста, бесплодие которых зависит от их образа жизни (отсроченное материнство, никотиновая и алкогольная зависимость) и наличия соматической и гинекологической патологии. Несмотря на большое количество работ, посвященных проблеме овариального резерва, практически нет данных об оценке овариального резерва в возрастном аспекте с установлением повреждающих факторов и их прогностической значимости. Не менее актуальным является проблема снижения овариального резерва у девочек-подростков с вторичной формой аменореи, что диктует необходимость дальнейшего исследования овариального резерва.
Клиническая характеристика женщин репродуктивного возраста групп сравнения
Сравнительный анализ значений отношения шансов риска показал, что плацентарная недостаточность и преэклампсия имели самую высокую прогностическую значимость, риск снижения яичникового резерва повышался в 18 раз (OR=18 (95% 2,9-112)). Несколько меньший риск имел фактор преждевременных родов, который увеличивал риск в 16,2 раза (OR=16,2 (95% ДИЗ,32-94,8)). Длительно текущая угроза прерывания на раннем сроке беременности повышала риск снижения овариального резерва в 14,9 раза (OR=14,9 (95% ДИ1,26-18,4). Перенесенные инфекционные заболевания у матерей девочек во время беременности преимущественно в первой половине, которые протекали с гипертермией, повышали риск в 14,5 раз (OR=14,5 (95% ДИ1,27-164,4)), во столько же повышался риск при гипотрофии плода (OR=14,5 (95%ДИ1,27-164,4)). В качестве предрасполагающих факторов, оказывающих влияние на овариальный резерв в периоде «утробного детства», установлены: алкоголизм родителей, который в 28 раз чаще наблюдался у матерей девочек со сниженным резервом (р 0,05), и у каждой четвертой (22,2%) наблюдалась острая асфиксия в родах (р 0,05).
Изучение факторов, определяющих овариальный резерв в периоде созревания репродуктивной системы у девочек сравниваемых подгрупп, также позволило установить вероятные причины его снижения. В пубертатном периоде у девочек первой подгруппы достоверно чаще встречались детские инфекционные заболевания, такие, как краснуха (66,7%, р 0,05), паротит (33,3%, р 0,05). Более половины девочек со сниженным овариальным резервом (66,7%) относились к диспансерной группе «часто и длительно болеющих». У девочек-подростков со сниженным овариальным резервом достоверно чаще встречался гипотиреоз (33,3%) и был установлен лишь один случай сахарного диабета первого типа, дебютировавшего в пубертатном периоде. Каждая третья девочка со сниженным овариальным резервом была курящей (44,5%).
Как наиболее агрессивный фактор в периоде становления репродуктивной системы, определяющий снижение овариального резерва, наблюдался фактор оперативного вмешательства на яичниках. Он был установлен почти у каждой второй девочки первой подгруппы со сниженным овариальным резервом (44,5%). Все оперативные вмешательства на придатках матки проводились на правом яичнике по поводу опухолевидных образований (резекция яичника).
В 44,5% случаев у девочек была отягощенная наследственность по материнской линии по нарушению репродуктивной функции, что в 5,6 раза (р 0,01) превышало встречаемость данного фактора у девочек второй подгруппы с показателями нормального овариального резерва и в 13,5 раза (р 0,05) по отношению к группе сравнения (таблица 14). Таблица 14 - Сравнительная характеристика факторов, снижающих овариальный резерв в пубертатном периоде девочек
Установленные возможные факторы риска снижения овариального резерва в пубертатном периоде были также оценены с позиции их прогностической значимости - OR (рисунок 5). 25 20 15 10 5 23,2
Сравнительный анализ значений отношения шансов показал, что выраженное негативное воздействие на состояние овариального резерва и максимально наибольшее отношение шансов риска развития патологии у девочек первой подгруппы оказывали оперативные вмешательства и наследственная предрасположенность по нарушенной репродуктивной функции. Так, риск снижения овариального при оперативных вмешательствах и при отягощенной наследственности увеличивался в 23,2 раза (OR=23,2 (95% ДИ 2,1-252,7)).
