Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1 Этиология, патогенез, клиника и лечение лимфомы Ходжкина .
1.2 Состояние репродуктивной функции и физическое развитие новорожденных у женщин с лимфомой Ходжкина в ремиссии, получавших лучевую и полихимиотерапию .
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования беременных с лимфомой ходжкина в ремиссии
2.1 Методы исследования беременных и новорожденных.
2.2 Статистическая обработка материала.
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1 Сравнительный анализ клинико-анамнестических данных беременных с лимфомой Ходжкина .
3.2 Состояние менструальной и репродуктивной функции у женщин с лимфомой Ходжкина.
3.3 Течение беременности при лимфоме Ходжкина в ремиссии .
3.4 Оценка состояния новорожденных у женщин с лимфомой Ходжкина в ремиссии.
Заключение.
Выводы.
Практические рекомендации. Список литературы.
- Этиология, патогенез, клиника и лечение лимфомы Ходжкина
- Состояние репродуктивной функции и физическое развитие новорожденных у женщин с лимфомой Ходжкина в ремиссии, получавших лучевую и полихимиотерапию
- Сравнительный анализ клинико-анамнестических данных беременных с лимфомой Ходжкина
- Течение беременности при лимфоме Ходжкина в ремиссии
Введение к работе
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Этиология, патогенез, клиника и лечение лимфомы Ходжкина.
Состояние репродуктивной функции и физическое развитие новорожденных у женщин с лимфомой Ходжкина в ремиссии, получавших лучевую и полихимиотерапию.
Этиология, патогенез, клиника и лечение лимфомы Ходжкина
Согласно данным эпидемиологических исследований, в отличие от других гемобластозов, пик заболеваемости приходится на пациентов репродуктивного возраста. Наиболее высокие показатели заболеваемости ЛХ были зарегистрированы в возрасте 15-40 лет. Почти 50% всех больных лимфомой Ходжкина составляют женщины, из них 81% - это пациентки в возрасте от 15 до 36 лет [9, 16, 26, 96, 158, 185].
Заболеваемость ЛХ у женщин составляет 0,9- 3,0 на 100000 населения, причем, по данным исследователей из США, более высокая частота заболеваемости зарегистрирована среди незамужних.
В конце 70-х годов XX века лимфома Ходжкина стала одним из первых онкологических заболеваний, которое было признано потенциально излечимым. История поиска путей лечения этого заболевания столь показательна, что один из создателей радикальной лучевой терапии Генри Каплан написал: «Болезнь Ходжкина занимает особое место в истории понимания онкологических заболеваний, потому что многие принципы, важные для современной диагностики, стадирования и лечения были впервые использованы в управлении этой болезнью» [130]. Вероятно, этим объясняется по-прежнему высокий интерес к проблемам лечения этого заболевания, к оценке отдаленных результатов терапии первичных больных, качества жизни женщин, включая восстановление репродуктивной функции.
Современные достижения в лечении онкологических больных выводят на одно из первых мест вопрос о качестве жизни пациентов [45, 48, 127]. Лимфома Ходжкина является одним из высококурабельных онкологических заболеваний. В связи с этим основным критерием качества жизни женщин, перенесших ЛХ, является сохранение и восстановление репродуктивной функции. По мнению многочисленных авторов, новая информация о патогенезе, эпидемиологии, эффективности лечения лимфомы Ходжкина выдвигает обоснованное требование о решении проблемы сохранения беременности после лимфомы Ходжкина [1, 13, 16, 50, 55]. Этиология лимфомы Ходжкина не до конца изучена. В литературе последних лет широко представлены результаты многочисленных исследований по изучению зависимости между инфицированностыо вирусом Эпштейна-Барр и частотой возникновения лимфомы Ходжкина [9, 15, 81, 118, 124, 152, 155, 159, 174]. Авторы показали, что риск развития болезни среди тех, кто перенес инфекционный мононуклеоз в 3 раза выше по сравнению популяцией. По данным, L. Weiss с соавт., 1989 г. и Н. Herbst с соавт. (1990) у 40-60% больных лимфомой Ходжкина удается обнаружить вирус Эпштейна-Барр [113, 193]. Большинство авторов считают, что под воздействием вируса Эпштейна-Барр происходит активация клеточных онкогенов и трансформация клетки в опухолевую [15, 98, 100, 105, 128, 184]. Особенно важен тот факт, что в большинстве случаев наличие структур вирусного генома в клетках Березовского-Рид-Штернберга выявляет клон опухолевых клеток, и это прямо указывает на патогенетическую роль вируса Эпштейна-Барр в развитии лимфомы Ходжкина [39, 192].
Кроме вируса Эпштейна-Барр в качестве этиологического фактора исследовались ретровирусы, однако, их роль, как и роль микобактерий туберкулеза не доказана [19, 77, 91, 173, 178].
Также не нашла подтверждения и генетическая теория. При оценке влияния генетических факторов на развитие лимфомы Ходжкина выявлено, что среди всех родственников больного только второй из однояйцовых близнецов и только в молодом возрасте имеет риск заболеть в 99 раз более высокий, чем в популяции в целом [94, 146, 168, 173]. Известно, что основным механизмом, определяющим начало злокачественной пролиферации, является блок апоптоза (запрограммированной клеточной гибели). В настоящее время большинством исследователей принята гипотеза патогенеза лимфомы Ходжкина, выдвинутая группой немецких ученых во главе с профессором V. Diehl в 1997 г. Современные взгляды на патогенез классической лимфомы Ходжкина основываются на том, что в большинстве случаев клетки Березовского - Рид - Штернберга являются результатом моноклональной пролиферации зрелых В-клеток, происходящих из зародышевого центра фолликула лимфатического узла [87]. Эти клетки под воздействием этиологических факторов избежали апоптоза и получили возможность неконтролируемой пролиферации. События, которые происходят в зародышевом центре фолликула лимфатического узла, играют решающую роль в патогенезе лимфомы Ходжкина, а основным механизмом, определяющим начало злокачественной пролиферации, является блок апоптоза. Т-клеточная природа клеток Березовского - Рид - Штернберга документирована в редких случаях (менее 2%) [9, 15]. При лимфоме Ходжкина специальными иммунологическими маркерами являются клетки Березовского-Рид-Штернберга, экспрессирующие на своей поверхности CD 15 и CD30 маркеры при отсутствии CD45 и слабой экспрессии CD20 (или ее отсутствии) [9, 15, 37]. У некоторых больных клетки Березовского-Рид-Штернберга, возникшие в период первой манифестации лимфомы Ходжкина, могут сохраняться во время терапии, обусловливая в дальнейшем рецидив после полной ремиссии. Лимфома Ходжкина сопровождается угнетением Т-клеточного иммунитета. С этим связано то, что часто больные лимфомой Ходжкина подвержены различным вирусным инфекциям, в первую очередь герпетическим - у 16% пациентов развивается herpes zoster, который протекает гораздо тяжелее, чем у здоровых людей, часто рецидивирует и при прогрессировании лимфомы Ходжкина имеет тенденцию к развитию некротических форм и к генерализации [97]. Опухолевым субстратом лимфомы Ходжкина является многоядерная клетка Березовского-Рид-Штернберга. Диагноз устанавливается исключительно морфологически (или с дополнительным иммунофенотипическим исследованием) и считается доказанным только в том случае, если при гистологическом исследовании найдены многоядерные клетки Березовского-Рид-Штернберга. Цитологическое исследование необходимо на первом этапе диагностики для выработки плана обследования, но не всегда при этом можно определить вариант заболевания. Одного лишь цитологического исследования недостаточно для выбора программы лечения.
Состояние репродуктивной функции и физическое развитие новорожденных у женщин с лимфомой Ходжкина в ремиссии, получавших лучевую и полихимиотерапию
Лучевая терапия применяется как для лечения первичных больных, так и при рецидивах заболевания. В настоящее время, в самостоятельном режиме лучевая терапия может быть использована для небольшой части больных прогностически благоприятной группы без субдиафрагмального распространения.