Риск развития сниженного овариального резерва повышался в 18 раз (OR=18 (95% ДИ 2,9-112,1)) у девочек первой подгруппы со сниженным овариальным резервом, переболевших краснухой и входящих в диспансерную группу «часто и длительно болеющих». У девочек переболевших паротитом, в 14,5 раза (OR=14,5 (95% ДИ 1,27-164,3)) увеличивался риск развития снижения овариального резерва, что указывает на достоверность инфекций как фактора, способствующего повреждению фолликулярного резерва в подростковом периоде. Патология щитовидной железы, а именно - гипотиреоз, повысил риск отношения шансов у девочек со сниженным овариальным резервом в 14,5 (OR=14,5 (95% 1,3-164,4)). Курение повышало риск снижения овариального резерва у девочек первой подгруппы в 7,2 раза (OR=7,2 (95% ДИ 1,2-42,5)).
Таким образом, в качестве возможных повреждающих факторов в период «утробного детства» у девочек могут выступать, прежде всего, внутриутробная инфекция, которая чаще является причиной угрозы прерывания беременности у женщины с раннего срока гестации и развития плацентарной недостаточности. Осложнение беременности (преэклампсия) может, как развиваться на фоне плацентарной недостаточности, так и являться его следствием. В периоде становления репродуктивной системы в качестве возможных повреждающих факторов также часто выступает инфекция (краснуха, паротит), но более выраженным повреждающим воздействием являются оперативные вмешательства на яичниках. Конечно, предотвратить снижение овариального резерва не всегда возможно, но знание факторов, способствующих его повреждению, позволяет формировать группы риска еще на доклиническом этапе. Существующие сегодня прогностические критерии позволяют рассчитать возможности репродукции с учетом имеющегося резерва яичников, спланировать репродуктивное поведение девочки, предотвратить или реабилитировать возникающую патологию, способствующую снижению резерва.
Прогностическая значимость факторов риска у женщин репродуктивного возраста
В объем исследования входило ультразвуковое обследование, исследование на ИППП методом ПЦР. Также был проведен медико-социальный аудит с помощью анкетирования, интервьюирования (соматическая патология, время её появления, длительность заболевания, особенности менструальной и репродуктивной функции, наследственность, образ жизни и вредные привычки). Проанализирована медицинская документация (карта беременной и карта амбулаторного больного). У девочек пубертатного периода определен уровень тревожности, особенности питания, оценка поступления витаминов и микроэлементов с пищей.
Среди показателей, отражающих состояние овариального резерва, важное место занимает возраст, являющийся не только диагностическим показателем репродуктивной системы, но и прогностическим показателем в лечении бесплодия у женщин (Мишиева Н.Г., 2008; Боярский К.Ю., 2009). Исследования показали, что незначительное снижение репродуктивной способности отмечается уже с 27-28 лет, более выраженого между 35 и 40 годами, а к 45 годам репродуктивная способность приближается к нулю (Menken. J., 1986). По данным авторов (Faddy М. J., 1992), у женщин позднего репродуктивного возраста скорость атрезии фолликулов увеличена вдвое. Согласно данным J.L., Laborsky et. al., (2003), снижение овариального резерва в общей популяции у девочек до 20 лет встречается примерно у 0,01%, в возрасте 20-30 лет - у 0,1% и достигает встречаемости 1% у женщин после 30 лет. Данные, полученные в нашем исследовании, также показывает возрастную зависимость: так, снижение овариального резерва у девочек-подростков с вторичной формой аменореи группы риска установлено у 9,7%, их средний возраст составил 16,8±0,4 лет, у женщин репродуктивного возраста группы риска с нарушенной репродуктивной функцией сниженный овариальный резерв установлен в 52,3%, средний возраст -35,7±0,6 лет. Встречаемость сниженного овариального резерва среди обследованных подростков с вторичной аменореей составила 9,7% (у 9 девочек из 93 обследованных). В связи с отсутствием в настоящее время такого рода исследований не представляется возможным провести сравнение с литературными данными. Средний уровень гормональных маркеров у 9 подростков со сниженным ОР составил: АМГ 0,4±0,1нг/мл, ингибин В 6,8± 2,7 пг/мл, ФСГ 47,6 ± 19 МЕ/л, ЛГ 19,3±3,2 МЕ/л, эстрадиол 40,2±9,2 пмоль/л. У остальных 84 девушек - подростков (90,3%) с аменореей уровень АМГ был 6,5 ± 0,6 нг/мл, ингибина В 65,9±4,3пг/мл, ФСГ 7,2±0,7 МЕ/л, ЛГ 9,7±0,7 МЕ/л, эстрадиол 88±9,7 пмоль/л, что было в пределах референсных значений. Ультразвуковые параметры у подростков с низким овариальным резервом составили: правый яичник - 4,1 ±0,5 см , левый яичник - 3,4±0,4 см , при этом количество антральных фолликулов у 77,8% составило не более 5, у 22,2% - не более 10. Эти данные соответствуют установленным маркерам низкого ОР для подростков (Klinkert et al., 2005, Медведев М.В., 2011).