В современных лечебных программах как у больных с локальными стадиями заболевания неблагоприятными прогностическими признаками, так и при III- IV стадиях заболевания лучевая терапия всегда является частью программы комплексного лечения.
Таким образом, адекватное лечение ЛХ позволяет достичь длительных стойких ремиссий более, чем у половины больных. При локальных стадиях возможность выздоровления достигает 80%, а при генерализованных стадиях - у 40-60% больных.
Одним из самых больших достижений онкологии второй половины XX века стало излечение лимфомы Ходжкина. Без современной противоопухолевой терапии 5-летняя выживаемость при этом заболевании не превышала 5%, причем в течение первого года погибала половина больных [63, 64, 65, 66]. Использование Peters V. принципов радикальной лучевой терапии, предложенных Gilbert R. в 20-х годах и комбинированной химиотерапии по схеме МОРР (мустарген, онковин, прокарбазин, преднизолон), предложенной De Vita Т. в 60-х годах, изменило прогноз и показало, что лимфома Ходжкина является потенциально излечимым заболеванием [84, 102, 163].
С 70-х годов XX века лимфома Ходжкина стала одной из первых злокачественных опухолей, признанной потенциально излечимым заболеванием, тем не менее, до настоящего времени проблема лечения лимфомы Ходжкина остается одной из актуальных в современной онкологии, что определяется высокой курабельностыо и молодым возрастом большей части больных. Применение комбинированной химиолучевой терапии у больных при локализованных стадиях лимфомы Ходжкина позволяет получить полные ремиссии более чем у 90%, причем более 80% из них переживают 10-летний рубеж без признаков возврата болезни, а новые программы химиотерапии позволили повысить безрецидивную выживаемость до 80-90% и у больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина [12, 44, 46, 52, 87, 88, 115, 116], тем самым увеличив число выздоровевших.
Используя только лучевую терапию, можно получить до 90% полных ремиссий у больных с локализованными стадиями лимфомы Ходжкина без симптомов интоксикации, но через 3-5 лет у 40 - 60% больных возникают рецидивы, и 10-летняя общая выживаемость превышает 80% только за счет успешного лечения рецидивов. Однако при наличии симптомов интоксикации у больных этой группы 7-летняя безрецидивная выживаемость составляет лишь 48% [111, 112]. При использовании только химиотерапии частота полных ремиссий составляет 60 - 80%, и у 30 - 50% больных также возникают рецидивы. В конце 70-х годов Proznits L. предложил сочетание цикловой полихимиотерапии и лучевой терапии при лечении больных с лимфомой Ходжкина [165]. Такое сочетание позволило увеличить частоту полных ремиссий у больных с локализованными стадиями лимфомы Ходжкина до 90% и более и уменьшить число рецидивов до 10 -15%.
В 1982-1988 г.г. рандомизированное исследование, включившее 316 больных, выявило преимущество схемы полихимиотерапии - ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) перед схемой МОРР (мустарген, онковин, прокарбазин, преднизолон). Больным проводилась комбинированная терапия по двум программам: 3 курса полихимиотерапии по схеме МОРР + мантия - облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы (СОД 35 Гр) + 3 курса МОРР или аналогичная терапия, но включающая в качестве полихимиотерапии схему ABVD [75]. Десятилетняя общая выживаемость в обеих группах больных составила 87%, однако риск неудач в лечении для больных, получавших лечение по схеме МОРР, составил 24% против 12% для больных, леченных по схеме ABVD (р 0,01). Авторы отметили меньшую токсичность схемы ABVD по сравнению с МОРР на гемопоэз и функцию гонад, что важно для молодых женщин. Эти данные послужили основанием для признания схемы ABVD «золотым стандартом» для лечения ранних стадий лимфомы Ходжкина.