У женщин репродуктивного возраста с нарушенной репродуктивной функцией (первичная и вторичная инфертильность) в 5,4 раза чаще наблюдалось снижение овариального резерва в сравнении с подростками. Из 174 женщин группы риска у 91-ой (52,3%) установлен низкий ОР. Выявленная частота низкого ОР превышала установленные зарубежными авторами показатели для женщин с вторичной аменореей 4-18% (Lamp Т., 2000; Nobuhiro S., Stephanie A., Rajkovic А., 2007). Вероятно, это можно объяснить тем, что у обследованных нами женщин помимо вторичной аменореи были и другие значимые риски (воспалительные опухоли, эндометриоз яичников, множественная миома матки и оперативные вмешательства на придатках матки). Средний уровень всех гормональных маркеров овариального резерва составил: АМГ 0,3±0,03 нг/мл, ФСГ 31,7±3,1 МЕ/л, ЛГ 16,5±1,3 МЕ/л, эстрадиол 48±6,5 пмоль/л. Снижение овариального резерва в данной подгруппе подтверждается также и ультразвуковыми параметрами: объем правого яичника составил 3,1±0,2 см , левого яичника 2,8±0,2 см , количества антральных фолликулов в срезе в 96,7% случаев не превышало 5, среднее количество их составило 3,2±0,3.
Согласно поставленным задачам устанавливались повреждающие факторы со времени «утробного детства», способные снижать овариальный резерв. Сегодня на основании экспериментальных данных доказано, что эмбриональный органогенез гонад может быть нарушен в антенатальном периоде, представлены морфологические доказательства угнетения созревания половых желез плода при осложненном течении беременности, с явлениями дистрофии, склероза и уменьшения количества фолликулов (Данилов Р.К., Боровая Т.Г., 2003; Медведева А.В., 2007; Рыжавская И.Б., 2008; Елгина СИ., 2009; Гончарова СВ., 2011). Однако удельный вес и значимость этих нарушений до настоящего времени являются окончательно не выясненными.
Наибольшую значимость среди факторов перинатальной патологии имели следующие: преэклампсия, плацентарная недостаточность, гипотрофия и незрелость плода. Риск снижения яичникового резерва как при преэклампсии, так и при плацентарной недостаточности повышается в 18 раз (OR=18 (95% 2,9-112)). Большое значение имела незрелость плода. Так, при преждевременных родах риск увеличивается в 15,6 раза (OR=15,6 (95% ДИ 3,6-21,5)). В настоящее время появились работы, в которых показан более низкий овариальный резерв у недоношенных детей по сравнению с доношенными (Елгина СИ., Никулина Е.Н., 2014). Длительно текущая угроза в первой половине беременности, вероятно, нарушает эмбриональный органогенез, повышая риск снижения овариального резерва в 14,9 раза (OR=14,9 (95% ДИ1,26-18,4). При гипотрофии плода риск увеличивался в 14,5(OR=14,5 (95% ДИ1,27-164,4)). Полученные данные подтвердили результаты Коколиной В.Ф. (2006), установившей, что осложненное плацентарной недостаточностью с развитием гипотрофии течение беременности в 40-76% приводит к неполноценному формированию гениталий и половой системы девочек.