К началу 90-х годов в мире был накоплен большой материал по долговременной 10- и 20-летней выживаемости больных лимфомой Ходжкина. Обобщение данных клинических исследований показало высокую частоту возникновения, у излеченных от лимфомы Ходжкина больных, поздних осложнений, таких как: вторые опухоли, в том числе острые лейкозы, кардиологические, пульмонологические, и связанную с этими осложнениями летальность, а также нарушение репродуктивной функции [ПО, 185, 186]. Эти данные стимулировали поиск групп больных, в которых возможно сокращение объема лечения. Однако сокращение объема лучевой терапии до облучения зон исходного поражения оказалось оправданным только у больных лимфомой Ходжкина с локализованными стадиями, для больных с благоприятным и промежуточным прогнозом. Семилетняя безрецидивная выживаемость для этих больных составила 90% и 75%, и лишь 34% для группы больных с неблагоприятным прогнозом [75, 110]. Большее число неэффективно леченных больных и рецидивов лимфомы Ходжкина в группе с неблагоприятным прогнозом побудили к поиску более интенсивных программ лечения.
Сравнительный анализ клинико-анамнестических данных беременных с лимфомой Ходжкина
Если учесть, что большинство заболевших - 49% из всех больных лимфомой Ходжкина и 81% от всех заболевших женщин - это молодые женщины в возрасте от 15 до 36 лет, то становится понятной актуальность проблемы «беременность и лимфома Ходжкина». Описание первого случая сочетания лимфомы Ходжкина и беременности относится к 1911 году, но до сих пор, когда врачи сталкиваются с этой проблемой, возникают трудности при выборе тактики ведения таких беременных женщин. Мнения о влиянии беременности на течение ЛХ весьма разноречивы [114, 191, 194, 195, 196]. Несмотря на то, что существуют многочисленные публикации, показывающие отсутствие влияния беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина, до сих пор существует мнение, что беременность и роды отягощают течение заболевания. Некоторые авторы считают, что беременность обладает «провоцирующим влиянием» на течение ЛХ, следовательно, вынашивание беременности независимо от стадии заболевания и длительности ремиссии является крайне нежелательным [21]. Существует также мнение Перелыптейна А.Э. и соавт., 1958, что беременность утяжеляет прогноз заболевания, даже при условии ее прерывания [31]. Неупокоева И.А., 1995, [28] также полагает, что крайне нежелательно сохранение беременности, наступившей во время интенсивной полихимиотерапии или облучения лимфатических узлов любой локализации, поскольку проведенное лечение может оказать неблагоприятное влияние на плод.
Первый анализ течения лимфомы Ходжкина в тех случаях, когда беременность сочетается с диагностированным заболеванием, опубликован еще в середине 60-х годов [19]. R. Barry с соавторами проанализировали течение лимфомы Ходжкина у 347 женщин детородного возраста, наблюдавшихся в Memorial Sloan-Kettering Cancer Center с 1910 по 1960г.г. [56]. У 84 женщин была беременность при уже диагностированном заболевании. Авторы показали, что общая выживаемость, как в группе женщин, имевших беременность и отказавшихся ее прерывать, так и в группе женщин, не имевших беременности или прервавших ее, одинакова и составляет 90 месяцев.
Одни авторы считают, что риск развития рецидива значительно выше в группе рожавших. В тоже время выявлено, что беременность и роды у женщин в полной ремиссии после перенесенного ЛХ не отягощают прогноза заболевания: общая частота рецидивов после родов в наблюдаемой группе составила 14%, что соответствует данным литературы (8-18%), не превышает частоты рецидивов после химиолучевого лечения (12-15%) и значительно меньше, чем после радикальной лучевой терапии (40-44%) и химиотерапии (38-40%) [11]. Т.е., частота рецидивов ЛХ у женщин, рожавших в полной ремиссии, та же, что и в общей популяции больных и подчиняется общим закономерностям рецидивирования этого заболевания. Исследователи считают, что, учитывая высокую частоту рецидивов в первые 3 года (44%) по сравнению с частотой рецидивов после 3-летней ремиссии (9%), необходимо предупреждать женщин о нежелательности наступления беременности в первые три года после окончания лечения.
Как полагают D. Peleg, М. Ben-Ami, 1998, беременность не влияет на течение лимфомы Ходжкина в ремиссии [162]. Прогноз ухудшается только в запущенных случаях ЛХ. Согласно полученным ими данным и химиотерапия, и радиотерапия характеризовались благоприятными результатами, не наблюдалось увеличения врожденной патологии у новорожденных.
Отечественные исследователи рекомендуют при решении вопроса о сохранении беременности в первую очередь руководствоваться интересами больной женщины и во вторую - плода [20].
Не меньшее число вопросов возникает в отношении самих родов и здоровья детей, рожденных женщинами, перенесшими лечение по поводу лимфомы Ходжкина. В этих вопросах, также как и в вопросе влияния беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина преобладают достаточно предвзятые и негативные мнения вместо истинного понимания проблемы [62, 120, 166, 171, 183].
Подчеркнем еще раз, что лимфома Ходжкина, сочетающаяся с беременностью - редкая патология. Такое сочетание встречается приблизительно у одной из 1500 беременных.
Полихимиотерапия часто применяется для лечения лимфомы Ходжкина либо как единственный метод лечения, либо как компонент комбинированного химиолучевого лечения. По данным одних авторов, дети, рожденные от женщин с онкологическим заболеванием (в частности лимфома Ходжкина) как в период болезни, так и в ремиссии заболевания не могут быть здоровы, но по данным зарубежных авторов такое суждение является ошибочным [20, 49, 57, 58, 59, 180, 182]. Самое репрезентативное исследование детей, рожденных матерями, получавшими во время беременности лечение по поводу лимфомы Ходжкина, представил A. Aviles с соавторами (1991) [49]. Авторы изучили статус 43-х детей, матери которых получали химиотерапию во время беременности (МОРР и/или ABVD). Возраст детей был от 3-х до 19-и лет. Все прошли клиническое и лабораторное обследование, включающее исследование клеток крови, а также интеллектуальные тесты. Контрольную группу, подобранную по принципу «случай - контроль», составили 25 детей, рожденных здоровыми матерями. В их совместной оценке все дети не имели отклонений от нормы по таким показателям, как: гемограмма, лимфоцитарная функция, иммуноглобулины, цитогенетика, аспират и трепанобиопсия костного мозга, школьная успеваемость, неврологическое тестирование и медицинская история болезни. По половому развитию так же не было различий в этих двух группах [49, 114].
Проведенный анализ физического развития детей, частоты врожденной и приобретенной патологии новорожденных, рожденных от матерей, заболевших лимфомой Ходжкина на фоне беременности или перенесших данное заболевание и рожавших в полной ремиссии, не выявил их отличия от новорожденных в общей популяции [40, 49, 114].
Течение беременности при лимфоме Ходжкина в ремиссии
Другим частым осложнением беременности была анемия, которая отмечалась у 20 (21,3%) женщин основной группы. Развитие данного осложнения у женщин с ЛХ в ремиссии было в 2 раза чаще, чем в контрольной группе.
Несомненно, во всех случаях анемия приводит к снижению содержания кислорода в артериальной крови, а, следовательно, к снижению кислородной емкости крови (КЕК). Для поддержания адекватной доставки кислорода к развивающемуся плоду происходит компенсаторное увеличение сердечного выброса. Если в этом случае анемия не устраняется, то развивается синдром малого выброса, что усугубляет снижение доставки кислорода к плоду. Отметим, что компенсаторные возможности материнского организма даже у женщин, перенесших тяжелый онкологический процесс, велики. Из 20 беременных с анемией только у 2 (10,0%) наблюдалась ВЗРП. У остальных анемический синдром, как правило, компенсировался увеличением минутного объема сердца благодаря снижению сопротивления притока венозной крови к сердцу, расширением сосудов, уменьшением периферического сопротивления, компенсаторными механизмами самой плаценты, увеличением выхода крови из депо [3].
Однако, прогнозирование анемии у беременных, перенесших ЛХ, позволяет начать ранние профилактические мероприятия. Чтобы определить прогностическое значение факторов риска развития анемии, мы оценили ряд показателей. Во-первых, определялся возраст женщин, у которых течение беременности осложнилось развитием анемии. Из 20 женщин с анемией каждая четвертая была старше 35 лет, 10 (50%) женщин находились в возрастной категории от 30 до 35 лет, и только у 5 (25%) женщин анемия беременных развилась в возрасте 25-29 лет.
Заболевание ЛХ у 10 (50%) женщин с анемией носило распространенный характер (III и IV стадии), и эта группа женщин получала наиболее интенсивное специальное лечение. Анализ уровня гемоглобина и содержания эритроцитов показывает постепенное развитие у беременных физиологической анемии [35]. Развитие анемии происходит в связи с адаптацией организма матери, это своего рода сигнал о том, что механизмов кроветворной системы уже недостаточно для развития плода. Из анализа материалов исследования можно предположить, что чем старше была женщина, тем сложнее ее организму компенсировать нарушения регуляторных систем, особенно, в связи с тяжестью патологического процесса и агрессивностью лечения.
У 25 (26,6%) женщин основной группы наблюдалась угроза прерывания беременности, которая в большинстве случаев выявлялась только в одном из триместров, а у 3 из них симптомы сохранялись во всех трех триместрах. Клиника угрозы прерывания беременности субъективно выражалась болями внизу живота и в пояснице, а объективно определялись признаки повышенного тонуса миометрия по данным УЗИ, реже отмечались кровянистые выделения из половых путей. Частота угрозы прерывания беременности в целом по группе не отличалась от популяционных значений.
Хотя частота угрозы прерывания беременности не превышала популяционных значений и частоту угрозы прерывания в контрольной группе, мы проанализировали встречаемость некоторых факторов риска развития этого осложнения. Среди 20 первобеременных с ЛХ угроза прерывания наблюдалась у 6 (30,0%); среди 32 первородящих - у 14 (43,7%); среди 30 повторнородящих угроза прерывания беременности отмечена у 5 (14,2%) женщин. Угроза прерывания беременности у первобеременных встретилась в 2 раза чаще, чем у повторнородящих, но осложнила течение беременности у каждой второй первородящей с отягощенным акушерским анамнезом (аборты, выкидыши, неразвивающаяся беременность).
Чем старше была женщина, тем чаще она госпитализировалась с угрозой прерывания беременности. Так, частота угрозы прерывания беременности в различных возрастных категориях отличалась. Если до 20 лет угрозы прерывания беременности не наблюдалось, то в возрастной категории от 20 до 24 лет частота угрозы прерывания беременности составила 10,5 %, в возрасте 25-29 лет - 33,3 %, в категории 30-35 лет - 44,4 %, а старше 35 лет — у каждой второй женщины. Таким образом, возраст старше 30 лет следует рассматривать как значимый фактор риска развития угрозы прерывания беременности у женщин, перенесших ЛХ и получавших лучевую и полихимиотерапию.
Одним из факторов риска прерывания беременности считают курение. Среди беременных с угрозой прерывания беременности каждая вторая женщина до заболевания лимфомой Ходжкина курила, а каждая четвертая женщина продолжала курить и до настоящей беременности.
Мы отметили частое развитие прерывания беременности у женщин с обострением хронического пиелонефрита. Так, из 8 женщин с обострением хронического пиелонефрита угроза прерывания беременности отмечена у 5 (62,5%).
У 5 женщин угроза прерывания беременности была при наличии у них вегетососудистой дистонии, у 9 (45,0%) беременных - при анемии. Среди 5 женщин с многоплодной беременностью у 4 беременных была угроза прерывания. Можно сделать вывод, что на каждую женщину с угрозой прерывания приходилось по 2-3 фактора риска ее развития.
